نهج جينية لدراسة القلب البشري وأمراض القلب والأوعية الدموية

وقد أعادت التطورات في التكنولوجيات الجينية تشكيل فهم أمراض القلب والقلب والقلب والوعائية، حيث قام العلماء، عن طريق إزالة المعلومات الوراثية، بتغطية الأسس الجزيئية لظروف القلب، مما أتاح إجراء تشخيصات أكثر دقة، والعلاجات المستهدفة، واستراتيجيات الوقاية الفعالة، وقد أدى دمج علماء الجينوم في البحوث المتعلقة بالقلب والأوعية الدموية إلى تحول الميدان من اتخاذ قرارات ذات طابع زائف واحد إلى نهج مرشد.

The Genomic Landscape of Cardiovascular Disease

وتشمل أمراض القلب والأوعية الدموية طائفة واسعة من الاضطرابات، بما في ذلك مرض الشريان التاجي، وفشل القلب، والداء الرطب، والأمراض الوراثية، ورثت أمراض القلب، وتنوعت البنيانات الجينية لهذه الظروف من الطفرة النادرة، والشديدة الاختراق التي تسبب متلازمة الحيوانات المنوية إلى عوامل نمطية مشتركة منخفضة التأثير تسهم في مخاطر الأمراض في التفاعل البيئي المعقد.

الأوعية الوراثية لأمراض القلب: من الديدان إلى مضيق

وقد جاءت الأدلة الأولية على عنصر وراثي من الدراسات الأسرية التي تبين أن أقارب الأشخاص المصابين بأمراض القلب المبكرة لديهم خطر أكبر بكثير، فبالنسبة لبعض الظروف، مثل مرض القلب الفلكي ومتلازمة التكتل الطويلة، فإن الطفرة في الجينات الواحدة تكفي لإحداث أمراض - أنماط ميراث المينديليين، وقد حدد تسلسل الجيني في هذه الأسر مئات الجينيات المسببة للإصابة، التي أتاح الكثير منها الكشف عن الاختلالات.

غير أن معظم الديوكسينات المتعددة هي متعددة الجينيات: فالكثير من المتغيرات الوراثية تسهم في كل منها في حد ذاته بقدر ضئيل من المخاطر العامة، إذ يتطلب الكشف عن هذه المتغيرات إجراء دراسات جينية واسعة النطاق تشمل عشرات الآلاف - وغالباً مئات الآلاف - من المشاركين، وقد كشفت النتائج عن آلاف الفصائل المرتبطة بـ CAD، وضغط الدم، ومستويات الشفاه، وفشل القلب، مما يوفر خريطة ثرية للمسارات البيولوجية التي تنطوي على أمراض القلب في علم أمراض القلب والفيزيائية.

دراسات رابطة جينوم ويد في مركز فيينا الدولي

(أ) [البرنامج العالمي لمكافحة الأوبئة] هو عبارة عن مجموعة من الاضطرابات القلبية الوعائية، حيث حدد الباحثون أكثر من 300 مكان مستقل للإصابة بالسرطان في المناطق غير المسببة للتخريب() وحددوا أيضاً ما يلي:

كما مكّنت هذه الاستراتيجية من تحقيق نتائج مخاطر متعددة الجنسيات، تُجمع فيها آثار العديد من المتغيرات في متر واحد، ويمكن أن تُدرج هذه المخاطر بين الأفراد على نطاق واسع: فأكثر الفئات التي تعيش في أعلى المئة لديها خطر متزايد من الضعف بالنسبة للإصابة بمرض الإيدز مقارنة بالمتوسط، وفي حين أن هذه الاستراتيجية ليست أدوات سريرية موحدة لجميع السكان، فإنها تُستخدم بصورة متزايدة في البحوث لتحديد العوامل التي تُجرى على نحو خطير بالنسبة للأفراد.

"الجينوم" و"إكسومي" يُبحرون إلى "الفارين"

(أ) إذا كان الـ (GWAS) يلتقط متغيرات مشتركة، فإن المتغيرات النادرة ذات التأثيرات الأكبر تتطلب اتباع نهج متتابعة، فجميعها تسلسل متغيرات (WES) تستهدف مناطق تزيين البروتين من الجينوم، بينما تسلسل الجيني بأكمله يلتقط كلاً من الحمض النووي الصبغي وغير المتجانس.

وتقدم الآن مشاريع تسلسل السكان مثل TOPMed ] (Trans-Omics for Precision Medicine) بيانات مرجعية تحفز التباين الجيني النادر في مختلف السكان وتساعد هذه الموارد الباحثين على تفسير الأهمية السريرية للمتغيرات التي توجد في المرضى، مما يقلل من عبء المتغيرات التي لا يكتنفها.

