وضع بروتوكولات لتقييم عملية روبست للطب الأحيائي المركب

فهم علم البيولوجي مركب

وتمثل المواد البيولوجية المعقدة مجموعة متنوعة وسريعة التطور من المنتجات العلاجية التي تشمل مضادات الأوكليات المصاحبة، والأجسام المضادة للثنائية، والبروتينات الصخرية، والعلاجات البديلة للأنزيمات، والعلاجات الجيني (فيروسات وغير بيائية)، والعلاجات الخلوية (مثل منتجات البكتريولوجية ذات الصبغة الكيميائية، والمواد الكيميائية المحتوية على مادة البلازما) وغيرها من المنتجات الطبية المتطورة.

عمليات التصنيع للطب الحيوي المعقد غالباً ما تنطوي على عمليات متعددة في المجرى وداخل التلال: ثقافة الخلايا (أو التخصيب)، والحصاد، وتصوير الكروماتات، والتخثرات الحيوية في الكروماتا، والاختلاط، والتذبذب/التشخيص، والتركيب، والتعبئة، والاختراق (إذا كان ذلك منطبقاً)

وكالات التنظيم، بما في ذلك إدارة الأغذية والمخدرات في الولايات المتحدة ووكالة الأدوية الأوروبية، أصدرت وثائق إرشادية محددة للتحقق من عملية الكيمياء الحيوية، ودليل هيئة تنمية المواد الكيميائية لعام 2011 المعنون " تقييم السلع: المبادئ والممارسات العامة " يركز على نهج دورة الحياة يشمل تصميم العمليات، ومؤهلات العمليات، والتحقق المستمر من صحة العملية.

العناصر الرئيسية لبروتوكولات التقييم الآلي

ويجب أن يبنى بروتوكول متين حقاً للتحقق من المواد البيولوجية المعقدة على أساس المعرفة العملية، وتقييم المخاطر، واستراتيجية مراقبة محددة جيداً، وفيما يلي، نتوسع في كل عنصر حاسم.

ألف - فهم العملية الشاملة

وقبل بدء أي أنشطة للتثبت، يجب أن يكون لدى الصانع فهم مفصل لكيفية تأثير كل عملية من عمليات الوحدة على جودة المنتجات وأداء العمليات، وهذا الفهم يتم عادة أثناء مرحلة تصميم العملية باستخدام نماذج الخفض التي تمثل التصنيع التجاري، وتشمل الأنشطة الرئيسية تحديد معايير العمليات الحاسمة وربطها بمقاييس الجودة، مثلا في عملية تنقية الأجسام المضادة للفيروسات الاحتكارية، وبارامترات مثل عملية تحميل الأعمدة، والوقت المحدد للإزالة، والعازلة.

تقييم المخاطر

(ب) يمكن استخدام أدوات مثل تحليل التخلف والتأثيرات، وتحليل الاتجاهات الافتراضية، أو تحليل المخاطر ونقاط التحكم الحرجة، لتحديد خصائص العمليات، وتحديد خصائص الجودة، وذلك عند الاقتضاء.

تصميم التجارب (المكتب)

(د) تصميم [العمليات] أداة إحصائية أساسية لدراسة آثار معايير العمليات المتعددة بصورة منهجية في وقت واحد، وكثيراً ما تفتقد النُهج التقليدية التي تستخدم منتج واحد في وقت واحد التفاعل بين البارامترات وتتطلب إجراء تجارب إضافية كثيرة، وتتيح هذه المادة للفريق تحديد الآثار والتفاعلات الرئيسية، مما يتيح إنشاء أماكن تصميم قوية على النحو الذي يشجعه المعيار 8 من مقياس التركيز المتوقع.

خصائص الجودة الحرجة (CQAs)

إنّ نتائج فحص السمات الكيميائية أو البيولوجية أو المجهرية أو الخصائص التي يجب أن تكون ضمن حدود أو نطاق أو توزيع مناسب لضمان جودة المنتجات المرغوبة، وبالنسبة لجهاز مضاد للفيروسات، فإنّها تشمل عادة المستويات الإجمالية، وأجهزة التبديل، وموجزات التكليل، ودرجة التكفير الملزمة، والقدرة،

