مقدمة: جبهة جديدة في الحرب ضد سوبر بوغس

وقد أعلنت منظمة الصحة العالمية أن المقاومة المضادة للأوبئة هي أحد أكبر عشرة تهديدات عالمية للصحة العامة، وأن خط الأنابيب المضادات الحيوية الجديدة قد جفّف منذ عقود، مما يجعل الأطباء الذين لديهم خيارات قليلة ضد المسببات المرضية المقاومة المتعددة الدراجات، وأن البيولوجيا الاصطناعية - وهي إعادة تصميم متعمدة للنظم البيولوجية لأغراض مفيدة - تتيح نهجاً تحوّلاً في الاكتشافات الواعدة المضادة للأوبئة.

ما هو علم الأحياء الاصطناعية؟

ويقع علم الأحياء الاصطناعية في تقاطع البيولوجيا الجزيئية والهندسة وعلم الحاسوب والكيمياء، خلافا للهندسة الوراثية التقليدية التي تجعل عادة تغييرات صغيرة ومحددة الهدف في الكائنات الحية الموجودة، تهدف البيولوجيا التركيبية إلى بناء أجزاء وأجهزة ونظم بيولوجية جديدة تماما، أو إعادة برمجة الكائنات الحية القائمة بطرق مبدئية يمكن التنبؤ بها، وتشمل أدوات الوصل الحمضية الحمضية (المسح الطويل الأجل)

The field has grownd rapidly since the early 2000s. The cost of DNA synthesis has fallen dramatically, automated foundries can test thousands of designs per week, and machine-learning algorithms can now predict protein structures and enzyme activities with remarkable accuracy. These advances make synthetic biology an especially powerful motor for antibiotic discovery. For further reading on the basic principles, the[FLT:]

الحاجة العاجلة إلى مضادات حيوية لضغوط العواصف

المقاومة المضادة للفيروسات ليست تهديداً في المستقبل - بل هي أزمة تثور الآن وقدر تقرير منظمة الصحة العالمية لعام 2023 عن الإصابة بمرض الغدة الدرقية أن المقاومة البكترية تسببت مباشرة في وفاة 1.7 مليون شخص على الصعيد العالمي في عام 2019، وأن هذا العدد آخذ في الارتفاع.

والمشكلة الأساسية هي أن النُهج التقليدية للاكتشافات المضادة للطبيعة قد برزت، وأن الكائنات المجهرية المسببة للتربة هي المصدر الرئيسي للمضادات الحيوية لعقود، ولكن " الفواكه المنخفضة " قد اختيرت إلى حد كبير، كما أن قلة عدد المنافع التي تنتجها مكتبات المنتجات الطبيعية تدر منتجات معروفة بشكل متزايد، بينما كثيرا ما تفشل المكتبات الكيميائية الاصطناعية في إنتاج جزيئات التي لها خصائص شديدة الوط من الارتداد.

WHO’s antimicrobial resistance page] offers detailed data and strategic recommendations.

حدود الاكتشاف التقليدي

  • Re-discovery of known compounds:] Traditional screening identifies the same molecules repeatedly because most cultivable microbes produce only a fraction of their genetic potential under laboratory conditions.
  • Narrow chemical diversity:] Natural product scaffolds have been extensively exploited, and many chemical classes are now compromised by widespread resistance mechanisms.
  • High cost and low throughput:] Running large-scale fermentation and purification screens is expensive and slow, often taking years from hit to lead.
  • Resistance development:] Even new molecules that are structurally similar to existing drugs can face cross-resistance, reducing their clinical lifespan.

النهج الاصطناعية في مجال البيولوجيا لمكافحة التنمية الحيوية

ويعالج علم الأحياء التركيبية هذه القيود مباشرة عن طريق التمكين من التصميم الرشيد، وإعادة تصنيع المسارات، والتفاؤل العالي في مجال الإنتاج، وبدلا من الاعتماد على فرص أو فحص القوة الفموية، يمكن للباحثين أن يصمموا الكائنات الحية لإنتاج مركبات جديدة، وتفعيل مجموعات جينات اصطناعية بيولوجية " كريبتيكي " ، بل وخلقوا هياكل كيميائية جديدة تماما، وتصف الفروع التالية أهم النُهج.

