نظم إيصال العقاقير التي يمكن استعمالها في الجسيمات الناعمة لمعالجة مرض الدماغ

مقدمة: تحدي معالجة داء الدماغ

وتظل الأورام الدماغية، بما فيها الاضطرابات المتعددة الأشكال والوبائية، من بين أصعب أنواع الخيول التي تعالج بفعالية، وتزيد الملاجئ التي توفرها نظم معالجة المخدرات القائمة على التناظر الدموي، وتزيد من حدة اختراق معظم المواد الكيميائية الكيماوية، وتجبر الأطباء على الاعتماد على نظم التداول ذات الجرعات العالية التي كثيرا ما تؤدي إلى زعزعة الآثار الجانبية.

فهم الجسيمات النانوية في مجال تسليم المخدرات

وتُعد الجسيمات النانوية هياكل ذات بعد واحد على الأقل بين 1 و100 نانومترات، وكثيرا ما تظهر المواد، على هذا المنوال، خصائص مادية وكيميائية والبيولوجية فريدة من نوعها، متميزة عن نظيراتها في مجال إنتاج المخدرات، تعمل الجسيمات النانوية كشركات قادرة على استيعاب الجسيمات المعالجةية، أو الأحماض النكية، أو التي تُعِّلها من حيث الحجم السابق لأوانب، كما تتيح إطلاقها.

البارامترات الرئيسية للتصميم

• strong ⁇ Size and shape: /strong ⁇ Spherical particles between 20 and 200 nm are typical for systemic delivery; smaller particles (the20 nm) may be clear renally, while larger ones may be sequestered by the spleen or liver.
• Surface charge:] Neutral or slightly negative surfaces reduce non-specific prosorption (opsonization) and prolong circulation.
• Stimuli responsiveness:] pH, temperature, or enzyme-sensitive coatings can trigger drug release specifically in the tumor microenvironment.

أهم مزايا نظم نانفوذ الجسيمات

ويوفر التسليم المزود بالجرعات النووية عدة فوائد متميزة عن العلاج الكيميائي التقليدي لأورم الدماغ.

تعزيز القابلية للتحمل وتأثير الاحتفاظ

ويُعد الأثر المعزز للقابلية للاشتعال والاحتفاظ به آلية استهداف سلبية، في حين أن زهرة الأورام كثيرا ما تكون مسربة بسبب وجود مسببات سريعة، حيث توجد ثغرات بين خلايا الارتداد التي تصل إلى 100-200 نانو متر.

الهدف النشط عن طريق التشغيل السطحي

ولزيادة التحديد، يمكن تزيين أسطح الجسيمات النانوية باستخدام أقارب الخيول، أو البتيديات، أو البتيديات، أو الجزيئات الصغيرة التي تُلزِم باستلام أكثر من اللازم على خلايا الأورام الدماغية، ومن الأمثلة على ذلك استهداف مُستقبِل النفايات الاصطناعية، أو مُصدِّر معامل النمو الوبائي الذي يُحدِّد خلايا من النُظم غير المُثِّة.

تحسين قابلية العقاقير للتأثر ونصف العمر

فالتكدس داخل الدروع النانوية يحمّل من التحلل الانزيمي وإزالة الأميون، على سبيل المثال، يؤدي التحلل (بالتنسيج مع خليكول متعدد الأثيلين) إلى الحد من التشحيم والاعتراف من قبل نظام التلقيم الرئوي، وتوسيع نطاق التداول نصف العمر من دقائق إلى ساعات، مما يتيح زيادة وقت التعرض للمخات الوصول إلى موقع الورم الدماغي.

الإصدار المراقب والمستدامة

ويمكن تصميم الجسيمات النانوية لإطلاق حمولاتها على فترات ممتدة، إما عن طريق النشر أو تدهور مصفوفة البوليمر أو استجابة لمحركات محددة (مثلاً، انخفاض مستوى الهيدروجيني، والبروبوتينات المعدنية المصفوفة).

