إن الأمراض التي تسببها الأعصاب، مثل مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، والتكهن الجانبي الأميوتروفي، ومرض هنتنغتون، قد يؤثر على عشرات الملايين من الناس في جميع أنحاء العالم، وهذه الظروف تتقاسم معالمها الرئيسية: فقدان هيكل أو وظيفة من الأعصاب بصورة تدريجية، مما يؤدي إلى تدهور في المعرفية، وإعاقة في المحرك، وفي نهاية المطاف إلى الوفاة.

The Scale of the Neurodegenerative Disease Challenge

ويعيش أكثر من 55 مليون شخص في العالم مع مرض الزهايمر الذي يمثل 60 إلى 70 في المائة من الحالات، ويؤثر مرض باركينسون على نحو 10 ملايين شخص على الصعيد العالمي، ويؤثر نظام الرعاية الصحية على نحو 000 200 شخص إلى 000 300 شخص، ويصل العبء الاقتصادي إلى مئات بلايين الدولارات سنويا، وتظهر معدلات العلاج الحالية أساساً على درجة من الأعراض بدلاً من أن تُحدث الأمراض.

وكثيرا ما لا يُعزى تصميم الاختبارات السريرية التقليدية إلى هذا التباين، مما يؤدي إلى ارتفاع معدلات الفشل والتكاليف الهائلة، ويتيح النموذج الفيزيائي وسيلة لتضخيم المرضى، وتحفيز نتائج المحاكمات، وتحديد التدخلات الواعدة قبل بدء الدراسات البشرية المتوسطة التكلفة، فعلى سبيل المثال، جمعت مبادرة التشخيص المرضي للزلزال بيانات طويلة الأجل من آلاف المواضيع، توفر الأساس للعديد من نماذج الأمراض.

التعريف بالنمذجة الفيزيولوجية

فالنموذج الفيزيولوجي هو فرع من البيولوجيا الحاسوبية التي تعيد النظر في سلوك النظم البيولوجية باستخدام المعادلات والمقاييس الرياضية، خلافا لنهج التعلم الاحصائي أو الآلاتي المحضة، والنماذج الفيزيولوجية التي تتضمن معرفة مسبقة بعلم التشريح والفيزيولوجيا وآليات الأمراض، مما يسمح لها بالاستقراء خارج بيانات التدريب والتنبؤات في ظل ظروف لم تلاحظ بعد - وهو ما يمثل ميزة حرجة عند دراسة الأمراض النادرة.

وتشمل عملية النموذج عادة عدة خطوات:

  1. System specification:] Define the key components of the biological system (e.g., brain regions, neural circuits, molecular pathways).
  2. Parameter identification:] Estimate values for model parameters using clinical data, imaging, or laboratorys.
  3. ]Simulation and validation:] Run the model to generate predictions and comparison them against observed outcomes in independent datasets.
  4. Refinement:] Iteratively adjust the model structure and parameters to improve accuracy.

ويمكن أن تكون النماذج الفيزيولوجية ميكانيكية (بناء من المبادئ الأولى للبيولوجيا)، أو محرك البيانات (إعادة التعلم الآلي إلى الاكتشافات)، أو مختلط (ضم كلا النهجين)، ويتوقف الاختيار على البيانات المتاحة، والتعقيد البيولوجي الذي يجري وضعه، والسؤال السريري الجاري تناوله.

النماذج الميكانيكية

وتمثل النماذج الميكانيكية عمليات بيولوجية على مستوى الخلايا والجزئية، وبالنسبة للأمراض التي تولدها الأعصاب، يمكن لهذه النماذج أن تحاكي الإنتاج والتجميع وتخليص البروتينات المضللة مثل التلويث النسيج الحاد والعلامات الوراثية في الزهايمر، أو النماذج الخافضة للتنبؤات في باركينسون، وكثيرا ما تستخدم نماذج التركّز الشبيّة العادية.

وهذه النماذج قوية لأنها تقدم تفسيرات سببية: فإذا تغير معدل تجميع البروتينات، يمكن للنموذج أن يتوقّع آثاراً في المجرى السفلي على الوفاة العصبية والخسائر الوظيفية، غير أنها تتطلب معرفة مفصلة بالبيولوجيا الأساسية والعديد من البارامترات التي يصعب قياسها في فرادى المرضى.