التكنولوجيات المتطورة للمجين: ما بعد إبطال الحمض النووي

وتمتد الجينيات الآن إلى أبعد من تسلسل الحمض النووي الثابت، وتوفر التكنولوجيات التي تُسجِّل تعبيرات الناموسيات، وولاية الكروماتين، وتركيب الجينوم الثلاثي الأبعاد، نظرة دينامية عن كيفية عمل الجينوم في القلب أثناء الصحة والمرض.

تسلسل تسلسلي وسلسلة من الصواريخ في قضية كاردياك

RNA sequencing (RNA-seq) quantifies the expression levels of all genes in a curriculum sample. In cardiovascular research, RNA-seq has been applied to heart biopsy specimens, pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs), and circulating blood cells.

وقد حدد نظام " سيك " نماذج فرعية جديدة من الألياف القلبية والخلايا الداخلية والخلايا المناعية التي يتم تنشيطها أثناء الإصابة والإصلاح، وهي دراسة تاريخية منشورة في Nature] رسمت أعلام الخلايا الخلوية في إطار حل واحد الخلايا، تكشف عن توقيعات مختلفة للتعبير عن ملامح مختلفة عن المخدرات الأرضية مقابل مراحل التنمية.

Epigenomics: DNA Methylation, Histone Modifications, and Chromatin Accessibility

إن الصبغة الوبائية - وهي مجموعة التعديلات الكيميائية التي أدخلت على الحمض النووي والهوتونا التي تؤثر على النشاط الجيني دون تغيير تسلسل الحمض النووي - تؤدي دوراً محورياً في تطوير القلب والمرض، وقد لوحظ أن أنماط خام الميثيل الحمض النووي تتغير مع العمر، واستجابة لعوامل الخطر مثل التدخين والارتفاع الفائقي، وفي لوحات أشعة ثلوجية للمروجين المضادين للإلتهاب، مما يسهم في بيئة مسببة للإصابة.

وبالإضافة إلى ذلك، فإن مثل هذه الخرائط مثل " ATAC-seq " (Asay for Transposase-Accessible Chromatin) التي تُفتح فيها خرائط الكروماتين حيث يمكن ربط عوامل التكرار، وقد حددت اللجنة في قلبها آلاف المناطق التي تُغيّر فيها إمكانية الوصول، وغالبا ما تكون في عناصر معززة تتحكم في جينات البطاقات الرئيسية.

Un-Cell Epigenomics and Multi-Omics Integration

ولا يمكن أن تُجمع أحدث الحدود بين النصوص الموحّدة الخلايا وبين الأوبئة، كما أن التقنيات مثل الخلايا الوبائية والجهاز الصبغي للحمض النووي المحتوي على الخلية الواحدة، والطريقة الوحيدة التي يمكن أن تُظهر بها البيانات الجامدة للحمض النووي، والطريقة الوحيدة التي يُظهر بها الديوكسينات، والجهاز الوطني الكيميائي، والجهاز الرئوي.

ترجمة الجيني إلى التطبيقات السريرية

والهدف النهائي للمجين من القلب والأوعية الدموية هو تحسين نتائج المرضى، وتتم الترجمة على امتداد عدة مسارات: التنبؤ بالمخاطر، وتطوير المخدرات، والتدخلات العلاجية المباشرة.

الطب الدقيق وتقوية المخاطر

(ب) توصي الكلية الأمريكية للجيل الطبي والجينات الطبية بإجراء اختبارات لـ 73 جيناً على الأقل في المرضى المصابين بمرض القلب الفلكي (السرطان) ويمكن للفحص التعاقبي لأفراد الأسرة تحديد الأشخاص الذين يستغلون العلاج بالأشعة السينية من خلال المراقبة وتغيير أسلوب الحياة.

وتتجه درجات المخاطر البوليجينية نحو الاستخدام السريري، لا سيما فيما يتعلق بمرض الشريان التاجي، ويمكن أن تحدد هذه الدراسة نسبة الـ 8 في المائة من السكان في ثلاثة أضعاف متوسط المخاطر، التي لا يمكن أن يُعرف الكثير منها بعوامل الخطر التقليدية مثل الكولسترول المرتفع أو التدخين.() ومع ذلك، فإن الاختبارات الطبية التي أجريت على هيئة اختبارات طبية مصحوبة بدليل، بالإضافة إلى بيانات محسنة عن الأمراض التي يجري تنفيذها.()

العلاج من المخدرات

Pharmacogens examines how genetic variation influences drug response, efficacy, and toxicity. In cardiovascular medicine, the bestknown example involves warfarin (Coumadin), an anticoagul with a narrow therapeutic window. Variants in C9

