استراتيجيات تجديدية لإصلاح نظام معالجة القلب

إن مرض القلب لا يزال أحد الأسباب الرئيسية للوفاة في جميع أنحاء العالم، حيث يُطالب بملايين الأرواح كل عام، وتركز العلاجات التقليدية على إدارة الأعراض، وتباطؤ تقدم الأمراض، ومنع حدوث المزيد من الضرر من خلال الأدوية، وتغيير أساليب الحياة، والتدخلات الجراحية مثل الالتفاف على أدوات المساعدة الناموسية، ولئن كانت هذه النُهج تزيد من البقاء وتحسن نوعية الحياة، فإنها لا تعالج المسألة الأساسية: فقدان عضلة القلب الوظيفي

فهم الأضرار الناجمة عن إصدار القلب ورد الرد المحدود على الإصلاح

النسيج القلبي يمكن أن يتضرر من جراء عدة ظروف، ولا سيما تضخم القلب، وفشل القلب المزمن، واضطرابات القلب، وقطع الشريان التاجي المكشوف في نهاية المطاف، وقطعت من إمدادات الدم إلى جزء من عضلة القلب، مما أدى إلى موت ندبة القلب، ونتجت عنه تقلصات قوية ضرورية لضخ الدم.

وقد أظهرت البحوث أن القلب البشري يمتلك درجة صغيرة من معدل دوران القلب، تقدر بأقل من 1 في المائة سنويا في الشباب وتتناقص مع العمر، غير أن هذا التجديد الداخلي بطيء للغاية وغير كاف لإصلاح الضرر الناجم عن الزراعة الرئيسية، وبالتالي فإن التحدي الرئيسي المتمثل في الطب الإبداعي القلبي يتمثل في توسيع أو زيادة عمليات الإصلاح الطبيعية هذه، أو إدخال خلايا أو جزيئات جديدة يمكن أن تستعيد النسيج الوظيفي.

استراتيجيات تجديد القلب

ويجري التحقيق في مجموعة متنوعة من الاستراتيجيات، تستهدف كل منها جوانب مختلفة من عملية الإصلاح، وتتراوح بين العلاجات الخلوية وهندسة الأنسجة وبين تحرير الجينات والعقاقير الصغيرة، ولا يزال العديد من هذه النهج في مراحل ما قبل الجراح أو المراحل المبكرة من العلاج السريري، ولكن بعضها قد حقق نتائج واعدة في النماذج الحيوانية وفي التجارب البشرية الصغيرة.

علاج خلايا ستيم

وكان العلاج الخلوي الخرساني واحدا من أكثر الاستراتيجيات التي استحدثت على نطاق واسع في القلب، والافتراض هو نقل الخلايا الجاهزة القادرة على التمييز في القلب أو توفير إشارات الباراكر التي تحفز الإصلاح الداخلي، وقد تم استكشاف عدة أنواع من الخلايا الجذعية:

خلايا العصيان المميتة

ويمكن أن تستمد هذه المواد من نخاع العظام، والأنسجة الفوقية، والطرق السدودية، وغيرها من المصادر، وهي متعددة الاحتمالات ويمكن أن تميز في عدة أنواع من الخلايا، ولكن فوائدها الرئيسية في إصلاح القلب تأتي على ما يبدو من عوامل نمو مسببة للاختلال، وضد الالتهاب الوميض، وتشوب العينات المحتوية على مسببات غير متجانسة للاختلال، مما يعزز وجود متجانسات مسببة للاختلالات للاختلالات.

خلايا ستيم مجهزة بالأجهزة الكهربائية

(ب) تولد هذه المواد من خلال إعادة برمجة الخلايا ذات الطابع الجسماني للبالغين (مثلاً، ألياف الجلد) إلى دولة متعددة الاحتمالات، ثم تفرق بينها وبين عوامل التراكم، وتُظهر هذه الخلايا ميزة كونها آلية، وبالتالي القضاء على شواغل الرفض المناعي.() وفي النماذج الحيوانية، ثبت أن النسيج غير الكيميائي للمثليين والثنائيين والثنائيين والثنائيين والكيميائيين()

خلايا إنتاج القلب

وهذه خلايا جذعية خاصة بالأنسجة موجودة عادة في القلب، وقد أشارت البحوث المبكرة إلى أنها يمكن أن تميز بين القلب والأوعية الدموية، ولكن الدراسات اللاحقة تشير إلى دورها الرئيسي أيضاً، أما المرحلة الأولى ] SSCIO، وهي تجربة ] باستخدام كيلوغرامات + CPCs فقد أظهرت بعض التحسن في وظيفة النسيج اليساري، وإن كانت النتائج قد نوقشت مؤخراً.