نماذج البيانات - الـ ديريفن

وقد استخدمت النماذج التي تحركها البيانات خوارزميات التعلم الآلاتي لتتعلم أنماطا مباشرة من مجموعات البيانات الكبيرة دون تمثيل صريح للآليات البيولوجية، كما استخدمت تقنيات مثل الغابات العشوائية، وآلات دعم ناقلات الأمراض، وشبكات عصبية عميقة للتنبؤ بالسجلات المعرفية، وتراجع الوظائف الحركية، أو التحويل من نماذج قياسية متحركة إلى نسيج " مبادرة باركينسون التقدمية " .

ويمكن لنماذج التعلم العميق، ولا سيما الشبكات العصبية المتكررة، ولهيكلات المحولات، أن تتناول البيانات الطويلة الأجل وأن تلتقط معالم مؤقتة معقدة، فعلى سبيل المثال، يمكن أن يتخذ نموذج مدرب على بيانات الدخل القومي الإجمالي سلسلة من المسح التصويري المتعدد الوسائط وسجلات الاختبارات المعرفية على مدى ثلاث سنوات، وأن يُتوقع أن تكون السمات التدريبية المتطورة للمريض " مفسرة على مدى سنتين في المستقبل بنموذج يتسم بدرجة معقولة من الدقة " .

النماذج الهجينة

وتحاول النماذج الهجينة الجمع بين قابلية الترجمات الميكانيكية وهيكلها الدوائي ومرونة وقوة التعلم الآلاتي، وفي إطار هجين نموذجي، يتعامل محور الميكانيكي مع البيولوجيا المعروفة (مثل ديناميات التجميع بالبروتين)، بينما يتعلم عنصر التعلم الآلي علاقات غير معروفة أو صعبة التكوين (مثلاً، تأثير التجانسات أو الخلفية الوراثية).

ومن النماذج الهجينة البارزة لأمراض الزهايمر " نموذج التقدم في الأمراض " الذي وضعه العلماء في جامعة كامبريدج ومعهد آلان تورينغ، وهو يحفز نموذجاً لتكافؤ المعادلة من حيث تراكم الأغملويد والتاو مع نموذج إحصائي من الانخفاض المعرفي، وعندما ثبتت صحة البيانات المتعلقة بالمرض الناتج عن الدخل القومي الإجمالي، فإنه يتفوق على النسخة الميكانيكية البحتة.

تطبيقات التقدم في مجال الأمراض

ويجري تطبيق نماذج الفيزياء عبر جميع أنواع الأمراض التي تولدها الأعصاب لمعالجة المسائل الرئيسية المتعلقة بالإكلينيكية والبحث.

مرض الزهايمر

In Alzheimer’s, models have been used to simulate the temporal sequence of biomarker changes. The Class “Jack cascade” model posits that amyloid accumulation begins decades before symptoms, followed by tau deposition, neurodegeneration, and cognitive decline. Physiological modeling researchers to test variations of this cascade and identify which biomarkers are recent predictive example at

ويستخدم مطورو المخدرات هذه النماذج لتحفيز التجارب السريرية، إذ يمكن لهم، من خلال تحديد مجموعات المرضى الافتراضية ذات الخصائص الأساسية المتنوعة، أن يقيّموا كيف تؤثر تصميمات المحاكمات المختلفة (مثل معايير التسجيل، واختيار نقطة النهاية، ومدة العلاج) على احتمال النجاح، وقد استخدم هذا النهج في السليكو لتحقيق الحد الأمثل من التجارب في العلاجات المضادة للفيروسات العضلية مثل الدوكانومب واليكانمب.

مرض باركينسون

ويطرح مرض باركينسون تحديات فريدة في النماذج بسبب التفاعل بين الأعراض المحركة والأعراض غير المتحركة )مثل اضطرابات النوم واضطرابات المزاج( والخسائر التدريجية في الأعصاب الدموية في الزنجية في منطقة شبه جزيرة سانتيا، وكثيرا ما تتضمن النماذج الوبائية لمعدلات الجرودية البسالة - شبكة المخ المسؤولة عن التحكم في السيارات.