جين إيدينغ والتدخل العلاجي

The development of CRISPR-Cas9 and related gene-editing tools offers the potential to correct disease-causing mutations directly. In preclinical models of hypertrophic cardiomyopathy, edit the MYH7[FLT:] mutation in patient-derived iPSC-CMs restored normal contractile

إدماج علماء الفيزياء مع أماكن أخرى من أجل رؤية شاملة

ولا يمكن أن يُستشف من نوع البيانات أن يكون مرض القلب والأوعية الدموية مُعقداً بالكامل، فالأوكسجينات المدمجة - التي تجمع بين الكائنات الحية، والخصائص الاصطناعية، والبروتيومات، واللازمات - تُعد منظوراً للتنبؤ بالنظم، مثلاً، وجودة من نوع GWAS للديون بالقرب من [البيانات المرجعية]

الاعتبارات الأخلاقية والعملية

كما أن قوة البيانات الجينية تؤدي إلى مسؤوليات، إذ يجب معالجة مسائل الخصوصية، والموافقة المستنيرة، وتقاسم البيانات، والتمييز المحتمل، ويحظر قانون عدم التمييز في مجال المعلومات الوراثية في الولايات المتحدة على شركات التأمين الصحي وعلى أرباب العمل استخدام المعلومات الوراثية للتمييز، ولكن لا تزال هناك ثغرات (مثلاً، بالنسبة للتأمين على الحياة) وتتطلب دراسات كبيرة من المجين موافقة المشاركين على تبادل البيانات على نطاق واسع، مما يثير تساؤلات بشأن عودة نتائج البحوث الفردية، ولا سيما عندما تشير نتائج الحوادث إلى حدوث السرطان.

ويعد التنوع في البحوث الجينية ضرورة علمية وأخلاقية على السواء، وكما لوحظ، فقد أجريت معظم الدراسات العالمية والدراسات المتتابعة في أوساط السكان من أصل أوروبي، مما أدى إلى تحقيق نتائج أقل دقة بالنسبة للسكان الآخرين، كما أن مبادرات مثل برنامج البحوث في الولايات المتحدة واتحاد أفريقيا العليا الذي يُطلب منه تحقيقه هي خطوات مفيدة إلى حد كبير.

الاتجاهات والتحديات المستقبلية

ومن المرجح أن يشهد العقد القادم من الديناميات المغناطيسية الوعائية القلبية عدة تطورات تحولية، ويمكن لتكنولوجيات التسلسل الطويلة الأجل (مثلاً، أوكسفورد نانوبوري، باكوبيو) أن تكتشف المتغيرات الهيكلية وتكرر التسلسلات التي تتخلف عن القراء، مثل تكرار الترايكلوتيدات في بعض المواهب الداعبة للقلبات.

وسيصبح تعددية الخلايا الوحيدة العتيقة أكثر روتينية، مما يتيح بناء نظارات خلوية شاملة للقلب المصاب بالمرض، ويمكن للأجهزة المستمدة من أجهزة الإي بي بي إس بي إس التي تعمل بالمريض أن تُنمِّي المتغيرات الجينية في سياق النسيج القلبي الثلاثي الأبعاد، وتسريع فحص المخدرات، وسيكون من الضروري إدماج هذه البيانات في التنبؤ بمسارات الأمراض وفي خطط العلاج المثلى.

وعلى الرغم من هذه الآفاق المشرقة، لا تزال هناك تحديات: تكلفة الفريق العامل المعني بالعمالة السريرية الواسعة؛ وصعوبة تفسير المتغيرات في المناطق غير المكرِّرة؛ والحاجة إلى أساليب أفضل لتحديد السببية من الرابطة الإحصائية؛ والشرط المستمر لمجموعات كبيرة ومتنوعة من الاكتشافات الكهربائية.() ويجب على واضعي السياسات والمستوصفين والباحثين التعاون لبناء نظم منصفة تسخر الديانات من أجل الصحة القلبية على الصعيد العالمي.

خاتمة

النُهج الجينيّة أصبحت لا غنى عنها في دراسة أمراض القلب والقلب والأوعية الدموية، من تحديد الطفرة النادرة من الديدان إلى بناء درجات الخطر المتعددة الجيني، ومن الملامح الوحيدة الخلية إلى الصيدلة، هذه التكنولوجيات تُعمّق الآليات البيولوجية التي ترتكز عليها ظروف القلب، وتُوجّه الوقاية والعلاج الشخصيين، مع استمرار الأساليب في النمو، وتزداد أعباء القلب والأوعية الدموية