وضع نُهج الكيمياء الخضراء في إطار التوليف

مقدمة: المرجع المعني بصنع نظام المعلومات الإدارية المتكامل

وقد اعتمدت صناعة المستحضرات الصيدلانية منذ وقت طويل على طرق الكيمياء الاصطناعية التي تنطوي، في حين أن فعاليتها في إنتاج العقاقير المنقذة للحياة، على مذيبات سامة، ومفاعلات خطرة، وعمليات كثيفة الطاقة، وحيث أن الأنظمة البيئية تشدد وتصبح الاستدامة أولوية أساسية للأعمال التجارية، فإن وضع نهج للكيمياء الخضراء في المكونات الصيدلانية النشطة قد انتقل من مثالي أكاديمي إلى وجود حاجة صناعية أكثر أمنا.

وبالنسبة لتوليف مبادرة التكيف الهيكلي، الذي يمكن أن يشكل 80 في المائة أو أكثر من مجموع النفايات المتولدة في الإنتاج الصيدلاني، فإن اعتماد مبادئ الكيمياء الخضراء يحقق فوائد كبيرة: انخفاض تكاليف التصنيع، وانخفاض العبء التنظيمي، وتحسين سلامة العمال، ودرجة أقل من الأثر الإيكولوجي، وتستكشف هذه المادة المبادئ الأساسية للكيمياء الخضراء، وأكثر الاستراتيجيات فعالية التي يجري نشرها في توليف برنامج العمل الدولي اليوم، ودراسات حالة للعالم الحقيقي، والتحديات التي لا تزال على طريق التصنيع الصيدلي المستدام حقا.

المبادئ الـ 12 للكيمياء الخضراء وتطبيقها على التوليفي لرابطة أمم جنوب شرق آسيا

وتوفر مبادئ الكيمياء الخضراء الـ 12 التي وضعها بول أناستا وجون وارنر في التسعينات إطارا شاملا لتصميم العمليات الكيميائية التي تقلل من المخاطر والنفايات، وفي حين أن كل مبدأ لا ينطبق على التوليف المنفذ تنفيذاً مشتركاً، فإن العديد منها يعتبر متغيراً بشكل خاص.

المبدأ 1: الوقاية (التقليل من النفايات)

وفي التوليف التقليدي للمبادرة، كثيرا ما تعامل النفايات على أنها ناتج ثانوي لا يمكن تجنبه، وتقلب الكيمياء الخضراء هذا التفكير، وتعطي الأولوية لتصميم العمليات التي لا تولد سوى القليل من النفايات، وهذا يعني في الواقع استخدام حسابات الخرسانة للتقليل إلى أدنى حد من العوامل الزائدة، واختيار ردود الفعل ذات الاقتصاد الذري المرتفع، وتنفيذ نظم الاسترداد المذيبة، على سبيل المثال، تركيب مسارات المقاييس الثلاثة مقارنة بعملية BHC

المبدأ 2: الاقتصاد الذري

(د) يُقيس الاقتصاد الذري نسبة المواد الأولية التي تنتهي في الناتج النهائي، وتُولِّد عمليات الاقتصاد المنخفض ذرات كبيرة من النفايات، وكثيراً ما يعاني التوليف من ضعف الاقتصاد الذري بسبب حماية الاستراتيجيات الجماعية وتسلسلات متعددة الخطوات، ويرمي الكيميائيون الأخضرون إلى تصميم طرق ذات اقتصاد ذري مرتفع، مثل استخدام ردود الفعل التحفيزية التي تدمج جميع ذرات المتفاعلين في المنتج المرغوب.

المبدأ 3: تركيبات كيميائية أقل خطورة

ويتوقف العديد من الكيمياء التقليدية في مجال الحد الأدنى من الانبعاثات على مواد سامة مثل الفوسجين أو السيانيد أو المحفزات المعدنية الثقيلة، ويسعى الكيمياء الخضراء إلى الاستعاضة عن هذه البدائل ببدائل أكثر أماناً، وعلى سبيل المثال، فإن استبدال الفوسجين بمسارات غير فوسجينية للهيسوكيات والكربونات في المواد الصيدلانية يشكل مجالاً مستمراً من مجالات البحث.

