وتمثل المتغيرات الهيكلية فئة رئيسية من التغييرات الجينية التي تنطوي على أجزاء من الحمض النووي أكبر من 50 أزواجاً من المقاييس، وتشمل هذه الترتيبات الخناق والازدواجية والتحويلات والإضافة، وهي تمثل بصورة جماعية اختلافات في النسيج الجيني بين الأفراد أكثر من التعددية النكوية.

أنواع وآليات المتغيرات الهيكلية

وتصنف المتغيرات الهيكلية حسب طبيعة وتوجه إعادة الترتيب، ورغم أن الفئات التقليدية لا تزال مفيدة، فإن علم الشيخوخة الحديثة يعترف باستمرارية من المقاييس البسيطة إلى إعادة ترتيب معقدة تشمل نقاطاً متعددة.

حذف

وينطوي الخريف على فقدان جزء من الحمض النووي يتراوح بين حوالي 50 برميلاً وعدة ميغابايا عندما يزيل الخريف منطقة تزحلق الجينات، فإن النتيجة غالباً ما تكون خسارة كاملة في الوظيفة، كما يتبين من

الالتزامات

كما أن الازدواجية في استخدام المواد الكيميائية تخلق نسخاً إضافية من جزء من الجينومي، كما أن الازدواجية في استخدام النسخ في حين أن الازدواج بين الكتروموسومات قد نقلت النسخ إلى مكان آخر، ويحدث الأثر الرئيسي زيادة في الجرعات الجينية، مما يمكن أن يؤدي إلى الإفراط في الضغط، ومن الأمثلة المعروفة جيداً ازدواجية المنظر الطبيعي الأول (AMY1) .

التحويل

Inversions reverse the orientation of a DNA segment. Breakpoints often interrupt sequences, but the major function impact occurs when inversions separate a gene from its regulatory elements or bring it under the control of a different promoter. Inversions can also suppress recombination, creating “genomic islands" that evolved independently. A traditional example is the inversion on chromosome 8p23.1 associated with [Felemes alter] repeated micro

نقل المواقع

وتشمل عمليات نقل الجينات تبادل أجزاء الحمض النووي بين الكروموسومات غير المتجانسة، وكثيرا ما تؤدي عمليات نقل التوازن (لا خسارة صافية أو كسب) إلى تعطيل الجينات عند نقاط التفتيش أو إحداث جينات الدمج، مثل BCR-ABL1]) أو التكاثر في بيئات المزمنة من اللوكيميا.

المتغيرات الهيكلية المعقدة

وقد كشفت التطورات في التسلسل الطويل المدى عن وجود سلاسل متطورة تشمل نقاط انفصال متعددة وإعادة ترتيب لا تناسب الفئات البسيطة، وتشمل هذه المركبات الكرومتري (التشهير والتجميع المحليان) والكرومبليكسي (الإعادة المتقطعة عبر الكروموزومات)، والازدواج في التنافر، وهذه الاضطرابات المعقدة شائعة بشكل خاص في مجال السرطان.

Impact on Gene Expression

وتؤثر المتغيرات الهيكلية على التعبير الجينات من خلال عدة آليات متميزة، وكثيرا ما تعمل في شكل مزيج من أجل إحداث تغييرات كمية أو نوعية في مستويات النصوص، ويمكن تحديد موقع الآثار بالقرب من المتغير أو التأثير على الجينات على مسافة من خلال التفاعلات البعيدة المدى.

الاضطرابات والارتقاء

When a breakpoint lands within a gene, the resulting rearrangement can truncate the coding sequence, delete exons, or fuse two different genes. These events often lead to loss-of-function alleles or neomorphic fusion proteins with altered activity. For example, deletions in the DMD gene cause Duchenne mustroph

تعديل العناصر التنظيمية

ويمكن أن تحذف أجهزة التتبع أو تضاعف أو تُعيد ترتيبها أو أجهزة الصمغ أو المروجين أو المرشدين أو المصممين أو المصممين؛ وقد يُسدِّد حذف النسيج الجينات المعبر عنها فقط في تلك الأنسجة، بينما يمكن أن يؤدي ازدواجية المُعزِّز إلى التعبير عن الاختناق.() ويمكن أن يؤدي التحويل أو النقل إلى إبطال عنصر تنظيمي جديد، كما يُنظر إليه في بعض أشكال [ال]([FLX:

آثار الجرعات والتوازنات

(أ) تغيرات في عدد النسخ الوظيفية لكل خلية، بل في انخفاض بنسبة 50 في المائة (كفاءة) أو زيادة بنسبة 50 في المائة (الحساسية) يمكن أن تسبب المرض.() ويحتوي الجسم البشري على العديد من الجينات الناقصة الحساسية مثل

آثار الموقع وهيكل الكروماتين

ويمكن لإعادة ترتيب العينات أن تغير الوضع المكاني للحمض النووي داخل النواة، وقد تؤدي عمليات الحذف أو التحويل إلى تعطيل النطاقات المرتبطة بالطوبولوجيا، مما يتسبب في تفاعل معززين مع الجينات التي لا تتصل بها عادة، وبالمثل، يمكن لعمليات نقل المواقع أن تنقل جينات إلى مناطق ذاتية تضاريسية تؤدي إلى صمت التعبير.

الآثار النفسية في الصحة البشرية والأمراض

وتتراوح آثار التغير الهيكلي على السمات النباتية بين التباين الكمي الخفي وبين الاضطرابات الإنمائية الشديدة، ويزداد توثيق دورها في الأمراض المعقدة والخصائص التكيّفية.

الاضطرابات العصبية والنفسية

(أ) عوامل الخطر الوراثي المعروفة في حالة الاضطرابات في الطيف التوحدي، والفصام، والإعاقة الفكرية، وتظهر حالات التشخيص والاختلال في الاختلالات الدقيقة (الاختلالات) في المناطق التي تصيب الاختلال الشديد، والاختلالات التي تُكتشف في عام 16 أيلول/سبتمبر - 2، والاختلالات التي تُعزى إلى التكاثر التراكمي والاختلالات الدقيقة.

سرطان الثدي

Somatic structural variants are hallmarks of cancer genomes. Translocations create oncogenic fusions, such as ERG-TMPR2 in prostate cancer or PML-RA[FL:3] in acute promyelocy leukemia

التشوهات الدموية

وتُعزى التباينات الهيكلية إلى العديد من الاضطرابات الدمية الموروثة، كما أن حالات الخصم في مجموعة ألفا - غلوبين تتسبب في حدوث التهاب ألفا، مع درجة تناسب النسخ المحذفة، وترتبط آثار المادة الثامنة من القانون الأساسي بمعاملات النسيج الحاد. وبالمثل، فإن الانحرافات في F8[سبب تغيير في الجيني:]

الفرق الإيجابي ومستوى السكان

In-Flarants in the most striking examples: populations with high-starch diet, such as Japanese and European agriculturalists, carry an average of 6-7 copies, while Hunt-gather populations averaged

تكنولوجيات اكتشاف وتصنيع المتغيرات الهيكلية

وقد تم ثورة دراسة المتغيرات الهيكلية عن طريق التسلسل وتكنولوجيات الصفائف، ولكل طريقة مواطن القوة والقيود في الحساسية، والحل، وأنواع الأشعة السينية المكتشفة.

Chromosomal Microarray (CMA)

ولا تزال دائرة الإجراءات الجنائية، بما في ذلك الاختزال المقارن بين الجيل المغنطيسي والصفائف النباتية SNP، أداة تشخيصية أولى لكشف الاختبارات النفثاليناتية التي تزيد عن حوالي 10 إلى 50 كيلو متراً، وهي تُبرز في تحديد الخناق والازدواجية، ولكنها لا تستطيع اكتشاف إعادة ترتيب متوازنة أو تحويلات أو نقل دون تغيير في عدد النسخ، وقد كانت هذه الإجراءات مفيدة في تحديد الاضطرابات العصبية المتكررة في التنمية بنسبة 10 في المائة.

فترة التصفيق القصيرة الأجل

ويمكن أن يكشف الفريق العامل المعني بالاختبارات القصيرة السلسلة في الساعة 30/X عن الأشعة السينية حتى الساعة 50 مساء باستخدام الصيغتين المختلطتين والقراءة والتحليل المتعمق، غير أنه يكافح مع الأشعة السينية في المناطق المتكررة، وعمليات إعادة الترتيب المعقدة، وبسبب طول القراءات المعتاد (150 bp). وعلى الرغم من هذه القيود، فإن المشاريع الكبيرة مثل مشروع الجيل 1 قد كشفت آلاف الأشعة المميتة.

طويلة الأجل

(أ) تكنولوجيات مثل شركة PacBio SMRT وOxford Nanopore تولد قرائات تبلغ 10100 كيلوب أو أكثر، مما يتيح الكشف المباشر عن المركبات الفضائية في مناطق متكررة ومعقدة، ويمكن للقراء الطويلة أن تُصفع جميع الأشعة السينية، مما يجعلها مثالية لتحديد حالات التحويل، وتكرارات التون، ودرجات كبيرة.