الجمع والعلاج المتعدد الوسائط

ويمكن أن تشارك الجسيمات النانوية في تقديم عقاقير متعددة بآليات عمل مختلفة، أو تجمع بين العوامل العلاجية وبين أجهزة التصوير المتطورة، وهذا النهج المغناطيسي يتيح التشخيص والعلاج والرصد الفوري للرد العلاجي.

الأنواع الرئيسية للجسيمات النانوبية المستخدمة في علاج الأنف

وتم التحقيق في مجموعة واسعة من برامج الجسيمات النانوية من أجل تسليم الأورام المخدرة في المخ، ويمنح كل نوع مزايا وقيود متميزة.

Liposomes

وتتكون المبيدات من مادة ذات صبغة خام أو أكثر من بلازمات الفوسفور، ويمكنها أن تحصر كلا من العقاقير الهيدروفيلية في أدوية التراكمية والهيدروفية داخل طين الشفاه، كما أن قابلية الاختبار للاختبار قد أدت إلى تقلص القدرة على التعاطي مع أجهزة الليمبراني الخلوية، مما يؤدي إلى تيسير عملية التلقيم المائي.

الجسيمات النانوبية المتعددة

وتُصنع الجسيمات النانوية المتعددة الكلور من البوليمرات القابلة للتحلل الأحيائي مثل حمض البولي (التكتيك - الجيلي) (PLGA)، ومعدل البوليت - التحلل الالي، وتعددية الصبغة (التكلور - الكولتر) (Ce-caprolactone)، وهذه المواد مُعتمدة على هيئة الديوكسينات الفلورية بالنسبة لبعض التطبيقات ويمكن أن تُستخدم في إطلاقها على نحو مستدام على مدى أسابيع.

الجسيمات النانوبية المميتة

إن الجسيمات النانوية الذهبية جذابة بسبب سهولة التوليف، وتردد البلازما السطحية المفيدة للعلاج الحراري الضوئي، وقدرة على التزود بالأجسام المضادة أو المخدرات، وفي العلاج الحراري الضوئي، تتراكم الجسيمات الذهبية في الأورام، وعندما تتعرض للضوء شبه الحمراء، تولد الحرارة التي تقتل الخلايا السرطانية.

Solid Lipid Nanoparticles (SLNs) and Nanostructured Lipid Carriers (NLCs)

وتتكون الجسيمات النانوية الصلبة من مصفوفة شظية صلبة عند درجة حرارة الجسم، مثبتة بمنتجات الأمواج، وهي تجمع بين القابلية للتطابق الأحيائي للتشجير وخواص الإطلاق الخاضعة للرقابة من الجسيمات النانوية المتعددة الزمرات، وتتكون هذه المركبات من جيل ثان يشمل مرحلة شحوم سائل لزيادة تحميل المخدرات والحد من الطرد.

أطباء دين

وقد تم تفرع الدندريمرات إلى حد كبير، وشبه الأشجار، وهاتان البنيانات المصممة تحديدا جيدا، ويمكن تشغيل سطحها بشكل كثيف بطرائق متعددة للاستهداف، ووكلاء التصوير، والمخدرات.() والثديين البولي (الآلام) (PAM) هما أكثر الكثبان دراسة على نطاق واسع.() ويسمح حجمها الصغير (الدورس 10) بتخليص كلوي فعال، ولكن أعداد كبيرة من الجيل يمكن أن تسبب سمية في إنتاجها.

Mesoporous Silica Nanoparticles (MSNs)

وتميز هذه المبيدات هيكلاً مخروطياً به مساحة سطحية عالية وحجم مركب غير قابل للتداول، ويمكن أن تستضيف كميات كبيرة من المخدرات وتوفر الحماية، ويمكن أن تُجمع هذه المواد بواسطة مزودين بوابات مستجيبين للدواء أو الانزيمات لمراقبة إطلاقها، وقد تم تشغيل أجهزة الاستنشاق بالغاز المميت مع استهداف الخانات الخلايا الجلية، ومع ذلك فإن هذه البيانات غير كاملة.