أنشطة هندسة الطرقات والتجمعات المشفرة

Most known antibiotics come from secondary metabolic pathways in bacteria (especially Streptomyces[FLT:] species) and fungi. Genome sequencing revealed that these organisms harbor far more biosynthetic gene clusters (BGCs) than they express under standard laboratory conditions - often called “silact

فعلى سبيل المثال، ينطوي اكتشاف التكسبوتاتين (المضادات الحيوية التي تعد بالخلية - ذات الجدران الواعدة) على زراعة البكتيريا التي لا يمكن تطبيعها في السابق، ولكن البيولوجيا التركيبية يمكن أن تأخذ هذه الخطوة خطوة أخرى: من خلال تركيب وترميم مركبات ثنائي بنزو متعدد الخماسات من الحمض النووي الميغنوميك، يمكن للباحثين أن يطلعوا على الإمكانات الكيميائية للميكروبات التي لا يمكن أن تنمو في المختبرات.

Gene Synthesis and De Novo Design of Antimicrobial Peptides

(أ) بدلاً من الاعتماد على النماذج الطبيعية، يمكن للبيولوجيا الاصطناعية تصميم جزيئات جديدة تماماً لمكافحة الأوبئة، و(أ) البذور المضادة للدبابات (AMPs) هي فئة واعدة: فهي قصيرة، أو مبتذلة تعطل الميثرات البكتيرية، غير أن التأثيرات العضوية الثابتة الطبيعية كثيراً ما تكون ضعيفة، أو سمية الخلايا الثديية، أو تكاليف الإنتاج العالية.

وقد أدى التعلُّم الماكني إلى تسريع هذه العملية، حيث يمكن للنموذج التنبؤ بالنشاط المضاد للدماغ، والتحلل الحراري، وغير ذلك من الخصائص من تسلسلات الباتيد، ثم إلى وجود متغيرات مُتَفَقَّرة، وفي مثال مُذهل، استخدم العلماء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا نموذجاً للتعلم العميق لفحص أكثر من 100 مليون جزي، وحددوا مرشحاً جديداً مضاداً للطبيعة، وهو هاليسين، وهو ما أظهر نشاطاً واسع النطاق حتى ضد الإدمان على المخدرات.

الهندسة المضيفة للإنتاج الكفء

وحتى أفضل جزيئات مضادة للطبيعة لا جدوى منها إذا لم يكن بالإمكان تصنيعها على نطاقها وبكلفة معقولة، والكثير من مضادات المنتجات الطبيعية هي معادن ثانوية معقدة لا يمكن أن تكون مركبة اقتصادياً من الناحية الكيميائية؛ وتخصيب المنتج الأصلي بطيئة ومنخفضة.

وتشمل الهندسة المأخوذة من مادة الأرتيميسينين (معاداة للملاريا) في الي شرقها إنجازاً بارزاً، وتطبق الآن استراتيجيات مماثلة على المضادات الحيوية، وقد قام الباحثون بتصميم نماذج محررة من مادة الفلورية (FLT:0) على سبيل المثال.

علم الأحياء الاصطناعية الخالية من الاصطناعي للطغاة

ومن النهج المكمل الناشئ البيولوجيا الاصطناعية الخالية من الخلايا، التي تستخدم مستخرجات من خلايا محورة (أو انزيمات مرجأة) للقيام برد فعل بيولوجي متفاوت خارج كائن حي، وتتجاوز النظم الخالية من الخلايا قيود قابلية الخلايا للاستمرار - وتمنع المواد الوسيطة السمية من قتل المضيف، ويمكن أن يتم التوسيع الأمثل للمسار في غضون ساعات بدلا من أسابيع.

Key Success Stories: Synthetic Biology Delivers

وفي حين أن العديد من الجهود لا تزال في مرحلة البحث، فإن العديد من النجاحات الملحوظة تدل على قوة نهج البيولوجيا التركيبية.

  • Engineered vancomycin analogues:] Researchers at The Rockefeller University used synthetic biology to produce modified forms of vancomycin that overcome resistance. By altering the peptide backbone and added lipid-ofthebinding moieties, they created compounds with potent activity against vancomycinres.
  • Malacidins:] These calcium — dependent antibiotics were discovered by mining metagenomic DNA from soil samples. The biosynthetic gene cluster was identified, synthesized, and expressed in a heterologous host, yielding a novel class of antibiotics active against MRSA and other Grampositive pathogens.
  • Streptomyces chassis for novel polyketides:] Scientists have engineered a “superhost” ] Streptomyces[ — — —FLT:3] strain that expresses ⁇ 30 silent BGCs under controlled conditions, leading to the discovery of several new macrolide
  • De novo designed antimicrobial peptides:] Several groups have used machine learning to design peptides with broad‐spectrum activity and low mammalian cytotoxicity. One such peptide, dubbed “combilit1,” was synthesized genetically and expressed in E coli.

A comprehensive review of synthetic biology‐derived antibiotics can be found in this 2023 Nature article], which discusses the engineering of the antibiotic noursamycin through pathway refactoring.

التحديات والنظر في المسائل الأخلاقية

ورغم وعدها، فإن اكتشافات مضادة حيوية ذات دوافع اصطناعية تواجه عقبات كبيرة.