استراتيجية الرقابة

(ب) استراتيجية الرقابة هي مجموعة مخططة من الضوابط المستمدة من فهم المنتجات والعمليات الحالي التي تضمن أداء العمليات ونوعية المنتجات، وتشمل مواصفات المواد الخام، والضوابط في العمليات، والرصد في الوقت الحقيقي (مثل استخدام تكنولوجيا تحليل العمليات، وفحص إطلاق المواد، ورصد الاستقرار) أما بالنسبة للطب الأحيائي المعقد، فإن استراتيجية المراقبة كثيرا ما تنطوي على مزيج من المواد شبه المتناظرة، والمجسات على خط الأساس (البروتوكول المتعلق بمكافحة الكيميائية)

وضع بروتوكول التقييم

ويمكن كتابة بروتوكول التحقق الرسمي، بمجرد توافر العناصر الأساسية، وينبغي أن تكون هذه الوثيقة شاملة وواضحة وقابلة للتنفيذ، وتشمل عادة إدخال ونطاق وأهداف وقائمة بالمعدات والنظم المعنية، ووصف العمليات، وتحديد معايير تحديد معايير الجودة والأسعار الاستهلاكية، وموجز تقييم المخاطر، وخططاً دراسية مفصلة للمعيار/المعيار/القاعدة العامة، وخطط أخذ العينات، ومعايير القبول، وإجراءات إدارة الانحراف، ونموذجاً للإبلاغ عن النتائج.

التأهيل في التركيب

التحقق من صحة تركيب جميع معدات العمليات (مثل المفاعلات البيولوجية، والمزلاجات الكروماتوغرافية، ونظم التصفية، وخطوط ملء) وفقا لمواصفات الصانع والرسوم الهندسية، وبالنسبة للطب الحيوي المعقد، ينبغي أن تؤكد أيضاً أن المرافق مثل نظام المياه النقي، والأشعة النظيف، والشحنات الهوائية المثبتة، وسجلات سلامة الباعة المزودة بأجهزة تحديد هوية محددة مسبقاً.

المؤهلات التشغيلية

وتظهر عملية التأهيل أن المعدات ونظم مراقبة العمليات يمكن أن تعمل في نطاقات محددة لجميع البارامترات، وعادة ما تطعن دراسات المقر في المعدات عند نقطة وجودها وعلى حواف نطاق التشغيل (أوضاع الحالات الأشد) لضمان الأداء المتسق، ومن ذلك مثلاً أن خطوة الاختراق قد تختبر على أعلى معدل تدفق وكثافة خلايا محددة في العملية للتأكد من أن عملية التصفية تتم المحافظة على سلامة المبردات والتحقق من جودة المنتجات.

مؤهلات الأداء

وتثبت عملية تحديد مؤهلات الأداء أن عملية التصنيع برمتها، عندما تعمل في إطار معايير محددة، تنتج باستمرار المنتجات التي تستوفي جميع مواصفات اتفاق أسعار الصرف، وينبغي أن تجرى في ظروف تجارية، باستخدام نفس المعدات والمواد الخام والأفراد الذين سيستخدمون في الإنتاج الروتيني، أما بالنسبة للطب الأحيائي المعقد، فإن معدلات التبديل تتطلب عادة دفعات ناجحة متعددة (من بين ثلاث أو أكثر، رهنا بمعايير القبول في العمليات).

مواصلة التحقق من العملية

ولا تنتهي دورة حياة المصادقة مع PQ. A strong CPV program involves ongoing monitoring of process data (e.g., trending of CQAs and CPPs) to detect shifts or proceedss before they lead to out-of-specification results. Statistical process control (SPC) charts, capacity indices (Cpk), and annual product reviews are typical tools.

التحديات وأفضل الممارسات في مجال تقييم البيولوجي المعقد

وعلى الرغم من توافر أطر قوية، فإن التحقق من عمليات علم الأحياء المعقدة يشكل تحديات فريدة عديدة، وتتطلب معالجة هذه التحديات اتباع نهج استباقي يقوم على العلم.

التحدي 1: التفاوت في المواد الخام البيولوجية

ويمكن أن تنجرف خطوط الخلايا بمرور الوقت، وتختلف مكونات وسائط الإعلام بالقرعة، بل ويمكن أن يؤثر مصدر المياه على أداء العمليات، وتتمثل أفضل الممارسات في وضع مواصفات دقيقة للمواد الخام مع عمليات مراجعة حسابات الموردين، واستخدام المصارف المؤهلة لخطوط الخلايا (مركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور، ومركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور)، وإجراء اختبارات واردة للخصائص الحرجة، وينبغي أن يكون تكييف موردي المواد الخام على أساس المخاطر جزءا من خطة التحقق.