آليات عبور باريير الدم - الحبوب

فهم كيف تُغَطِّر الجزيئات النانوية على البيوتادايين السداسي الكلور أمر حاسم بالنسبة للتصميم الرشيد، وتتألف هذه المركبات من خلايا متناهية الصغر في الدماغ تُضمَّنها مقاطع ضيقة تدعمها قُصَّصات ورواسب، وتقيِّد النقل البارسي، وتعبر الجسيمات النانوية عن طريق عدة مسارات.

التشخيص السلبي والإصابة بمرض القلب

وقد تنتشر المواد النانوية الصغيرة جداً (20 نانو متراً) بشكل سلبي من خلال مسامير أو مكبرات خلايا ثابتة، وإن كان هذا محدوداً، والأهم من ذلك أن تأثيرات إعادة التأهيل يمكن أن تعمل عندما تعطل جزئياً في الأورام الدماغية (الحاجز الدودي - البديني، BBTB) غير أن تأثيرات BBTB غير متجانسة، وكثيراً ما لا تزال شديدة الازدراء.

جهاز استقبال محرر

وهذه هي الآلية الأكثر نشاطاً، إذ أن الجسيمات النانوبية المتجمعة مع ألياف التلقيح المعبر عنها في خلايا إندوتيلية (مثلاً، أجهزة الاستقبال، ومصدر الاستلام، والبروتين ذات الكثافة المنخفضة، والبروتين ذي الصلة بالمادة 1، وجهاز التحكم بالدماغ، وبدء الاستيعاب عن طريق الحفر المحتوية على التخدير(26).

Adsorptive-Mediated Transcytosis

ويمكن للجسيمات النانوية المسببة للأشعة السينية أن تتفاعل بشكل كهربي مع المواقع التي تحمل رسوماً سلبية على السطح الشهواني للخلايا المسببة لاضطرابات الدماغ، مما يؤدي إلى حدوث انسداد في الغدد الصماء وتحولات لاحقة، كما أن هذه الآلية قد تؤدي إلى زيادة كمية المتناول المزودة بالأشعة فوق المشبع.

النقل المتنقل

ويمكن تشغيل بعض الجسيمات النانوية باستخدام مهابط داخلية ميكنة (مثل الغلوكوز، والأحماض الأمينو، ونواة النواة) التي تنقل بنشاط عبر سداسي البروم ثنائي الفينيل. وعلى سبيل المثال، تستخدم ناوئيات غلوكوزي المزودة بنوبوزات، للحصول على الدخول، ويمكن لهذا النهج أن يحقق التحول دون الاعتماد على توافر النسيج.

Disruption of Tight Junctions

ويمكن لبعض التركيبات النانوية أن تفتح عن طريق التسبب في انكماش الخلايا أو التفاعل مع البروتينات الموحّدة، مثلاً، قد تزيد الجسيمات النانوية التي تُسلّم أجهزة التفريغ بالكليات أو العوامل الفائقة الحساسية من الخلايا، غير أن هذه الطريقة تنطوي على خطر السماح بمرور غير متحكم فيه من الصومونات النظامية الأخرى وقد تؤدي إلى سمية عصبية.

البحوث الحالية والتطبيقات السريرية

ويجري حالياً التحقيق في العديد من العلاجات القائمة على الجسيمات النانوية من أجل الأورام الدماغية، مع بعض الحالات التي تصل إلى التجارب السريرية.

Liposomal Anthracyclines

وقد تم تقييم دوكسوروبين الديسولوم المقطعي (دوكسيل) في مرضى الغدد الصماء، بمفردهم وبالاقتران مع الإشعاع أو غيره من العلاجات العلاجية الكيماوية، وأفادت تجربة المرحلة الثانية عن وجود نشاط متواضع ولكن سمية محدودة الجرعة نتيجة تراكم في الأنسجة الدماغية الصحية، وتركزت جهود أخرى مؤخرا على الاستهداف النشط: فقد أظهرت تركيبة الليزومية مع نماذج محسنة من قبيلة الحد من بقايا الجسم.

