Understanding Sepsis and Septic Shock: A Growing Clinge

إن التفسخ هو حالة تهدد الحياة تنشأ عندما تصيب استجابة الجسم للإصابة أنسجة وأجهزته الخاصة، ويؤثر على ما يقدر بـ 49 مليون شخص سنويا في جميع أنحاء العالم، ويسهمون في وفاة ما يقرب من 11 مليون شخص، وفقا لمنظمة الصحة العالمية، وتتميز الصدمة المخية، وهي أشد مراحل التحلل، بانخفاض كبير في ضغط الدم الذي لا يزال مستمرا على الرغم من الفشل في التكاثر السوائل، مما يؤدي إلى ارتفاع معدل الوفيات.

إن داء التحلل المسبب للاضطرابات معقد بصورة غير عادية، ويشمل استجابة مأهولة من جانب المضيف، وخلل في أسنانه، والتغيرات الأيضية، وسلسلة من الإشارات الاستفزازية والمضادة للالتهابات التي تتسم بدينية متزامنة ومكانية، والنُهج التجريبية التقليدية - مثل ثقافات الخلايا، والنماذج الحيوانية، والاختلافات الأخلاقية المحدودة، ولكن هذه النُهج هي التي توفرها الأساسية.

وللتغلب على هذه الحواجز، تحول الباحثون بشكل متزايد إلى نماذج حاسوبية، وهذه النماذج بمثابة مختبرات رقمية يمكن فيها اختبار الافتراضات المتعلقة بآليات التعفن، وتنبأ آثار المخدرات، وتصقل مصفاة المرضى، وتستكشف هذه المادة كيف يؤدي النموذج المحسوب إلى تحويل فهمنا للصدمة التحللية والصدمة العقيمة، وتبرز أنواع النماذج المستخدمة، وتطبيقاتها، ونتائجها البارزة، والطريق المسبق لإدماج هذه الأدوات في الممارسة السريرية.

دور النماذج الحاسوبية في بحوث التصفيات

وتتيح النماذج الحاسوبية للعلماء محاكاة العمليات البيولوجية على نطاقات متعددة - من التفاعلات الجزيئية داخل خلية واحدة إلى السلوك الناشئ لنظم أعضاء بأكملها، وفي سياق التحلل، تدمج هذه النماذج البيانات المستمدة من الديناميكيات، والبروتوماتيوم، والمستحلفات، والملاحظات السريرية لخلق أشكال افتراضية من الاستجابة المناعية وخلل الأعضاء.

ومن المزايا الرئيسية للنموذج المحوسب القدرة على إجراء تجارب في السليكو تكون غير عملية أو غير أخلاقية في السلوك في الفيفو، فعلى سبيل المثال، يمكن للباحث أن يغيّر بصورة منهجية الجرعة وتوقيت العلاج التجريبي في آلاف المرضى الافتراضيين لتحديد نوافذ العلاج المثلى، ويمكن أيضاً استخدام النماذج للتمييز بين النماذج الفرعية للمرضى التي تُحدِّد مثلاً تلك التي تنطوي على تضخم في الإدارة.

وعلاوة على ذلك، فإن النهج الحسابية تيسر إدماج أنواع البيانات المتباينة، وقد يجمع نموذج ما بين العلامات الحيوية في الوقت الحقيقي، والقيم المختبرية، وقياسات السيتوكين من مريض واحد للتنبؤ بمسار مرضه، وهذه القدرة تتوافق مع الاهتمام المتزايد بطب دقيق للتعفن، حيث تُصمَّم قرارات العلاج حسب الحالة الجزائية والفيزيائية الفريدة لكل مريض.

أنواع النماذج الحاسوبية

ولا توجد نماذج حسابية واحدة، فاختيار النموذج يتوقف على مسألة البحث، والبيانات المتاحة، والمستوى المطلوب من التفاصيل، وهنا نصف الفئات الرئيسية الثلاث المستخدمة في بحوث التحلل.

النماذج المحددة

وتعتمد النماذج المحددة على مجموعات من المعادلات التفاضلية العادية أو الجزئية التي تصف معدل تغير المتغيرات البيولوجية - مثل تركيزات الأسطوانات، أو مجموعات الخلايا المناعية، أو المعالم الحيوية - خلال الفترة السابقة - هذه النماذج تسمى عوامل محددة، لأنها تنتج دائما نفس الناتج، أما بالنسبة لمجموعة معينة من الظروف الأولية، فقد استخدمت نماذج التراكمية - 10 لتمثيل التركات الاصطناعية.

وفي حين أن النماذج المحددة لها قوة في استخلاص متوسط السلوك والمبادئ الأساسية، فإنها كثيرا ما تكافح من أجل حساب التقلبات المتينة المتأصلة في النظم البيولوجية - مثل التقلبات العشوائية في التعبير عن الجينات أو تقسيم الخلايا، وقد أدى هذا التقييد إلى إدماج الباحثين عشوائيا من خلال النماذج المذهلة.

النماذج المسروقة

وتشتمل النماذج المسروقة على متغيرات عشوائية تمثل عدم القدرة على التنبؤ بالعمليات البيولوجية، وهي مفيدة بصفة خاصة في تحفيز الأحداث النادرة، مثل تنشيط الخلية المناعية الوحيدة تلقائيا، أو في استخلاص احتمال تقدم المريض من التحلل إلى الصدمة العقيمة استنادا إلى مزيج من عوامل الخطر، وكثيرا ما تستخدم هذه النماذج تقنيات مثل صيغ المتغيرات أو المحركات في مونت كارلو.

ومن التطبيقات البارزة في البحوث المتعلقة بالتحلل العمل الذي قامت به شركة An et al. (2012)، التي وضعت نموذجاً مُحكماً للتصدي للعدوى التي تسبب التقلب في الحمولة البكتيرية وقابلية التعرّض للإصابة، وقد ساعد نموذجها على توضيح سبب تطور بعض المرضى إلى تداعيات شديدة بينما يُحلّه الآخرون بنفس العدوى تلقائياً، كما أن النماذج المُخزِّرة هي مفتاح تحليل البيانات المتعلقة بالاختبارات السريرية.

نماذج قائمة على العميل

وتحفز النماذج القائمة على أساس العميل الإجراءات والتفاعلات التي يقوم بها فرادى وكلاء الحكم الذاتي - مثل الخلايا المناعية أو البكتيريا أو الخلايا الهضمية - في بيئة افتراضية محددة، ويتبع كل عامل مجموعة من القواعد التي تحكم سلوكه (مثلاً، الكيموتاكسي، وسرية الكيس، والزاوية السكانية)، والأنماط القائمة على النظام والناشئة عن هذه النماذج المكانية بشكل استثنائي.

ومن بين المؤثرات التي تنطوي على الازدهار المائي " منصة " بيسيكل " التي استخدمت لتحفيز كيفية استجابة المكروفات والنيوتروبول للإصابة البكتيرية في الأنسجة، ومن الأمثلة الأخرى نموذج " سيتوسيسبيس " الذي وضعه فودوفوتز وزملاء في جامعة بيتسبرغ، والذي يحفز على الاستجابة الاصطناعية للإصابة بالعدام والتي ثبتت بالصدمة.

تطبيقات النماذج الحاسوبية في التحلل

والنماذج الحاسوبية ليست مجرد تدريبات أكاديمية؛ وقد طُبقت على طائفة من المسائل الطبية الأساسية الملحة.

تحديد العوامل الرئيسية لسيرات سيرسبيس

ومن خلال حفز شبكة الاستجابة المناعية، يمكن أن تحدد النماذج مسارات الجزيئية التي هي أكثر مسؤولية عن الانتقال من العدوى المحلية إلى التهاب النظامي والأضرار التي تحدثها الأعضاء، فعلى سبيل المثال، أبرزت النماذج الدور المركزي للجهاز الوطني للكهرباء والصناعات الكيميائية التي تشير إلى إنتاج الكيستوكات التراكمية المكثفة، وأظهرت أن حلقات التغذية المرتدة التي تنطوي على أنواع من الأكسجين الرجعي يمكن أن تسبب في حدوث كوارث المسببة.

Predicting Patient Responses to Treatments

ومن أكثر التطبيقات الواعدة للنموذج المحوسب التنبؤ بالاستجابات الفردية للمرضى للعلاجات، ولا تزال معالجة التحلل الرئوي داعمة إلى حد كبير، أو إعادة التكديس، أو الاضطرابات الوعائية، أو العلاجات البوليمودوئية المستهدفة، قد فشلت إلى حد كبير في إجراء التجارب السريرية، ويرجح أنها أُجريت دون مراعاة الوضع المناعي للمريض.

وقد استخدمت دراسة تاريخية أجراها نيمان وآخرون (2019) نموذجا حاسوبيا لتحليل البيانات من تجربة سريرية لوكالة مكافحة ورم النفثالينات، وقد حدد النموذج بدقة المرضى الذين يحتمل أن يستفيدوا منها، ولم يكن ذلك، استنادا إلى بياناتهم الأساسية المناعية، وهذا النوع من التحقق بأثر رجعي يمهد الطريق لاستخدام النماذج المحتملة في التوجيه العلاجي.

Understanding Cytokine Dynamics and Immune Cell Activation

إن عاصفة الكيتوكين المؤيدين للالتهابات الاصطناعية هي علامة بارزة على التحلل الشديد والصدمة المخية، وقد كانت النماذج الحاسوبية مفيدة في تشخيص الديناميات الزمنية لهذه العاصفة، مما يدل على ارتفاع يتراوح بين الكولكينين 6 و10 وتساقط بمعدلات مختلفة، وعلى أن التوازن بين الإشارات المؤيدة والمضادة للصدمات هو توازن حاسم.

فعلى سبيل المثال، قام نموذج من لوان وآخرون (2015) بتحفيز التفاعلات بين المكروفات والنيوتروبول والخلايا التنظيمية للتنبيب أثناء التحلل، وكشف عن أن التأخر في الاستجابة المضادة للتهاب يمكن أن يتفاقم من النسيج بشكل مفارقة، مما يترتب عليه آثار بالنسبة لتوقيت العلاجات غير المأمومة: في وقت مبكر جداً وقد تقومون بقمع التهاب الجهاز الوقائي؛ وفي وقت متأخر جداً وتفوتك.

دراسات الحالة والنتائج الرئيسية

وتوضح عدة دراسات حالة قوة النموذج الحاسوبي.

Modeling the Effects of Early Antibiotic Intervention

وتحتاج هذه الاضطرابات الطبية إلى أن تؤدي إلى تحليلات مبدئية تُحدث آثاراً على السكان الأصليين، وتُعزى إلى وجود اضطرابات في الوقت نفسه إلى وجود تأثيرات في القدرة على معالجة الاضطرابات النفسية في حالة المرض، وتُعزى إلى وجود اضطرابات في القدرة على التعاطي مع هذه العوامل إلى حدوث اضطرابات في الوقت نفسه.

محاكاة العلاج المضاد للالتهاب في شوك سيبتيك

ونظراً إلى النتائج المتفاوتة التي أسفرت عنها التجارب السريرية الكبيرة في العلاجات المضادة للسيتوكين (مثلاً، مضادة للدواء، ومستقبِلة مضادة لليول-6)، استخدم الباحثون نماذج حاسوبية لاستكشاف السبب، وأدرج نموذج واحد شبكة مفصلة من أجهزة الاستعلام والارتداد التي تُظهرها الدولة، ووجد أن فعالية العلاج المضاد للقوى النووية تعتمد على حالة تفعيل الأدوية المتخلفة بالفعل.

المحاكمات السريرية الافتراضية مع النماذج المكونة من العميل

وقد استخدمت نماذج قائمة على العملاء لإجراء اختبارات سريرية افتراضية، وهي محاكاة حاسوبية تخفف من تصميم ونتائج التجارب السريرية الحقيقية، ومن الأمثلة البارزة على ذلك " تجربة السليكو " للمرضى الذين يعانون من الارتحال (بروتين جيم) الذي ثبتت قدرتهم على الإنقاذ، وهو مخدر تمت الموافقة عليه في البداية من أجل التحلل الشديد ولكن سُحب لاحقا بسبب عدم الاستفادة من تجربة المتابعة.

الاتجاهات والتحديات المستقبلية

توحيد البيانات والنمذجة المتعددة المستويات

ومن التحديات الرئيسية في نماذج التحلل دمج البيانات عبر النطاقات - من الجزأين (التعبير العام، والتفاعلات البروتينية) إلى النسيج والأعضاء (التشغيل في الخلايا) إلى النسيج والجهاز (العمل، تسليم الأكسجين) إلى علم الفيزيائي الكامل، وتركز النماذج الحالية عادة على نطاق واحد، ولكن منابر ناشئة تهدف إلى ربطها، على سبيل المثال، نماذج مختلطة بين الأوصاف الكيمائية للأنسجة المحلية

التغير البيولوجي والتقدير

ولا يوجد نموذج مثالي، فالنظم البيولوجية مسببة للمرض، كما أن نفس العدوى يمكن أن تنتج نتائج مختلفة إلى حد كبير في البلدان المضيفة المتطابقة جينياً، ولا تزال المحاسبة المتعلقة بهذا التقلب تشكل تحدياً، وتساعد النماذج المسروقة، ولكنها تتطلب كميات كبيرة من البيانات لتقدير التوزيع المحتمل، وعلاوة على ذلك، فإن التحقق من النماذج غالباً ما يكون محدوداً بسبب البيانات السريرية الضرورية مثل قياسات الكيسات المتسلسلة من نفس سجل العيادات.

البنية التحتية الحاسوبية وإعادة الإنتاج

(ب) يتطلب إجراء محاكاة معقدة برامجيات متخصصة وحسابات عالية الأداء، كما أن ضمان إعادة إنتاج النماذج وشفافيتها يشكل تحدياً، إذ أن العديد من النماذج الحاسوبية في مجال التعقيم لا تتقاسمها علناً، مما يجعل من الصعب على المجموعات الأخرى التحقق منها أو الاعتماد عليها، وقد بدأ المجتمع في معالجة ذلك من خلال مبادرات مثل الشبكة الصيدلانية القائمة على البرمجيات (PaKKKousT):

مسار الطب الشخصي

والهدف النهائي من النموذج المحوسب في التحلل هو التمكين من العلاج الشخصي، تخيل مستقبل يُستعان فيه بمريض يشتبه في أنه مصاب بداء عفنة دم، وفي غضون ساعات، يُعد نموذج حاسوبي شخصياً احتمال حدوث صدمة تعفنية، ويوصي بالجمع الأمثل بين المضادات الحيوية، والناقلات، والناموسيات، والآلات غير المتجانسة، وهذه الرؤية الداعمة ليست غير واقعية.

فعلى سبيل المثال، وضع مركز طب الرعاية الحرجة في جامعة بيتسبرغ لوحة بيانات مائلة تستخدم نموذجاً متيناً للتنبؤ باحتمال تدهور الوضع خلال الـ 24 ساعة القادمة.() وقد قامت مبادرة أخرى، تحالف الرعاية الحقيقية ، بتمويل مشروع نموذجي.

خاتمة

ولا يزال التحلل والصدمة المخيفة يشكلان تحديات هائلة في الطب الحديث، ولكن النموذج الحاسوبي يوفر عدسة قوية تُظهر من خلالها تعقيداتهما، ومن خلال تحفيز الاستجابة المناعية، وديناميات العدوى، وآثار العلاج، يساعد الباحثين والمستوصفين على فك الشبكة المعقدة للمسارات التي تؤدي إلى فشل الأعضاء ووفاتها، وقد قدموا بالفعل أفكاراً عن الفشل في العلاج والعلاج في العيادات الطبية.

ويسير هذا المجال بسرعة نحو نماذج متعددة النطاق ومحركة البيانات وشخصية، إذ أن إدماج النماذج الحاسوبية مع التعلم الآلاتي والتكنولوجيا القابلة للارتداء، والوعود المتعلقة بالبيانات السريرية في الوقت الحقيقي، سيقربنا من مستقبل لا تسترشد فيه إدارة التخدير بالمبادئ التوجيهية فحسب، بل أيضا بفهم فردي ودينامي لمسار الرعاية المرضية لكل مريض، وفي حين أن التحديات في مجال تكامل البيانات والتحقق منها والتبني السريري لا تزال قائمة.