  • Technical challenges:] BGCs can be very large ( ⁇ 100 kb), difficult to synthesize accurately, and often require post-translational modifications that are not supported by common heterologous hosts. Enzyme promiscuity and substrate availability can limit yields. Many promising leads never make it past the milli scale.
  • ]Resistance evolution:] Even novel antibiotics can be overcome by bacterial evolution within a few years. The synthetic biology pipeline must be continuously fed with new leads, and strategies that slow resistance — such as targeting multiple sites or using adjuvant combinations - need to be integrated early.
  • Regulatory and safety concerns:] Genetically engineered production organisms may raise biosafety issues, particularly if they contain genes for toxic compounds or if they escape into the environment. Strict containment and‐switch designs are required. Regulatory pathways for antibiotics produced by syntheor regulatoryology may be unclear,
  • ][ البقاء الاقتصادي: ]FLT:1][ تكلفة استحداث مضاد حيوي جديد من خلال البيولوجيا الاصطناعية يمكن أن تكون قابلة للمقارنة مع الأساليب التقليدية - التي كثيرا ما تتجاوز بليون دولار - وعودة السوق غير مؤكدة، وهناك حاجة إلى نماذج اقتصادية جديدة، مثل الحوافز القائمة على الاشتراك أو " القائمة على الجرعة " ، لجعل الحماية المضادة للبيولوجيا قابلة للاستدامة.

وتشمل الاعتبارات الأخلاقية أيضاً إمكانية الوصول المنصف: إذا كانت البيولوجيا التركيبية تتيح إنتاجاً رخيصاً من المضادات الحيوية المعقدة، فلا ينبغي أن يقتصر التوزيع على دوافع الربح، ولا سيما في البلدان المنخفضة الدخل والمتوسطة الدخل التي تكون فيها معدلات المقاومة أعلى.() وتعترف خطة عمل أوك ذات الـ 5 سنوات من العمر المتوقع ] بالحاجة إلى الابتكار في كل من الاكتشاف والوصول.

الآفاق المستقبلية: AI, Automation, and Personalized Therapies

ومن المرجح أن يشهد العقد القادم تقارباً أكثر صرامة في البيولوجيا الاصطناعية والتشغيل الآلي للمختبرات، ويمكن أن يُتوقع من أيهما أن تنتج مركبات الغاز المحتوية على مركبات ثلاثية الأبعاد مضادات حيوية جديدة، وأن تصمم متغيرات انزيمية ذات نشاط محسن، وأن تقترح " أجزاء " (المواقع الملزمة للزراعة، والمناظرين) التي تُحدِّدُ نماذج روبوتية للصورات الآلية التي يمكن أن تُ اختبارها في كل أسبوعياً.

وقد يصبح العلاج المضاد الحيوي الشخصي ممكناً أيضاً، ويمكن استخدام البيولوجيا الاصطناعية لإنتاج البكتيريا الخاصة بالمرضى والتي تولد جينات تشن البتيدات المضادة للأوبئة، أو لتهندس البوليتات التي تخفي المضادات الحيوية في الموقع في موقع العدوى، وفي حين أن هذه النهوج تعتبر مضارة ومبتكرة.

وثمة حدود أخرى هي توليف فئات جديدة تماما من الجزيئات التي لا تقتصر على الطيف الطبيعي، وقد أنشأ العلماء بالفعل " حمض الزنوج " و " النواة " التي لا تعترف بها آليات المقاومة القائمة، وإذا كان بإمكان علم الأحياء التركيبية إنتاج هذه الجزيئات على نطاق واسع، فإنهم يمكن أن يقدموا حلولا طويلة الأمد.

وعموما، فإن البيولوجيا التركيبية ليست رصاصة سحرية، ولكنها ربما تكون أقوى مجموعة من الأدوات تجمع على الإطلاق من أجل اكتشافات مضادة للطبيعة، فبتجميع التصميم الرشيد مع الحيز الكيميائي الواسع النطاق المتاح من خلال النظم البيولوجية، فإنها توفر مسارا واقعيا للبقاء أمام المقاومة المضادة للصدمات، وينبغي أن يؤدي التقدم المحرز في السنوات العشر الماضية - من إيقاظ المجموعات الجينية الصامتة إلى تصميم البذور الاصطناعية - إلى عدم إعطاء ثقة المجتمع الصحي العالمي التي يمكن أن تكون جديدة.

- نشرت هذه المادة أصلاً في فليت مباشرة، وللمزيد من المعلومات عن تقاطع البيولوجيا التركيبية والصحة العالمية، يرجى زيارة مدونة ] Fleet Directus blog.