الجسيمات النانوبية المتعددة من أجل تسليم تيموزولوميد

تيموزولوميد هو المعيار الأول للعلاج الكيميائي في غلوبلاستوما، ولكن فعاليته محدودة بالمقاومة المكتسبة والسمية المنهجية، وقد تبين أن الجسيمات النانوية التي تحتوي على مادة TMZ توفر إطلاق متواصل وتعزز القتل في الزنزانات.

غولد ناوبزي - إينابلد العلاج الطبيعي

وقد أدخلت الجسيمات النانوية الذهبية المصممة لعلاج الحرارة الضوئية اختبارا سريريا مبكرا، وفي دراسة تجريبية (NCT03028132)، تم تسليم أوبليونيات الوطنية في كل مكان إلى المرضى المصابين بسرطان الغدد الصماء المتكرر، وتم تنشيطها بواسطة العلاج الحراري بالليزر، وأشارت النتائج إلى جدوى وجود ملف أمان قابل للتدبر، مع بعض المرضى الذين يظهرون انخفاضا في حجم الأورام.

العملاء المُتَغَلِّين للعلاج المُشَدِّدِي

ويمكن استخدام مادة الأوكسيد الحديدي (مثلاً، مادة الأسمدة) كعوامل مقارنات للأشعة المقطعية ويمكن تعقبها لتقييم تراكم المواد النانوية في الأورام، وقد يتيح الجمع بين أكسيد الحديد والحمولات العلاجية إيصال العقاقير الموجهة للصور، كما أن المادة النانوية المكوّنة من مادة أكسيد الحديد المكوّنة من منصة لبدة لبائن النسيج المسموم والزخرفة.

التحديات والحدود

ورغم النتائج الطبية الأولية والمبكرة الواعدة، لا تزال هناك عقبات كبيرة قبل أن تصبح العلاجات القائمة على الجسيمات النانوية معيارا للرعاية بالنسبة لأورم الدماغ.

الحواجز البيولوجية فيما وراء BBB

وحتى بعد عبور الميثوديوم، يجب أن تبحر الجسيمات النانوية في الحيز المشترك بين المحركات، الذي يكثيف مع مكونات المصفوفة خارج الخلية مثل الهيلورونان، وتعاني الجسيمات الأكبر حجما )١٠٠ نانو( من إعاقة خاصة، وبالإضافة إلى ذلك، كثيرا ما يكون للورم المجهري ضغط سائل بين النسيج يحد من التدفق المتناهي، مما يقلل من توزيع المواد النانوية.

التطعيم والتأثير

ويقلل هذا النوع من التحلل من الاعتراف بالمناعة ولكنه لا يلغيه، وقد تم الكشف عن الأجسام المضادة للمثليين والمثليين جنسياً في المرضى، ولا سيما بعد تكرار الإدارة، مما أدى إلى التعجيل بإزالة الدم، ويجري التحقيق في البوليمرات البديلة (مثلاً بوليفات (HPMA) وبولي (2-أوكسازوليس).

السمية النافعة للجسيمات

ويمكن أن تتراكم الجسيمات النانوية القائمة على المعادن في الأعضاء وتتسبب في الإجهاد الأكسجيني أو التهاب أو السمية الجينية، مثلاً، قد تستمر الجزيئات النانوية الذهبية في الكبد والطحال منذ أشهر، ويلزم إجراء دراسات سمية طويلة الأجل للموافقة التنظيمية.

التصنيع

ويجب أن يكون توليف الجسيمات النانوية قابلاً للتقسيم، وأن يكون قابلاً للتكرار، وأن يكون فعالاً من حيث التكلفة، وأن يكون تفاوت الاختراق من حيث الحجم، والتعددية، والكيمياء السطحية، وتحميل المخدرات، يشكل تحدياً، وتحتاج الوكالات التنظيمية إلى مراقبة دقيقة للجودة يمكن أن يكون من الصعب تحقيقها مع جسيمات متعددة الوظائف.

هترولوجيا الدماغ البشري

وتختلف الأورام المرضية في التعبير عن المقبوضات، وسلامة BBB، وتكوين البيئة المجهرية، وقد تفشل في بعضها البعض مادة نانوبائية تعمل جيدا في مجموعة فرعية، وهذا التغاير يؤكد الحاجة إلى نهج نانوميديكية شخصية تتطابق فيها تصميم الجسيمات النانوية مع صورة الورم الفردي.

