Table of Contents
تحدي تكرار تعقيد الطبيعة
فالأجهزة البشرية ليست مجرد مجموعات من الأنسجة، فهي تحتوي على هياكل هرمية للسفن، والنقاش، واللوبل، والندوات الخلوية المتخصصة التي يجب أن تعمل في إطار متناسق، وعندما يفشل الجهاز، يعتمد معيار الرعاية الحالي على الأعضاء المتبرع بها، ولكن الطلب يتجاوز العرض بكثير، وقد سعت هندسة النسيج إلى إيجاد بدائل متطورة، ومع ذلك فإن المحاولات المبكرة تنتج عن تركيبات المتجانسة التي تفتقر إلى الهيكل الداخلي اللازم.
وتتيح الطقمات المتحركة مساراً لإيجاد أنسجة ذات هيكل مراقَب على نطاقات متعددة، ومن خلال وحدات وظيفية سابقة التجهيز تُقلّد أصغر مكونات هيكلية ووظيفية للجهاز، يمكن للباحثين تجميع هذه الوحدات في هياكل أكبر تدعم قدرة الخلايا على البقاء، ونقل المغذيات، والوظيفة الخاصة بالأنسجة، وهذا النهج الذي يُمكِّن من إعادة إنتاج كميات من المعادن العضوية المترية التي يصعب أو يتعذر عليها تحقيقها.
The Rationale for Modularity in Scaffold Design
وعادة ما تنتج أساليب الصنع التقليدية، مثل الصبغ المذيب أو رغوة الغاز، أبراجاً مخروطة مع توزيعات عشوائية للشعر، وبينما تكون كافية للأنسجة البسيطة مثل الجلد أو الكريات، فإن هذه الأساليب لا تستنسخ الهياكل المجهزة بالأزياء المتحركة والموجودة في أجهزة معقدة مثل الكبد أو الكليات أو الرئة، وفي الكبد، يتم ترتيب مواقع التصفيات في إعادة التكسير
كما أن التصميم النموذجي يعالج التحدي الحاسم المتمثل في التعميم، الذي لا يزال أحد أكبر العقبات في مجال الهندسة السميكة، ولا يمكن للخلايا المعزولة أن تنجو من الانتشار إلا في حدود 150 إلى 200 ميكروميتر من مصدر مغذي، وبدون شبكة مناديل النسيج المصممة على نطاق واسع، فإن الأنسجة المصممة على نطاق الوحدات النموذجية لبقايا المايكرويجينية أو التي تبنى حول نماذج مصغرة.
أهم جوانب النهج النموذجي
وتمنح الاستراتيجية النموذجية عدة مزايا متميزة عن التصميمات التقليدية ذات النطاقات المتناثرة، أولا، يمكنها أن تُصنّع بصورة متوازية: يمكن اختلاق نماذج فردية وضبطها بشكل مستقل قبل التجمع النهائي، مما يقلل من خطر إهدار هيكل كامل بسبب خطأ في النسيج، وثانيا، يمكن أن تكون الوحدات مختلطة ومطابقة لخلق أنواع من المعالم الأرضية المتناثرة، مثل مناطق النسيج المتناهيج.
مبادئ التصميم الأساسية للأجهزة النموذجية
ويتطلب تصميم الطقمات النموذجية موازنة عدة متطلبات متنافسة، ويجب أن تكون الوحدات كبيرة بما يكفي لدعم الأنسجة الوظيفية، ولكنها صغيرة بما يكفي للسماح بالنشر خلال الفترة الأولية التالية للزراعة قبل النمو الناموسيات، ويجب أن تكون قوية ميكانيكياً لتحمل المناولة والتجمع، ومع ذلك، لا يكفي للسماح بهجرة الخلايا والنقل الجماعي، ويجب أن تؤدي التفاعلات بين النماذج إلى تعزيز البرمجيات القائمة على أساس النسيج واستمرارية.
المقاييس الحيوية والمكيفات
ويجب أن تكون المواد التي يتم اختيارها للمخاط قابلة للمواءمة الأحيائية، بمعنى أنها لا تولد استجابة مستمرة للتهاب أو آثار سمية، وبالإضافة إلى ذلك، ينبغي أن يضاهي معدل التحلل في الأنسجة، وإذا تدهورت سرعة الاختلالات، فإن الهيكل سينهار قبل أن تنتج الخلايا مصفوفة محلية كافية، وإذا تدهورت معدلات التسمم البطيء، فإن المواد الأجنبية الثابتة قد تعوق إعادة تشكيل الأنسجة وتتسبب في تداع مزمن.
Porosity, Pore Size, and Interconnectivity
إن الاختراقات المتعددة الأبعاد أمر حاسم بالنسبة لتسلل الخلايا، ونشر المغذيات، وإزالة النفايات، وبالنسبة لمعظم التطبيقات الهندسية للأنسجة، فإن من المستصوب السخرية التي تزيد عن 80 في المائة، غير أن حجم الشواذ يجب أن يصمم بحيث يكون مصمماً حسب نوع الخلايا المحددة، وقد يكون من المناسب تناول المواد الإباحية في حدود 20 إلى 100 ميكروميتر، بينما تكون الخلايا الافتراضية المصممة على شكل شبكات متشابهة.
الاختبارات الميكانيكية والنزاهة الهيكلية
ويجب أن يوفر هذا الاختناق دعما آليا كافيا للحفاظ على الشكل المنشود ومقاومة القوى من المناولة والزرع والتحميل الفيزيائي، كما أن الفشل في تركيب أجهزة غير مجهزة مثل الكبد أو الرئة يجب أن يكون في نطاق يتراوح بين 1 و 50 كيلو مترا لتهدئة المصفوفة الأصلية، كما أن الاضطرابات التي تصمم في شكل نسيجات أعلى هي عدة أوامر من الإجهاد.
القابلية للتقسيم والتوحيد
ومن أجل أن تكون المكشوفات النموذجية قابلة للاستمرار من الناحية السريرية، يجب أن تكون الوحدات قابلة للانتقال إلى الإنتاج الجماعي مع إمكانية استنساخها بشكل كبير، وهذا يتطلب توحيد الهندسة النمطي، والتكوين المادي، وبروتوكولات تحميل الخلايا، وفي الوقت نفسه، يجب أن تكون عملية التجميع مرنة بما يكفي لاستيعاب أشكال الأعضاء الخاصة بالمرضى، ويمكن أن تُشبه الوحدات الموحدة ببناء لبنات: مجموعة محدودة من نماذج الترجمة، مثل القنوات المصغرة.
اختيار المواد وتجهيزها
ويؤثر اختيار المواد تأثيراً عميقاً على الأداء المتناثر، إذ توفر البوليمرات الاصطناعية خصائص ميكانيكية قابلة للتكاثر وأجهزة حركية للتحلل، بينما توفر البوليمرات الطبيعية أدوات بيولوجية أعلى من أجل سطو الخلايا ووظائفها، ويجمع العديد من المناقصات النموذجية بين الفئتين من أجل الاستفادة من مزايا كل منهما.
البوليمرات الاصطناعية للتسعير النموذجي
وحامض البوليغليكي، وحامض البوليغليكوليك، وحامضه البوليستري المكعب، هو أكثر المواقع التي تستخدم في التحلل الأحيائي الاصطناعي، والتي يمكن معالجتها في ألياف، ومصفوفات متعددة، وكتل مائية، تستخدم تقنيات مثل الخليط الميكانيكي، والغسل الجسيمي، والطباعة 3D.
Polymers and Biohybrid Approaches
فالكولاجين، والفلطين، والدوائر، والحمض الهالوروني، هي البوليمرات الطبيعية التي توفر التكتل الأحيائي الممتاز، والخصائص ذات التفاعل الخلوي، والبوليغلات الفوقية، والهيدروجينية، والنموذج الميكانيكي المتعدد السعة، والنموذج المستمد من الخلايا المحتوي على الخلايا.
المواد المتقدمة للطرائق الوظيفية
وقد استكشفت البحوث الأخيرة البوليمرات والسكك الحديدية لإيجاد مواضع يمكن أن تُحس وتستجيب للمواطن الميكانيكي أو الكهربائي، ويمكن للبوليمرات المُعززة بالكربون أن توفر القدرة على التكوين في مجال هندسة النسيج الرئوي أو النسيج العصبي، بينما يمكن للبوليمرات الاصطناعية أن تتيح الحد الأدنى من الإرسال الشائع للأدوية المُعدية:
تقنيات التكاثر للمواقع المتحركة
وتتطلب نماذج التكاثر التي تحتوي على قياسات جغرافية خاضعة للمراقبة، وكيمياء سطحية، وكيمياء سطحية تقنيات تصنيع دقيقة، وقد تم تكييف عدة طرق لإنتاج مفترقات الوحدات، وكل منها له قدرات وحدود متميزة.
3D Printing and Bioprinting for Module Fabrication
(ب) تقنيات التصنيع الاصطناعي، ولا سيما الطباعة بواسطة ثلاثية الأبعاد ورسم الخرائط، تسمح بإنشاء وحدات تحتوي على قياسات جغرافية خارجية دقيقة وتركيب للشعر الداخلي، ويمكن للباحثين، عن طريق طباعة طبقة من الطبق حسب الطبقات، تصميم قنوات وفتحات وملامح مشتركة تيسر التجمع، ويوسع الطباعة الأحيائية هذه القدرة عن طريق إيداع مواد هيدرولوجية ذات طابع خلوي لخلق نماذج مائية.
توليد الطاقة المتناهية الصغر
ويمكن أن تنتج تقنيات الفلوريكات أحادية الميكروغلات أو خرزات الهيدروجيل التي تستخدم كبنات بناء نموذجية، وبتحكمها في معدلات التدفق وقنوات الهندسة، يمكن للباحثين أن يولدوا قطرات ذات حجم موحد وخلايا مجهزة داخلها، ويمكن ربط هذه الجيلات بالبطاقة وجمعها للتجمعات اللاحقة، ويجعلها ذات الحجم الكبير من الجيل الميكانيكي أن تنتج أعدادا كبيرة من النماذج.
التضحية والتمثيل
والتمثيل التضحية هو تقنية يتم فيها اختلاق هيكل مؤقت ثم نقله إلى خلف القنوات أو الفراغات، وفي شكل مائلة من الطرازات، يمكن استخدام نماذج التضحية لإنشاء شبكات مناظير، مثلا، شبكة من الألياف التضحية التي يتم إنتاجها من جيلاتين أو فولرونيك F127 التي يتم تركيبها في شكل قنوات صلبة، ثم تُفصل عن قنوات مائلة.
أساليب الجمعية الذاتية والموجهة
ويمكن أن تقوم أجهزة التأشير الذاتي ذاتية الدفع بالتفاعلات الهيدروفوبية أو الهجينات أو القوى المغناطيسية بتنظيم وحدات نموذجية في ترتيبات محددة مسبقاً دون تدخل يدوي، وعلى سبيل المثال، فإن الوحدات التي تُجمع مع طبقات الحمض النووي التكميلية لا تُربط إلا بشركائها المطابقين، مما يتيح تنظيماً مكانياً دقيقاً، ويمكن أن تُوجَّه وحدات المغناطيس التي تحتوي على نُهج المقياس الأكسيد الحديدي إلى مواقع باستخدام مجموعات التدفق الخارجي.
التطبيقات في نظم محددة للأجهزة
وقد طبق تصميم متعدد الجوانب نموذجي على عدة نظم معقدة ذات نتائج واعدة، وفي حين أن الترجمة السريرية الكاملة لا تزال هدفا في المستقبل، فقد أحرز تقدم كبير في النماذج التمهيدية.
مهندسة كبد
الكبد هو هدف مثالي لقطع الخيوط العضلية بسبب تركيبها المكرر للكورب و الطلب العالي على الأيض
شركة كيتني تيلد هندسي
وتزيد من تعقيدات الكلية المعمارية، حيث توجد مناطق متميزة منها الكولتكس، والعقيدة، والحوض الكلوي، وكل جزء من الجذور المتخصصة، وتترك النهج الحديثة لهندسة الكلى تركيزاً كبيراً على تكرار النيفرون كوحدة وظيفية أساسية، وقد تحتوي الندوب على وحدة تليفية عالمية، وجهاز تربوي متطور، وثغرة في الزهرية الكهربية، وجهاز لجمع النسيج.
Lung Tissue Engineering
إنّها منطقة سطحية واسعة وثباتية عالية تجعل من الصعب هندسة، وتُظهر المكعبات المُحدّدة لإعادة توليد الرئة،
Cardiac Tissue Engineering
ويحتاج القلب إلى انكماش متزامن من القلب المتوائم لتوليد قوة الضخ، وكثيرا ما تكون المكائد المتحركة لهندسة النسيج القلبي تتكون من رقائق مخرفة أو وحدات مائية تحتوي على خلايا القلب المتوائمة، ويمكن تكديس هذه الوحدات لتكوين هياكل عضلية أكثر سمة، والتكامل الكهربائي بين الوحدات هو أمر حاسم لضمان الانكماش المنسق.