رسم الخرائط الضوئية وغيرها من الأساليب

وتنتج الخرائط الضوئية خرائط تقييدية عالية الاستبانة لجزيئات الحمض النووي الوحيدة، مما يتيح الكشف عن الأشعة السينية الكبيرة وإعادة الترتيب على مستوى الجينوم، ومن المفيد بصفة خاصة تحديد عمليات نقل وتحويل متوازنة غير مرئية للأشعة المصغرة، كما أن التقنيات الناشئة، بما في ذلك التسلسل المترابط وأجهزة التسلسل الهرمي، تزيد من تحسين الكشف عن الأشعة السيفية عن طريق توفير معلومات بعيدة المدى عن بيانات الاختبار أو خرائط الاتصال.

الأثر الثورى للتغيرات الهيكلية

ولا تقتصر المتغيرات الهيكلية على تشخيص الأمراض فحسب، بل إنها تغذي الابتكار التطوري، بل إنها تولد نسخاً جديدة من الجينات، وتعيد ترتيب المناظر التنظيمية، وتخلق مواد وراثية جديدة، تشكل الأشعة السينية مصدراً رئيسياً للتغير الوراثي الذي تقوم عليه أعمال الاختيار الطبيعية.

الازدواج والتوظيف

(د) إن الازدواج هو آلية أولية لظهور وظائف جديدة، ويمكن للجينات المزدوجة أن تكتسب أدواراً جديدة من خلال التمرد بينما تحتفظ النسخة الأصلية بوظيفة الأجداد، كما أن [FLT:]) الأسرة الجيني، التي تم توسيعها عبر رؤى التلقيم، كما أن الازدواج الجزئي في الظواهر الأولية ساهمت في الضغوط الجينيـة المتوسطة الحجم مثل [[4]

الهيكل السكاني والتكيف

Inphctural variants often show strong population differentiation, indicating local adaptation. For example, duplications of CYP2D6] gene, which metabolizes many drugs, vary in frequency among populations and affect drug efficacy. In Arctic populations, copy number variation in the

آليات تشكيلة SV في التطور

وتنشأ متغيرات هيكلية من خلال عدة آليات تحوطية، بما في ذلك إعادة التوحيد التماثلي (إعادة التقارب غير المتجانسة، والمؤسسة الوطنية لحقوق الإنسان)، والانتساب إلى آليات نهاية غير مماثلة، وآليات إعادة التكرار (FoSTeS/MMBIR)، وتولد المناطق الغنية بالازدواجية الجزئية وتكرارات النسخ المنخفضة المدى من الاختراقات في الوقت المتاح للناظر الجديد.

الآثار السريرية والترجمة

ويُستعان بفهم المتغيرات الهيكلية بفوائد سريرية مباشرة، إذ إن إدراج تحليلات الأشعة السينية في الطب الدقيق هو تحسين التشخيص والعلاج، ففي علم الأورام، مثلا، يصبح الكشف عن NTRK ، تُوجّه الصمامات الجينية التي تُستخدم في إطار الاختبارات الطبية الطويلة الأجل، بغض النظر عن نوع الورم.

ولا تزال هناك تحديات في تفسير الأهمية السريرية للمركبات الصغيرة النادرة، ولا سيما تلك التي هي خاصة.() وتتزايد استخدام قواعد البيانات المرجعية الواسعة النطاق، مثل قاعدة بيانات المتغيرات الجينية والأشعة السينية، لتمييز اللحوم عن الأحداث المرضية.() وتتزايد استخدام المقالات الوظيفية، بما في ذلك هندسة أجهزة الاستشعار عن بعد في نماذج الخلايا، لتثبيت العلاقة السببية.

الاتجاهات المستقبلية

ويتجه هذا المجال نحو وضع سجل كامل للمتغيرات الهيكلية البشرية وتأثيرها الوظيفي، وتشمل الأولويات الرئيسية ما يلي: ' 1` تسلسل مجموعات متنوعة من السكان الأسلاف لالتقاط التباينات الناقصة التمثيل؛ ' 2` استحداث أساليب حاسوبية لإدماج آثار الأشعة السينية في النصوص المستنسخة، والأشعة الوبائية، والبيانات الوبائية؛ ' 3` استخلاص إشارات إلى الجيني تمثل الطبقات الجينيّة كخط البديل.

كما أن اكتشاف العديد من الفحوصات غير الملزمة يؤثر على التعبير عن الجينات من خلال تنظيم طويل المدى سيدفع إلى تحديد آليات الأمراض الجديدة، فضلا عن أن دور أجهزة الأشعة السينية في النزعة الصومية وأجهزة التشريح المتنازعة على الشيخوخة هو مجال ناشئ له آثار كبيرة على مخاطر السرطان والأمراض ذات الصلة بالعمر، وفي نهاية المطاف، يعد فهم عميق ووظيفي للتغيرات الهيكلية بفتح آفاق جديدة.

References and further reading]