الاتجاهات المستقبلية

وتهدف البحوث الجارية إلى معالجة القيود الحالية والنهوض بالميدان نحو الترجمة السريرية.

أخصائية في الطب

ومع التقدم المحرز في التنميط الجزيئي للورم (مثلاً، التعبير عن التلقيح، العلامات الوراثية)، يمكن تصميم الجزيئات النانوية على كل مريض، فعلى سبيل المثال، يمكن للمرضى الذين يعبر ورمهم عن مستويات عالية من مصدّق النقل أن يتلقوا الجير المتجه إلى الأشعة السينية، بينما قد يستفيد من الناقلات المتعددة الزمرك أو التوجيه المغناطيسي.

مركبات ناوئية ذات طاقة بيولوجية وحيوية

ويمكن أن يؤدي تزوير الجسيمات النانوية باستخدام أجهزة غسيل الخلايا (مثلاً من خلايا الدم الحمراء أو لوحاتها أو حتى خلايا السرطان) إلى الحد من التطهير المناعي وتحسين الاستهداف. ويمكن أن تعترف الجسيمات النانوية " التي تُصنع خلايا الأورام الخبيثة بسبب الجسيمات السطحية للتسخين، كما يسمح هذا النهج بالجمع بين العوامل المضادة للإصابة أو المغنط.

الجمع بين مسلسل " إيمونوثيرا بي "

ويمكن أن تُوصل الجسيمات النانوية مثبطات منافذ التفتيش المناعي (الناتو بي دي 1، أو مضادة لـ CTLA-4) أو الكيتوكين مباشرة إلى بيئة الورم المجهرية، مما يعزز الاستجابة مناعة ويقلل من التلقائية النظامية، وبالنسبة لأوعية الدماغ التي " تُعد " ، والتي يمكن أن تُسلَّم بواسطة الجسيمات الدقيقة.

النظم المستجيبة والمتعددة الوظائف

وترمي الجسيمات النانوية الجيل القادم إلى إطلاق الحمولة استجابة لبطاقات محددة: منخفضة الهيدروجين، وارتفاع مستويات أنواع الأكسجين الرجعي، أو نقصان النسيج، أو انزيمات مثل مصفوفة المزودة بالبروتينات المعدنية، وهذه النظم توفر التحكم الزمني والمكاني في إطلاق المخدرات، وتحسين الكفاءة والحد من السمية، ودمج هدف متعدد المسؤوليات.

التركيز على المواد القابلة للتحلل البيولوجي

وللتصدي لشواغل السمية الطويلة الأجل، هناك دفعة نحو جسيمات نانوب قابلة للتحلل البيولوجي تماماً - مثل الجسيمات التي تُصنع من البوليمرات الطبيعية (التشيتوسان، الجلاتين، المجين) أو البتيدات التي تُقطر إلى منتجات ثانوية غير مؤذية، وتُنتج عن السلف في الكيمياء المتعددة مواد تتحلل بمعدلات تضاهي الاحتياجات العلاجية.

خاتمة

ويبشر نظام تقديم العقاقير المجهزة بالأجهزة الخليعة بالخير، ويقطع علماء المخدرات المزودين بأجهزة معالجة متعددة الجسيمات، ويحققون نتائج ملموسة، ويحققون نتائج إيجابية في مجال المعالجة الطبية، ويحققون نتائج ملموسة في هذا الصدد، ويحققون نتائج ملموسة في هذا الصدد، ويحققون في هذا الصدد، ويحققون في الوقت نفسه، فيما يتعلق بالاختبارات الطبية، ويظل من المحتمل أن يتصدون للتطورات البيولوجية والسمية والتصنيع والاختلالات.

This article was reviewed and updated with the latest scientific literature. For further reading, see] ]a comprehensive review in Journal of Controlled Release, a Nature Nanotechnology perspective on the EPR effect, and [FLT: