مشكلة حقن المناعة في الزراعة

ولا يزال زرع الأعضاء واحدا من أكثر الإجراءات تحولا في الطب الحديث، مما يتيح فرصة ثانية في الحياة للمرضى الذين يعانون من تخلف الجهاز الهالك، ومع ذلك، فإنه على الرغم من عقود من التطوير الجراحي وغير الضار، فإن الرفض الجزئي للجهاز، والقدرة على التمييز بين غير الذات، يظل أكبر حاجز وحيد أمام نجاح الزرع الطويل الأجل، وعندما يوضع جهاز مانحي في نظام مستفيد،

ويحدث الرفض الحاد في غضون أسابيع إلى أشهر بعد عملية الزرع، ويقوده أساسا خلايا تتعرف على مضادات المتبرعين التي تقدمها خلايا مضادة للإصابة بالسرطان، ويزداد الرفض المزمن على مدى أشهر إلى سنوات، ويضم آليات للتشغيل الخلوي ومعالجات الجسد، مما يؤدي إلى التخيّل التدريجي، والاضطرابات الوعائية، والفشل في نهاية المطاف في استخدام هذه الأدوية المدمّرة.

وقد دفعت القيود المفروضة على الاكتئاب الصيدلي الباحثين إلى استكشاف حل أساسي أكثر؛ أحدهما يعالج السبب الجذري للرفض بتعديل الجهاز نفسه، ويعمل العلماء الآن، عن طريق تعزيز التقدم في تحرير الجينات، على إنشاء أجهزة مرنة يمكن أن تتعايش مع نظام التلقيح غير الضار، أو على إزالة الآثار المسببة للتحول، أو على نحو يؤدي إلى خفض الآثار التي يمكن أن تنجم عن ذلك.

شركة جين إدينغ للتكنولوجيات

وقد تسارعت عملية تطوير الأجهزة المناعية عن طريق عمليات انطلاق في أدوات تحرير الجينات، ولا سيما CRISPR-Cas9، وعلى عكس الأساليب السابقة مثل التعرّض للزنك الزنجي أو الفرن، أو " TALENs " ، فإن " CRISPR-Cas9 " تتيح الدقة غير المسبوقة والكفاءة وسهولة الاستخدام، ويتألف النظام من دليل " RNA " يوج سلسلة الصواريخ " (K) التي تُخُّفِّزُّتُّتُّتُّتُ إلى تُّزُّزُّةُتُ إلى تُّزُّتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُتُ

وفيما عدا مبادرة " سيريس - كاز " ، فإن الأدوات الجديدة تزيد من الإمكانيات، إذ يتيح المحررون في القاعدة إجراء تغييرات في النواة الواحدة دون إحداث انقطاعات في المضاعفات، مما يقلل من خطر حدوث انحرافات كبيرة أو إعادة ترتيب، كما أن أعضاء التحرير يقدمون قدرا أكبر من المرونة، مما يتيح إدخالات دقيقة وحذفات واستبدالات، وهذه التكنولوجيات قيمة خاصة بالنسبة لتطبيقات الزرع، حيث يمكن أن تؤدي آثارا غير مستهدفة.

إن القدرة على تحرير جينات متعددة في وقت واحد هي ميزة رئيسية في إنشاء أجهزة مهربة من المناعة، ويشمل الاعتراف بالحصانة شبكة من الجينات والمسارات، ونادرا ما يكون تعديل هدف واحد كافيا لمنع الرفض، وقد برزت عدة جينات في خلايا متعددة من الكائنات الحيوانية، وثبتت عدة جينات في خلايا من متغيرات متعددة، وباحثين قابلين لتفكيك جوانب متعددة من نماذج النسيج المناعة في واحدة.

استراتيجيات الأجهزة الهندسية

Human Leukocyte Antigen Engineering

أما الهدف الأكثر دراسة من أجل التهرب من المأمن، فهو نظام مضادات اللوكتوكات البشرية، وهي بروتينات سطحية خلوية تُعرض شظايا الباتيد على خلايا T، مما يتيح للنظام المناعي مسح محتويات الخلايا وكشف البروتينات الأجنبية أو الشاذة، وفي مجال زرعها، فإن الأجهزة المانحة ذات القيمة المضافة هي الدافع الرئيسي للرفض بواسطة خلايا.

ويستكشف العلماء عدة استراتيجيات لتعديل تعبير جيش تحرير الهكسان في أجهزة المانحين، ويشمل أحد النهجين استئصال جينات البيتا-2 الميكروبولين، التي تقضي على تعبير جزيئات جيش تحرير الهكسان الأول على سطح الخلايا، مما يحول دون اعتراف خلايا التعبير عن الجزيئية بزنزانات المتبرعين، غير أن الخسارة الكاملة في درجة هضبة هضبة الخلايا المعرضة للاعتداء الخلايا المحورة (NK).

وثمة استراتيجية متطورة أخرى تشمل الاستعاضة عن جينات المساعدة الإنسانية المقدمة من المانحين بجينات خاصة بكل متلقي، وإذا أمكن تصميم جهاز مانحي ليعبر عن متلقيها؛ ويمتلك جزيئات من جيش تحرير الهكسان، فإن النظام المناعي سيكون أقل احتمالا بكثير للاعتراف بالعضوية كجنة أجنبية، وهذا " الهكوتو " ، وهو يضاهي في المستوى الوراثي، ولكنه يكتسب طابعا عمليا متزايدا مع نماذج حديثة للرفض الجيني.

نقطة تفتيش متحركة وعلامة على الطرق

وفيما عدا هندسة جيش تحرير الهرم، يستهدف الباحثون جينات منخرطة في تنظيم الإشارات المناعية ونقاط التفتيش، وتتوقف الاستجابة المناعية للجهاز الذي يزرع على التوازن بين الإشارات الفعّالة والهجومية، ومن خلال وضع هذا التوازن في اتجاه التثبيط، يمكن تهيئة بيئة محلية تحجب الرفض دون قمع النظام.

ومن بين النهجين اللذين ينطويان على تجاوزات في الجزيئات المناعية مثل PD-L1 وCTLA-4-Ig على الجهاز المانح، كما أن الشعارات التي تصدرها الخلايا من طراز PD-L1، التي تُستخدم في خلايا التليف المنشط، قد تُحدث آثاراً ضارة على النسيج المضلل الذي يُظهر في النسيج.

وثمة هدف آخر هو النظام المكمل، وهو جزء من الاستجابة المناعية التي يمكن أن تسبب أضراراً سريعة في الأنسجة عقب زرعها، إذ أن جينات تشين تكمل البروتينات التنظيمية مثل CD46 و CD55 و CD59 يمكن أن تكون أكثر من اللازم لحماية الجهاز من الإصابة المكملة المتوسطة، وهذه البروتينات تمنع تكوين مجمع الهجوم على الغشاء وتشجع على إزالة نسيج مكمل لمنتجات التنشط، مما يقلل من الضرر الذي يصيب بالطخ.

Xenotransplantation: A Parallel Frontier

كما يجري تطبيق الاستراتيجيات التي وضعت للأعضاء البشرية المناعية على زراعة الخناق؛ وزرع الأعضاء من أنواع أخرى إلى البشر؛ والخنازير هي أكثر المصادر واعدة للزراعة الرئوية بسبب تشابهها الطناعي والفيزيائي مع البشر، ولكنها تشكل حواجز إضافية غير أخلاقية، بالإضافة إلى آليات الرفض التي تُنظر إليها في الظواهر البشرية.

وقد كان تحرير الجينات مفيدا في التغلب على هذه الحواجز، فقد أنشأ الباحثون خنازير، حيث تم إبطال مفعول جينات متعددة مسؤولة عن إنتاج مضادات الكاربوهيدرات غير المتجانسة، وقد برهنت هذه الندوات على وجود تحديات طبيعية متبقية في حالة الخنازير، حيث نجت الخنازير من عشرين شخصا، بالإضافة إلى إدخال بروتينات تنظيمية مكملة للإنسان وجزئات من المناعيات غير مأة(22).

التقدم السريري والترجمة

ويجري الانتقال من مقعد المختبر إلى مكان النوم لعدة نُهج تحرير الجينات في مجال زرع الأعضاء، وتستكشف التجارب السريرية في المراحل المبكرة سلامة وجدوى الأجهزة المناعية، مع التركيز على زراعة الكلى وقلبها، وبالإضافة إلى زرع الأعضاء بأكملها، يجري اختبار تحرير الجينات في العلاجات الخلوية مثل عملية نقل الخلايا من الخلايا.

وثمة سبيل واعد بوجه خاص هو استخدام تحرير الجينات لإنشاء " اللدكو " ؛ والأعضاء التي يمكن نقلها إلى أي متلقي دون الحاجة إلى تطابق أو قمع للخنازير، وفي حين أن هذا الهدف يظل طموحا، فإن التقدم في تكنولوجيات التحرير والتسليم المتعددة الx يقترب من الواقع، وقد بدأت عدة شركات في مجال التكنولوجيا الحيوية ومراكز طبية أكاديمية في وضع برامج أولية للمانحين.

ولا تزال هناك طرق تنظيمية للأجهزة التي حررت جينات، وقد قدمت إدارة الأغذية والمخدرات في الولايات المتحدة توجيهات بشأن تقييم منتجات زراعة الأكسيد النباتي والأنسجة الحيوانية التي حررت جيناتها، ولكن الجمع بين التعديل الجيني والزرع يثير أسئلة تنظيمية فريدة، وستكون الجهود المنسقة بين المنظمين والباحثين والمستوصفين أساسية لوضع معايير السلامة، وبروتوكولات التصنيع، وطويلة الأجل.

التحديات والمخاطر والبعد الأخلاقي

الآثار غير المستهدفة والنزاهة

ورغم دقة محرري الجينات الحديثين، لا تزال الآثار غير المستهدفة تشكل مصدر قلق كبير، إذ يمكن للبدائل غير المقصودة أن تعطل الجينات الأساسية، أو أن تنشط المسببات، أو أن تخلق ترتيبات كروموسومية، وفي سياق جهاز كامل، يمكن أن يكون لذلك حتى انخفاض تواتر الأحداث غير المستهدفة عواقب على وظيفة الجهاز أو على سلامة المتلقي، وقد أدت التطورات في معامل الحرق الكبريتي العالية القيمة إلى الحد من التصميم الكامل للخلي عن طريق شبكة RNA.

الهروب من المواد الإباحية والقابلية للكشف عن الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية

وقد تكون للتعديلات التي تجرى بالمجان آثار غير مقصودة على الدفاع عن المسببات المرضية، وتؤدي جزيئات جيش تحرير الهكسان دوراً حاسماً في تقديم مضادات الفيروسات الخلايا، وقد يجعل هذا الجهاز أكثر عرضة للإصابة بالفيروسات الرجعية أو إعادة تنشيط الفيروسات الخافضة للإصابة، كما أن هناك خطر نقل الأشعة الرجعية المسببة للأخشاب (العمليات) إلى جانب التلقين.

الآثار الأخلاقية والمجتمعية

إن إنشاء أجهزة مهربة مناعة يثير أسئلة أخلاقية عميقة، ويجب أن تتضمن الموافقة المستنيرة للمتلقين اتصالا واضحا بشأن أوجه عدم اليقين والمخاطر المرتبطة بالتحرير الجيني، لا سيما عندما تكون التعديلات دائمة وموثوقة في حالة الحيوانات المانحة التي تزرع الزينوت، وأن رفاه الحيوانات المحورة جينيا هو شاغل آخر، إذ أن عملية التحرير قد تكون لها آثار صحية غير مقصودة على الحيوانات المتبرعة.

كما أن الوصول إلى الموارد والإنصاف هما من الاعتبارات الهامة، فإذا أثبتت الأجهزة التي تم تحريرها من جينات نجاحا، فمن المرجح أن تكون مكلفة، على الأقل في البداية، وأن ضمان الوصول المنصف إلى جميع السكان والنظم الصحية سيتطلب تدخلات في مجال السياسات، ونماذج سداد التكاليف، وزيادة التصنيع، وبدون التخطيط المتعمد، فإن هناك خطرا بأن تؤدي هذه الابتكارات إلى تفاقم الفوارق القائمة في إمكانية الحصول على زراعة الأعضاء.

الاتجاهات المستقبلية والإمكانيات الناشئة

ومن المرجح أن تشكل عدة اتجاهات في المستقبل مجال زراعة الأعضاء التي تتبدى مناعة، وأن تؤدي التطورات في تكنولوجيات التسليم إلى حدوث حرق؛ بما في ذلك الجسيمات النانوية الشحيحة، والناقطات الفيروسية، وتفاصيل الارتداد بالفيفو، إلى زيادة كفاءة وتجانس المنظر الطبيعي في جميع الأجهزة، وأن يتيح التسلسل المقطعي للخلية الواحدة والصور المصورة المصورة للمستقبل الافتراضي.

كما أن إدماج نهج البيولوجيا الاصطناعية قد يوسع نطاق مرجع الاستراتيجيات المتفاخرة مناعة، ويستكشف الباحثون استخدام البعوض الوراثي؛ ويسمحون بفتح أو الخروج من متجانسات الأعضاء استجابة للإشارات الخارجية، مما يوفر درجة من السيطرة لا يمكن أن تكون لها محركات دائمة، مما يتيح للمستوصفين تكييف الأوضاع غير المستقرة في مجال نقل الأعضاء.

وستكون البيانات المتعلقة بالنتائج الطويلة الأجل التي تُجرى في التجارب السريرية المبكرة أساسية للتحقق من سلامة وفعالية الطبقات المناعية، وإذا نجحت هذه النُهج في تخفيف عبء الاكتئاب، وتحسين بقاء البغض، وتوسيع مجمع المانحين من خلال الزرع بواسطة الأشعة السينية، فإن الرؤية النهائية الطموحة التي تُستخدم في المستقبل والتي يُعد فيها زراعة الأعضاء علاجاً روتينياً، يحتاج إلى مخاطرة.

وسيكون التعاون بين علماء الأحياء الجزيئيين، والجراحين الذين يزرعون، وعلماء النسيان، وعلماء أخلاقيات علم الأحياء، والمنظمين، أمراً حاسماً لتحقيق هذه الرؤية، ويتحرك الميدان بسرعة، ويمثل تقارب تحرير الجينات مع علوم زرع الأعضاء أحد أكثر الحدود إثارة في الطب الإبداعي، مع الاهتمام الدقيق بالسلامة والأخلاق والإنصاف، فإن الأجهزة التي لا تملك أي مكسب لها القدرة على إنقاذ عقود.