التحديات في معالجة خلايا ستيم

ورغم عقود من البحث، لم ينتج بعد علاج الخلايا الجذعية للقلب منتجا سريريا معتمدا على نطاق واسع، وتشمل العقبات الرئيسية انخفاض عدد الخلايا والبقاء بعد زرعها (وكانت نسبة الخلايا المحتوية على الهيدروجين 10 في المائة من الخلايا الحقن تُبقي عادة بعد بضعة أيام)؛ واحتمالات الرفض المناعي مع خلايا متجانسة؛ وخطر حدوث اضطرابات في القلب بسبب ضعف التكامل الكهربائي؛ وارتفاع تكلفة وتعقيدة الخلايا الصناعية.

المسائل ذات الطابع البيولوجي

وبدلاً من حقن الخلايا الوحيدة، تتمثل استراتيجية أخرى في بناء رقائق من أنسجة القلبية ثلاثية الأبعاد يمكن وضعها جراحياً على المنطقة المتضررة، وتهدف هذه الشظايا إلى استبدال العضلة الضائعة وتوفير الدعم الميكانيكي، بينما تقوم أيضاً بتسليم الخلايا والجزيئات النشطة أحيائياً بطريقة أكثر تنظيماً.

المصفوفات المرتجلة والمصفوفات المرتجلة

وتُعدّ هذه المكوّنات من المواد الطبيعية أو التركيبية هيكلاً مؤقتاً لنمو الخلايا وتنظيمها، وتشمل المطويات الطبيعية التلال والألياف والهيدروجيلات المهبليّة، التي يمكن أن تُحقن كسائلة تُنَج في الموقع، وتُستخدم النُهج الأكثر تطوراً في إزالة جميع الخلايا من قلب المانحين مع ترك المصفوفة المُستَضَلة.

3D Bioprinting

(ب) تقنيات التصنيع الاصطناعي تتيح الترسب الدقيق للخلايا والمواد الحيوية وعوامل النمو لخلق رقائق القلب المصممة حسب الطلب أو حتى هياكل القلب الكاملة؛ ويمكن للأنسجة البصمة الأحيائية أن تدمج أنواعاً متعددة من الخلايا (الكاريوميو) والألياف الخلوية والخلايا الفوقية) والعامل الحاسم نظراً لأن رقعة البصمة تزيد عن بضع مئات من الميكرونات تحتاج إلى ترجمات إلى ترجمات الدموية(3).

دوريات القلب في المحاكمات السريرية

وقد أجريت عدة رقائق من القلب المصممة بيولوجياً اختبارات سريرية مبكرة، على سبيل المثال، فإن هذه الفحوصات ذات الصلة بالشبكة العالية جداً (FLT:1] (NCT04396899) تقوم بتقييم تركيبة الألياف البذور الخلوية في المرضى الذين يعانون من تخلف في القلب، وتستخدم نُهج أخرى نماذج متطورة من قبيلة النسيج، حيث توجد طبقات للسيارات الكهربائية

علاج جين

العلاج الوراثي يقدم وسيلة لحفز خلايا القلب الخاصة على إعادة إنتاجها بتعديل برنامجها الوراثي، وتشمل تقنيات تسليم الجينات التي تحفز على العودة إلى دورة الخلايا، وتقليص النسيج، وترويج النسيج، أو تحويل الأنيسولات إلى خلايا عضلة وظيفية،

إعادة برمجة القلب

ومن الحدود المثيرة التحول المباشر لأجهزة الألياف القلبية (النوع الرئيسي من الخلايا في الأنسجة الندوب) إلى خلايا متماثلة مستحثة تستخدم مزيجا من عوامل التصفيق (GATA4, HAND2, MEF2C, TBX5) أو أجهزة القياس الجزئي، وإذا ما نجحت هذه الاستراتيجية، فإنها يمكن أن تستعيد العضلات من داخل الندوب نفسها، دون إدخال خلايا أجنبية.

جين إيدينغ) مع مركز البحوث الاجتماعية/المركز الاستشاري)

وقد فتح نظام CRISPR/Cas9 إمكانية تحرير الجين بدقة لتصحيح الطفرة التي تسبب أمراضاً كاريولوجية وراثية أو لتعزيز مسارات توليدية، مثل التأثيرات الجينية HOPX) (وهو ما يسبب انتشاراً سلبياً في القلب)(ج)

النواحي الصغيرة والبيولوجيا الأحيائية

كما أن النييورجولين - 1 وجهاز استرجاعها - يلعب دورا رئيسيا في تطوير القلب وصيانته، كما أن الندوب الطبيعي قد تم اختباره في التجارب السريرية لفشل القلب، كما أنه تم اختبار التكاثر في التسارع الرئوي الذي يُظهر أنه يُحدث نقصا في إنتاج الكارتيك وتركيبه.

وبالإضافة إلى ذلك، فإن مجال العلاج المكثف والمفرط، قد تزايد بسرعة، حيث أن الخلايا المنتشرة هي من الفيفسيات المجهزة بالناموسيات، والتي تحمل البروتينات، والناموسيات الناموسيات الرجعية، والهبات التي توسّط التواصل فيما بين الخلايا، وقد أظهرت هذه الخلايا النادرة من حيث التكاثر أن هذه المنتجات تؤدي إلى إعادة تكوين العديد من الآثار المربحة للوالدين.

التحديات والاتجاهات المستقبلية

وفي حين أن إمكانات استراتيجيات تجديد القلب هائلة، يجب التغلب على عقبات كبيرة قبل أن تصبح هذه العلاجات ممارسة سريرية موحدة، ومن أكبر التحديات تحقيق التكامل الفعال والدائم في الخلايا أو الأنسجة الجديدة التي تصيب القلب المضيف، كما أن ضربات القلب وتعاني من الإجهاد المستمر؛ ويجب أن يكون أي هيكل معاد للاختراق قادراً على التقلص في بيئة متزامنة.

ولا يزال الرفض المطعوني يشكل شاغلاً بالنسبة للخلية الجاهزة ومعالجات الأنسجة، بل إن النهج الآلية يمكن أن تؤدي إلى استجابات مناعية بسبب الثقافة وعمليات التلاعب، وقد تتيح تقنيات التحرير الجيني مثل CRISPR إنشاء خلايا جذعية من نوع " مانحة عالمية " تتجنب الكشف عن النسيج، ولكن هذه التكنولوجيا لا تزال قيد التكرير.

]Arrhythmias] هي تعقيدات متكررة في كثير من دراسات تجديد القلب، وخاصة عندما تستخدم الخلايا الجذعية المزودة بأجهزة القلب المزودة بأجهزة متعددة، وقد لا تكون الخلايا المنشأة حديثاً ناضجة تماماً ويمكن أن تظهر تلقائياً أو تكون غير مقترنة بالأنسجة المضيفة، مما يخلق فوارقاً لاستراتيجيات التناسلك الكهربائي.

(ب) إن القدرة على التصعيد والتكاليف هي حواجز عملية، إذ إن إنتاج بلايين الخلايا اللازمة لإصلاح قلب بشري في ظل ظروف حسنة التصنيع مكلف ومعقدة من الناحية اللوجستية، وتحتاج التصفيقات المصممة حسب الهندسة الحيوية إلى اختلاقات تقليدية، وقد تكون ذات طابع صبور، كما أن التجارب السريرية باهظة الثمن وتستغرق سنوات عديدة لإكمالها.

Despite these obstacles, the pace of progress is accelerating. Advances in biomaterials, such as injectable intelligence hydrogels that release growth factors in response to the local environment, are being optimized. ]Personalized medicine[FrapalT:3] approaches that combine genetic profiling, patient-specific iCPS

وهناك مجال ناشئ هو استخدام خلايا إنتاجية (Aadult cardiac) ]نشطة في الموقع ] بواسطة الجزيئات الصغيرة أو عوامل النمو، مما قد يتجنب الحاجة إلى نقل الخلايا كلياً، وقد أدى اكتشاف مسار تجديد القلب المسبب للانتشار إلى حدوث ذلك.

خاتمة

أما استراتيجيات تجديدية لإصلاح أنسجة القلب فتنتقل من مقعد المختبر إلى جانب الأسرة، مدفوعة بتطورات متفاوتة في بيولوجيا الخلايا الجذعية، وتحرير الجينات، وهندسة الأنسجة، وعلم المواد، وفي حين أن النهج الوحيد الذي ثبت أنه لا يزال نهائيا، فإن الجمع بين العلاج المتعدد الاستراتيجيات، والمواد الحيوية، والعلاج الجينيئي، والجزئات الصغيرة، هو أفضل أمل في إعادة توليد القلب المجدي.