استراتيجيات التعميم للبناء النموذجي
ويتوقف نجاح الطاقات النموذجية الكبيرة اعتماداً حاسماً على إنشاء شبكة مناظير وظيفية، وقد وضعت عدة استراتيجيات لمعالجة هذا الشرط.
المنهجيات الصنعية الجاهزة
ومن بين النهجين المكرسين للناموسيات المكرّسة التي تحتوي على قنوات أو شبكات مصممة لتحمل تدفق الدم، وهذه الوحدات الوعائية متداخلة بين وحدات خاصة بالأنسجة أثناء التجمع، وتتم ربط القنوات بالخلايا الداخلية لتكوين شهوة غير متجانسة، وبعد زرعها، تُثبت النماذج الوعائية التي تربطها بحجم النسيج الاصطناعي من خلال نماذج النسيج الاصطناعي.
في الموقع: التعميم عن طريق إطلاق عوامل النمو
وتتمثل استراتيجية بديلة في تعزيز نمو سفن الدم المضيفة في المكشوف، وذلك بإطلاق عوامل النمو المسببة للمرض مثل عامل النمو الرئوي، وعامل النمو النسيج الأساسي الذي يُستخدم في النسيج، حيث يمكن تحميل هذه العوامل في النماذج المتشابكة، وإطلاقها بطريقة متحكمة لاجتذاب الخلايا الاصطناعية من الأنسجة المحيطة.
Microsurgical Anastomosis and Angiogenic Integration
وبالنسبة للتشييدات الكبيرة، قد يلزم الجمع بين السفن التي يمكن استنشاؤها مسبقاً والعوامل المسببة للتشوهات، وقد صمم البناء بسفن كبيرة أو أكثر من سفن النسيج والمنافذ التي يمكن ربطها بجراحات مع الشرايين والعروقات المتلقية، وتحافظ هذه السفن الكبيرة على قنوات أصغر داخل المبنى، وتربط في نهاية المطاف بأسرة المضيف من خلال جهاز جراحي مسبب للاختلالات.
التحديات والحلول الناشئة
ورغم التقدم الكبير المحرز، لا يزال التصميم المقطعي النموذجي يواجه عقبات كبيرة على طريق التطبيق السريري.
Cell Sourcing and Immunocompatibility
ولا يزال البحث عن هياكل كبيرة تحتوي على أعداد كافية من الخلايا الوظيفية يشكل تحديا كبيرا، ففي حالة الكبد البشري البالغ، يلزم توفير ما يقرب من 200 بليون من البيوت الكبدية، مما يتيح توفير الحماية من الخلايا المولدة للمرضى من الخلايا الاصطناعية التي تولدها الخلايا التكاثرية، وذلك باهظ التكلفة ومستهلكة للوقت، كما أن الخلايا المسببة للاختلالات من الأجهزة المانحة محدودة في الإمداد.
وحدة دمج وتكامل بين الوجوه
وبعد التجمع، يجب أن تتحول الوصلات البينية بين الوحدات إلى نسيج مستمر، وإذا كانت الثغرات بين الوحدات كبيرة جدا، فإنها ستملأ بأنسجة ندبة الألياف وليس الأنسجة الوظيفية، فالأشجار البيولوجية، مثل الألياف أو الارتفاعات التي تستخدمها الخلايا الميكانيكية، يمكن أن تجمع بين الوحدات الميكانيكية، وكبديل لذلك، يمكن تصميم النماذج مع سمات سطحية متداخلة تقلل الثغرات إلى أدنى حد.
في نضج الفيترو وثقافة المفاعل الحيوي
وقبل زرعها، كثيرا ما تتطلب عمليات البناء المتحرك فترة من النضج في المفاعل الحيوي تسمح بالخلايا بإنشاء وصلات وإنتاج مصفوفة، ويمكن للمفاعلين البيولوجيين أن يوفروا ازدهار نظم الثقافة المتوسطة والميكانيكية ومراقبة الأكسجين، كما أن تصميم المفاعلات البيولوجية التي تستوعب الهندسة المجمّعة للبناءات الخلوية أمر غير قابل للتجزئة.
الطريق التنظيمي ومراقبة الجودة
فالأدوية المتحركة هي منتجات مجمعة معقدة تطرح تحديات تنظيمية فريدة، وكل وحدة نموذجية هي أساسا جهاز مستقل أو منتج بيولوجي، ويجب التحقق من مزيجها في منتج نهائي، كما أن مراقبة الجودة على مستوى الوحدات النموذجية ضرورية: إذ يجب على كل وحدة أن تلبي المواصفات المتعلقة بقابلية الخلايا للاستمرار، والسخرية، والخصائص الميكانيكية، والعقم، كما يجب التحقق من عملية التجميع نفسها لضمان تحقيق نتائج متسقة ومتجددة.
الاتجاهات المستقبلية والتوقعات السريرية
ويتقدم مجال تصميم المناموسيات بسرعة، مدفوعاً بالابتكارات في علوم المواد، والتصنيع، وعلم الأحياء الخلوية، ومن المرجح أن تشكل عدة اتجاهات مستقبل هذه التكنولوجيا.
إن إدماج المعلومات الاستخبارية الاصطناعية والآلات في تصميمات المكشوفات هو بمثابة حدود واعدة، ويمكن أن تُحدِّد إلى أقصى حد ممكن الهندسة المكوِّنة، والهيكل الشائكي، وأنماط التجميع من أجل تحقيق أقصى قدر من القدرة على البقاء في الخلايا ووظيفتها، ويمكن أن تستكشف خوارزميات التصميم الجامدة الملايين من التشكيلات الممكنة لتحديد أفضل ما يلبي الاحتياجات الميكانيكية والبيولوجية لجهاز بعينه، كما يمكن أن تُمكِّن وحدة قياسات الدقيقة.
وثمة اتجاه رئيسي آخر يتمثل في وضع وحدات مختلطة بيولوجية تجمع بين الخلايا الحية والمجسات الإلكترونية والمحركات، ويمكن لهذه الوحدات الذكية أن ترصد صحة الأنسجة، أو أن تُقدم المخدرات، أو توفر المحاكاة الكهربائية، وعلى سبيل المثال، يمكن للوحدات التي تحتوي على أجهزة استشعار الأكسجين أن تكشف المناطق التي تعاني من الهاب، وأن تؤدي إلى إطلاق عوامل مسببة للمرض، وفي حين أن هذه النسيجات الأنسجة الإلكترونية يمكن أن تمكن من التحكم في عمليات التلقين الشخصية.
وتعود التطورات في تكنولوجيا الخلايا الجذعية المستحثة بالإمدادات غير المحدودة من الخلايا الخاصة بالمرضى من أجل طيور البذور، ومع تحسن البروتوكولات المتعلقة بتفريق أجهزة تحديد المواقع إلى أنواع ناضجة ووظيفية من الخلايا، فإن إمكانية تركيبات الأعضاء النموذجية الآلية ستزداد، إذ أن الجمع بين خلايا مستمدة من النظام الدولي لتحديد المواقع مع وحدات تصنيعية موحدة وغير متعددة.
ومن المرجح أن تبدأ الترجمة السريرية لملفات الطحالب المتحركة للأجهزة المعقدة باستخدام أجهزة غير أكوام أو رقائق من الأنسجة بدلا من استبدال الأعضاء بالكامل، ويمكن استخدام جهاز مساعدة كبد نموذجي، على سبيل المثال، لدعم المرضى الذين يعانون من إخفاق حاد في الكبد، بينما يتجدد الكبد الأصلي، وبالمثل، يمكن أن توفر أجهزة المساعدة الكلوية النموذجية بديلاً للتنويم المغناطيسي.
والرؤية النهائية هي مستقبل يتلقى فيه المرضى الذين يعانون من إخفاق في الجهاز بديلا مصمما حسب الطلب، مبنيا من وحدات نموذجية موحدة تخضع لمراقبة الجودة، وتتجمع لتضاهي ما لديهم من تشريح وفيزياء، وهذه الرؤية طموحة، ولكن العمل التأسيسي في تصميمات المكشوفات النموذجية أثبت بالفعل وجود دليل على المفهوم في نماذج الحيوانات وفي التجارب السريرية المبكرة، ومع استمرار الاستثمار والتعاون بين التخصصات، فإن مضاعفات الأدوية النموذجية قد تحولت إلى.