التحدي 2: الافتقار إلى أساليب تحليلية حساسة

بعض أجهزة تحديد الجودة في مجال علم الأحياء المعقدة مثل قوة علاج الخلايا أو سلامة ناقلات العلاج الجينات قد تفتقر إلى أساليب تحليلية قوية يمكن أن تُجرى في إطار نافذة استقرار المنتج، وأفضل الممارسات هي الاستثمار المبكر في تطوير الطرق والتحقق منها، بما في ذلك أساليب التخصيب، وحيثما أمكن، استخدام أدوات للأفضليات في الوقت الحقيقي أو في الخط لقياس الخصائص التي يمكن استخدامها باستمرار.

التحدي 3: تبادل المعلومات ونقل التكنولوجيا

يجب أن يتم التحقق من العملية على نطاق تجاري، لكن العديد من المواد الحيوية المعقدة يتم تطويرها في البداية على نطاق صغير، فاختلافات الحجم في الخلط، والخرطوم، ونقل الأوكسجين، ونقل الحرارة يمكن أن تؤثر على الأداء، وأفضل الممارسات هي إجراء دراسات مقارنة بين نماذج التقسيمات وحجم التجارة أثناء التنمية المبكرة.

التحدي 4: التعقيدات المتعددة الخطوات

وكثيرا ما تكون للطب الأحيائي المركب 20 عملية أو أكثر من عمليات الوحدة، ولا يضمن تقييم كل خطوة على حدة العملية الشاملة أن تكون عملية قوية، وأفضل الممارسات هي استخدام نهج شامل: تحديد مخطط تدفق العمليات، وتحديد جميع التفاعلات، واستخدام محاكاة العمليات أو نماذجها حيثما أمكن ذلك، وينبغي أن تشمل دراسات التقييم مزيجا من البارامترات في أسوأ الحالات (مثل كثافة الخلايا العالية + الحد الأقصى من وقت الإقامة في توضيح).

التحدي الخامس: التوقعات التنظيمية والتنمية المشتركة

لأن علم الأحياء المعقد كثيرا ما يكون جديدا، والتوقعات التنظيمية قد تتطور أثناء التنمية، على سبيل المثال، يجري تحديث توجيهات هيئة تنمية الأعمال المتعلقة بصناعة العلاج الجينات والتحقق منها بشكل متواتر، وأفضل الممارسات هي التعامل مع الجهات التنظيمية في وقت مبكر، وربما من خلال اجتماعات النوع باء أو خطط التنمية التابعة للجنة التنسيق المشتركة، والاحتفاظ بسجل مراجعة لجميع القرارات المتعلقة بالتنمية والتحقق، واستخدام نظام إدارة الجودة يتيح الإدماج السريع للتعليقات التنظيمية الجديدة في بروتوكولات.

Leveraging Advanced Technologies in Validation

ومن أجل التغلب على هذه التحديات، يقوم العديد من المصنعين بإدراج تكنولوجيات متقدمة في بروتوكولات التحقق التي يتبعونها، وتتيح التكنولوجيا التحليلية العملية قياس خصائص الجودة في الوقت الحقيقي، مما يتيح اختبار إطلاقها في الوقت الحقيقي، ويقلل من الاعتماد على اختبار المنتجات النهائية، ويمكن أن يكشف تحليل البيانات المتعدد الاختلاف عن التحولات في العمليات التي لا يمكن أن يُمكن تحقيقها، كما أن التوائم الرقمية والنموذج الميكانيكي (مثل السوائل).

خاتمة

إن وضع بروتوكولات قوية للتحقق من العمليات المتعلقة بالطب الأحيائي المعقد هو مسعى متعدد الجوانب يتطلب فهما علميا عميقا، وإدارة شديدة للمخاطر، ونهج دورة الحياة بالنسبة للجودة، ومن خلال الاستثمار في المعارف العملية الشاملة، ووضع خطط للتميز التنظيمي، ووضع استراتيجيات واضحة لتحديد مستويات الاستهلاك، ووضع نماذج لقياس الإنتاج، وتنفيذ منهجية للمقاييس/المعدلات القياسية للمقاييس، يمكن للمصنّعين أن يبنيوا عمليات تؤدي باستمرار إلى إنتاج مأمون وفعال.