وفي الآونة الأخيرة، تم توسيع نطاق النماذج لتشمل دور أمراض الأنينولين ألفا وافتراضات أحشاء المحور، فعلى سبيل المثال، يجمع نموذج هجين وضع في جامعة أوكسفورد نموذجاً لتباين معادلة النسيج الألفائي الذي ينتشر من خلال أعصاب المتشرد مع عنصر محرك البيانات الذي يتوقّع التقدم في الأعراض غير المُتفجرة باستخدام بيانات نموذجية مُثبتة بنجاح.

Amyotrophic lateral Sclerosis

ويعد مرض البوليسترين العصبي التقدمي السريع الذي يؤثر على الأعصاب المحركة، لأن المرض يتطور بسرعة (البقاء المتوسط لمدة سنتين إلى خمس سنوات)، والتنبؤ بالتقدم المحرز أمر حاسم بالنسبة لتخطيط الرعاية السريرية وتصميم المحاكمات.

ويستخدم نموذج مؤثر، هو نموذج " تقييم الأداء في مجال تقييم الأداء " ، نهجا متأخّرا في العملية لاستيعاب الانخفاض في مختلف المجالات الوظيفية (البلبر، المحرك الغرامي، المحرك الإجمالي، الجهاز التنفسي)، وعندما يقترن بتدابير الأمراض التي تنتشر بشبكة عصبية، يمكن للنموذج أن يتوقّع الوقت على مراحل رئيسية مثل فقدان الارتداد أو الحاجة إلى عدم التراجع.

أمراض هنتنغتون

وكان مرض هنتنغتون هو اضطراب أحادي سببه تكرار موجة من مجموعة الاختبارات في جينات نمور الهنغ، والسبب الوراثي معروف، مما جعله اختبارا مثاليا للنموذج الفيزيائي، وكان هدف نماذج التقدم التي حققها هنتنغتون هو تكرار المتغيرات كمقياس رئيسي يؤثر على العصر في بداية ومعدل تراكم الفيزياء الفستوية.

فوائد وتأثير النماذج الفيزيولوجية

ويقدم النموذج الفيزيائي عدة منافع ملموسة للمرضى والمستوصفين والباحثين.

التشخيص المبكر وتقوية المخاطر

ومن أكثر التطبيقات واعدة القدرة على تحديد الأفراد الذين يواجهون مخاطرة كبيرة من التقدم السريع قبل أن تصبح الأعراض السريرية شديدة، ومن خلال الجمع بين التصوير، والعلامات البيولوجية السوائل، والنماذج الفيزيائية، يمكن للمقدمين تحديد درجة المخاطر الشخصية، مثلا، نموذج يتضمن اختبارات التاوتيل، ولتحديد الهوية في البلازما، وعشرات الإدراكية الأساسية يمكن أن تحدد المرضى الذين لديهم القدرة على التحول في المستقبل.

الطب الشخصي

ويمكن أن تتنبأ النماذج الفيزيولوجية بكيفية استجابة المريض الفردي لعلاج معين، مثلا في مرض باركينسون، والنماذج التي تحاكي أثر التحفيز العميق على دوائر العصابات في الصلصال يمكن أن تساعد الجراحات العصبية على اختيار معايير الحفز المثلى والكهرباء المستهدفة.

تطوير المخدرات والمحاكمة السريرية على الوجه الأمثل

وتواجه صناعة المستحضرات الصيدلانية تكاليف هائلة ومعدلات فشل مرتفعة في اختبارات الأمراض التي تولدها الأعصاب، ووفقا لمركز الطوابع لدراسة تطوير المخدرات، يتجاوز متوسط تكلفة استحداث عقار جديد الآن ٢,٦ بليون دولار، مع معدل نجاح من المرحلة الأولى للموافقة على أقل من ١٠ في المائة من مرض الزهايمر، ويمكن أن يقلل النموذج الفيزيائي من هذا العبء بدرجة كبيرة عن طريق ما يلي:

  • :: تبسيط العلاقات بين الجرعات والاستجابة لتحديد نظام الجرعات الأمثل.
  • :: تشديد عدد المرضى على إثراء التقدم السريع، مما يقلل من حجم العينة ومدة المحاكمة.
  • Predicting biomarkers that can serve as surrogate endpoints, allowing for earlier go/no-go decisions.

وقد قامت عدة شركات صيدلانية كبيرة، بما فيها روتشي وبيجين ونوفارتيز، بإدراج النماذج والمحاكاة (MS) في خطوطها الخاصة بتطوير المخدرات من أجل توليد الأعصاب، كما أصدرت إدارة الأغذية والمخدرات في الولايات المتحدة توجيهات بشأن استخدام هذه النماذج لدعم العروض التنظيمية، ولا سيما فيما يتعلق بالأمراض التي تكون بيانات التاريخ الطبيعي محدودة.

في المحاكمات السريرية في سيليكو

والهدف النهائي هو إجراء التجارب السريرية بأكملها في محاكاة حاسوبية، وفي حين أن الاستبدال الكامل للتجارب البشرية ليس ممكنا بعد، فإن التجارب في السليكو يمكن أن تساعد على استكشاف مجموعة واسعة من السيناريوهات التي لا يمكن اختبارها في البشر، مثلا، يمكن للنموذج أن يحفز أثر بدء العلاج في مراحل مختلفة من الأمراض، أو تختلف مدة العلاج، أو تجمع بين عقاقير متعددة، ويمكن لهذه المحاكاة أن تعطي الأولوية لما يجري من دراسات سريرية.

التحديات والحدود

ورغم وعدها، يواجه النموذج الفيزيائي عدة تحديات هامة يجب التغلب عليها قبل أن يتسنى اعتمادها على نطاق واسع في الممارسات السريرية.

تفاوت البيانات ونوعيتها

وكثيرا ما تكون بيانات المرضى مزعجة وغير كاملة ومقاسة باستخدام مختلف البروتوكولات عبر المراكز، وتختلف معايير التصوير، ومقاييس المؤشرات الحيوية، ونسخ الاختبارات المعرفية، مما يجعل من الصعب الجمع بين مجموعات البيانات لأغراض التدريب النموذجي، وعلاوة على ذلك، فإن البيانات المفقودة متوطنة في الدراسات الطويلة الأجل بسبب التسرب من المرضى، ويجب أن تعالج النماذج هذه المسألة معالجة قوية، وهناك نماذج جارية كثيرة حساسة لنوعية البيانات، ويمكن أن تتحلل فيها التنبؤات.

التقييم النموذجي

فالتقييم على نموذج فيزيائي هو أمر صعب لأن " الحقيقة الأساسية " للتطور في الأمراض غير معروفة في كثير من الأحيان، وبالنسبة للنماذج الميكانيكية، فإن العديد من المعايير (مثل معدل تجميع البروتين) لا يمكن قياسها مباشرة في المرضى الأحياء، وقد يصادق الباحثون عادة على نماذج التنبؤات بمقارنة توقعاتهم بالنتائج الملاحظها (مثلاً، درجات العرف، والعلامات البيولوجية) في البيانات المحتوية على نماذج غير مجهزة على بيانات مجهزة.

التعقيد الحاسوبي

وبعض النماذج الفيزيولوجية، ولا سيما تلك التي تحاكي شبكات المخ التي تُحل مكانيا أو العمليات المتعددة النطاق (من الجزيئات إلى السلوك)، تتطلب موارد حاسوبية هائلة، وقد يستغرق إجراء محاكاة واحدة لنموذج كامل ساعات على مجموعة حاسوبية عالية الأداء، مما يجعل دعم القرارات السريرية في الوقت الحقيقي غير عملي، كما أن الجهود الرامية إلى تطوير نماذج مخفضة المقاييس وأجهزة الاستناد إلى التحف لا تزال جارية.

الترجمة الشفوية والثقة

ويجب على العيادات والمرضى أن يثقوا في توقعات النموذج للتصرف عليهم، فالنماذج التي تحركها البيانات، ولا سيما الشبكات العصبية العميقة، لا توفر سوى قدر ضئيل من التفسير، فالنماذج الهجينة تحسن إمكانية الترجمة الشفوية إلى حد ما لأن العنصر الميكانيكي يوفر الأساس البيولوجي، ولكن الجزء المتعلق بالتعلم الآلي قد يظل غير معتاد، وتحتاج الوكالات التنظيمية إلى التحقق من صحة وتفسير شفافين للتنبؤات النموذجية قبل الموافقة على استخدامها في صنع القرار السريري.

الاتجاهات والتكامل في المستقبل

ويتقدم مجال النماذج الفيزيائية للأمراض العصبية بسرعة، ويقوده تحسين جمع البيانات، والأساليب الحاسوبية، والتعاون المتعدد التخصصات.

التكامل مع التوائم الرقمية

ومن المفاهيم الواعدة " التوأم الرقمي " - وهو نسخة افتراضية من مريض يستكمل باستمرار استخدام البيانات في الوقت الحقيقي من المواد القابلة للارتداء، والهواتف الذكية، وأجهزة رصد المنازل، ومن خلال الجمع بين نموذج فيزيائي مع مجاري بيانات فرادى المرضى، يمكن للتوائم الرقمي أن يقدم توقعات شخصية عن التقدم في الأمراض والاستجابة لها، وبالنسبة لمرض باركنسون، يقوم الباحثون باستكشاف الكيفية التي يمكن بها للتوائم الرقمية التي تتضمن التقلبات الضوئية في مجال التقلبات في مجال التخدير.

النموذج الموحد للتعلم والخصوصية - الحفاظ على الخصوصية

وكثيرا ما تمنع الشواغل المتعلقة بخصوصية البيانات تبادل بيانات المرضى عبر المؤسسات، ويتيح التعلم الموحد التدريب على نماذج البيانات الموزعة دون نقل البيانات الأولية، وهذا النهج وثيق الصلة بشكل خاص بالمحاكمات السريرية المتعددة المواقع، وبرفع السجلات الصحية الإلكترونية، وقد أثبت العمل الذي تم مؤخرا أن التعلم الاتحادي من النماذج الفيزيولوجية لأمراض الزهايمر يمكن أن يحقق الدقة مقارنة بالنماذج التي يتم تدريبها مركزيا مع الحفاظ على خصوصية المرضى.

الجمع بين البيانات المتعددة المواقع

وتوفر المواد الجينية والكتب والبروتيومات والمقاييس معلومات ثرية عن آليات الأمراض، ويمكن أن يؤدي إدراج البيانات المتعددة الأعمار في النماذج الفيزيائية إلى تحسين قدرتها التنبؤية وإظهار أهداف جديدة في مجال المخدرات، وعلى سبيل المثال، نموذج يدمج المتغيرات الجينية الخاصة بالمرضى (مثلا، الاختلالات السكانية المتعددة الأبعاد في الزهايمر، تغيرات تركيزها في المتنزهات).

توحيد المعايير والموافقة التنظيمية

ولكي تصبح النماذج الفيزيولوجية أداة روتينية، يحتاج الميدان إلى بروتوكولات موحدة لتطوير النماذج والتحقق منها والإبلاغ عنها، وتعمل منظمات مثل الائتلاف ضد الأمراض الرئيسية ومعهد الطب الحرج على وضع أفضل الممارسات، وقد وافق برنامج تطوير العقاقير المزودة بالمعلومات النموذجية التابع للمؤسسة على نماذج فيزيولوجية لدعم العروض التنظيمية في مرض الزهايمر، وأصبح هناك نماذج أكثر صحة للتكامل السريري.

خاتمة

ويمثل النموذج الفيزيائي تحولا في النموذج في كيفية معالجة الأمراض التي تولدها الأعصاب، إذ إن هذه النماذج، بتحويل البيانات الثابتة إلى محاكاة دينامية وتنبؤية، تتيح إمكانية التشخيص المبكر والعلاج الشخصي وتطوير أدوية أكثر كفاءة، وتثير تحديات نوعية البيانات، والتحقق من النماذج، والتفسير، وهي تحديات كبيرة ولكن لا يمكن التغلب عليها، مع استمرار التقدم في مجالات التلقيم، والاكتشافات الكيماوية، والتعلم الاختناق.

وبالنسبة للمستوصفين والباحثين الذين يتطلعون إلى البقاء في المقدمة، فإن فهم مواطن القوة والقيود التي تنطوي عليها هذه النماذج أمر أساسي، ونظراً إلى أن الحقل ينضج، فإن إدماج النماذج الفيزيائية في الممارسات السريرية الروتينية لن يحل محل الحكم الإنساني بل سيمكن الأطباء والمرضى من إعطاء صورة أدق لما هو مقبل.