المبدأ 4: تصميم المواد الكيميائية المأمونة

وفي حين أن هذا المبدأ ينطبق أساساً على تصميم المنتجات النهائية، فإنه يؤثر أيضاً على اختيار المواد الوسيطة والثلاجات، ويشجع الكيمياء الخضراء على استخدام المواد الكيميائية التي لا تكون فعالة فحسب، بل تكون ذات سمية منخفضة أيضاً بالنسبة للبشر والبيئة، وقد يعني ذلك في توليف مؤشرات الإنتاج الزراعي اختيار مذيب قابل للتحلل الأحيائي على مذيب مكلّر أو اختيار محفز غير سمي وقابل للاسترداد.

المبدأ 5: العصيان الآمن والمساعدات

() تمثل السائلات أكبر جزء من النفايات في الصناعات الصيدلانية، التي تتألف غالباً من 80-90 في المائة من مجموع الكتلة المستخدمة في عملية ما.() ويعزز الكيمياء الخضراء استخدام المياه، أو السيولة الأيوني، أو حتى الظروف الخالية من المذيبات.() وقد نشر الفريق العامل المعني بالكيمياء في المجتمع الأمريكي، أدلة اختيار مذيبة تساعد الكيميائيين على اختيار بدائل أفضل من ذلك.

المبدأ 6: تصميم كفاءة الطاقة

إن استهلاك الطاقة هو أثر بيئي رئيسي في الصناعات الكيميائية، إذ تعمل العمليات التي تتسم بالكفاءة في استخدام الطاقة في درجة الحرارة المحيطة والضغط، أو تستخدم الموجات الدقيقة أو النشوء فوق الصوتي، أو تستخدم مفاعلات تدفقية تحسن الحرارة والنقل الجماعي، وعلى سبيل المثال، فإن توليف المهبط المحتوي على مهبط للأشعة فوق البنفسجية بواسطة عملية تصويرية للتدفقات يقلل استهلاك الطاقة بنسبة تزيد على 60 في المائة مقارنة بطريقة الدفع.

المبدأ 7: استخدام المواد الخام المتجددة

وفي إطار توليف المعلومات عن المواد الكيميائية الخضراء، يُعتبر هذا الأمر صعباً لأن العديد من المواد الوسيطة الصيدلانية معقدة ومستمدة من مواد البداية البتروكيميائية، غير أن استخدام المذيبات القائمة على البيولوجي (مثلاً، 2 ميثيل تيتراهيدروفوران من الكتلة الأحيائية) وإدماج لبنات البناء التي تستخدم الأسمدة آخذة في الازدياد هي اتجاهات متزايدة.

المبادئ ٨-١٢: اعتبارات إضافية

:: خفض المشتقات (تجنب الحماية/الحماية غير الضرورية)، واستخدام الحافز، وتصميم التحلل بعد الاستخدام، وتحليل الوقت الحقيقي لمنع التلوث، والكيمياء الأكثر أماناً في حد ذاتها لمنع الحوادث، وجميع هذه المبادئ ذات صلة بتوليف مؤشرات الأداء المتكامل، ولا سيما التركيز على التحفيز (المبدأ 9) للتقليل إلى أدنى حد من النفايات واستخدام الطاقة.

الاستراتيجيات الرئيسية للكيمياء الخضراء في إطار التجميع

واستناداً إلى المبادئ المذكورة أعلاه، برزت عدة استراتيجيات محددة كحجرين للتوليف الأخضر للمبادرة، وهذه النُهج لا تستبعد بعضها بعضاً وكثيراً ما تكون مدمجة لتحقيق أقصى قدر من الفوائد.

التحليل البيولوجي

ويعرض الانزيمات انتقائية ملحوظة، وتعمل في ظروف معتدلة (أعجوبة، ودرجة حرارة مميتة)، ويمكن التحلل الأحيائي، وقد أصبح التحليل الأحيائي واحدا من أكثر أدوات الكيمياء الخضراء تأثيرا في صنع مادة التحلل الأحيائي، فعلى سبيل المثال، يستخدم تركيبة الكولسترول المخفف من خامات المخدرات في شكل كتائب متطورة، ويستخدم فيها مادة الكيمياء المتطورة في الأصل لتحليل النفايات السامة.

(ج) تقنيات هندسة البروتين الحديثة، مثل التطور الموجه، تتيح أن تكون الأنزيمات مصممة خصيصاً للظروف الصناعية، بما في ذلك التحميل العالي من الباطن والتسامح من المذيبات العضوية، مما يجعل التحليل الحيوي قابلاً للتطبيق على عدد متزايد من أهداف مؤشرات الأداء التطبيقي.

الكيمياء المتدفقة وتكثيف العمليات

ويحل تجهيز التدفق المستمر محل مفاعلات الدفع التقليدية بنظم تضخ إعادة تفاعلات من خلال الأنابيب أو الميكانيكيات الدقيقة، وهذا يوفر عدة مزايا خضراء: فالتحكم الحر الأفضل يقلل من استخدام الطاقة؛ ويتيح تحسين الخلط فترات الرد الأقصر؛ ويمكن توليد المواد الوسيطة الخطرة واستهلاكها في الموقع، وتقليل التعرض إلى أدنى حد؛ ويخفض حجم المفاعلات الصغيرة من استخدام المذيبات والنفايات.

وتمتد عملية تكثيف العمليات جنبا إلى جنب مع كيميائيات التدفق عن طريق الجمع بين عمليات الوحدات المتعددة (الرد على العمل، والفصل، والتنقية) في عملية مستمرة واحدة، مما يقلل من عدد الخطوات، والاستهلاك المذيب، والتركيب العام.

اختيار العزل الآمن وتصرفات العزل

كما ذكر، فإن المذيبات تهيمن على مجرى النفايات، والاختيار الأخضر للمذيبات ينطوي على تقييم السمية، والقابلية للاشتعال، والتراكم الأحيائي، والثبات البيئي، ودليل اختيار المذيبات التابع للرابطة والمذيبات، يصنف المذيبات على أنها مذيبات مجهزة، أو ملوثة، أو ملوثة، أو مسببة للأخطار، والماء هو المذيب المثالي، ولكن العديد من المواد الكيميائية المذيبة

حفز ما بعد الانزيمات

وفي حين أن التحليل الأحيائي هو شكل من أشكال التحفيز، فإن النهج التحفيزية الأخرى هي أيضاً نقد، كما أن الحفازات المتجانسة (مثل مجمعات المعادن الفلزية) والحفازات المتجانسة (مثل المعادن المدعومة، والزيوليات) تتيح ردود الفعل التي تتطلب عوامل حفز متغيرة للديوكسيوم.

إن الاسترداد وإعادة التدوير المحفزين مهمين بالنسبة لصلاحية الصناعة، ويمكن أن تُخصَّص المواد الحفازة المتجانسة وتُعاد استخدامها، في حين يمكن أحياناً أن تُخصَّص المحفزات المتجانسة على الدعم للجمع بين النشاط العالي والانتعاش السهل.

المواد الوسيطة المتجددة والوسيطات ذات القاعدة الأحيائية

The shift from oil-derived to renewable raw materials is more challenging for complex pharmaceutical molecules than for bulk chemicals. Nevertheless, progress is being made. Fermentation-derived building blocks like para-hydroxybenzoic acid, itaconic acid, and lactic acid are being used as starting materials for APIges. For example, anal

Metrics for Measuring Greenness in API Synthesis

ولمقارنة الأثر البيئي لمختلف الطرق الاصطناعية بصورة موضوعية، تستخدم الصناعة الكيميائية عدة مقاييس، فهم هذه القياسات ضروري لتقييم نُهج الكيمياء الخضراء.

المفاعل الإلكتروني (المصنع البيئي)

أولاً، يُعرَّف المفاعل الإلكتروني بأنه الكتلة الإجمالية للنفايات المتولدة لكل كتلة من المنتجات، أما بالنسبة للمواد الكيميائية السائبة، فإن المواد الوسيطة النموذجية أقل من 5، بينما يمكن أن تتراوح المواد الكيميائية والصيدلة الغرامية من 25 إلى أكثر من 100، فيمكن أن يُعرَّف المفاعل الإلكتروني العالي النفايات الكبيرة، التي كثيراً ما تعزى إلى الاستخدام المذيب، وخطوات التناق المتعددة، واقتصاد الذري المنخفض.

الاقتصاد الذري

الاقتصاد الذري هو النسبة النظرية لذرات المواد البدائية التي تنتهي في المنتج، إذ أن عملية الاقتصاد الذري بنسبة 100 في المائة تتضمن جميع ذرات البدء في المنتج المرغوب، وعلى سبيل المثال، فإن الهيدروجين الحفاز للآلكين إلى الكلان له اقتصاد ذروت بنسبة 100 في المائة لأن الهيدروجين يضاف بالكامل، وعلى النقيض من ذلك، فإن رد فعل غريغنارد الذي يتبعه العمل المائي كثيرا ما يكون له اقتصاد ذري بسبب التكوين الملحي.

عملية الكثافة الجماعية

ويعد مشروع تقييم الأداء المائي أكثر شمولاً ويتجاوز النفايات، إذ إن مجموع المواد (بما في ذلك المياه والمذيبات والمذيبات والحفازات) المستخدمة في كل كتلة من وحدات الإنتاج الزراعي المنتجة، وقد أثبت اجتماع المائدة المستديرة الصيدلانية التابع للرابطة أن شركة PMI هي الم القياس المفضل للمؤشرات القياسية لصناعة الأسمدة، وتتراوح القيم النموذجية لمركبات PMI في العمليات الصيدلانية بين 50 و200، ومعظم القياسات التي تُعزى إلى عمليات التخريب.

وتشمل القياسات الأخرى نظام EcoScale (نظام تحديد نوعي)، وتحليل البصمات الكربونية، وتقييم دورة الحياة.

دراسات الحالات: الكيمياء الخضراء في العمل من أجل التوليف

وتبيِّن الأمثلة التالية كيف طبقت مبادئ الكيمياء الخضراء بنجاح على صنع تطبيقات تطبيقات تطبيقية جديدة في العالم الحقيقي، مما يُسفر في كثير من الأحيان عن فوائد اقتصادية وبيئية كبيرة.

دراسة الحالة 1: التركيبة الخضراء لـ (إيبوبروفين)

والمثال الكلاسيكي على توليف مؤشرات الأداء الخضراء هو إيبوبروفين، حيث أن الطريق التقليدي للبوتس (ست خطوات) كان له اقتصاد ذري لا يتجاوز 40 في المائة، وشمل كميات من الكلوريد الألومنيوم، مما أدى إلى كميات كبيرة من النفايات الحمضية، وقد استحدثت شركة BHC (Onow BASF) مساراً حافزاً ثلاثياً باستخدام حمض الهيدروفلوريك كخطوة متجددة من حيث تبلغ 77 في المائة من الدوافعة.

دراسة الحالة 2: تركيبة تحليلية بيولوجية في سيتاغليبتين

تعاونت شركة ميرك وشركة ديوكس في تطوير جيل ثان من عمليات التصنيع من أجل سباحة البولتين (كانونوفيا)، وهي مادة ديب السكري التي تستخدم في الرشيات الثانوية التي تُستخدم في عام 2010 في إنتاجية الكيمياء العالية، حيث تم تحويلها إلى مادة الكيمياء المتوسطة (250 بيس) وتحتاج إلى تنقية لاحقة لإزالة المعادن المتأصلة، وتستخدم طريقة الكيمياء الأحيائية في المائة من الغازات الوسيطة

Case Study 3: Flow Chemistry for an Antiviral API

وخلال وباء الـ COVID-19، أصبح الإنتاج السريع والمتدرج لـ " ديرسـيـر المضاد للفيروسات " (علوم الجيليد) أولوية عالمية، وقد شمل التوليـف الأصلي عدة خطوات صعبة، منها رد فعل للتلوث الخطير عند درجة الـ 78 درجة مئوية وخطوة تزيـد خطرة، وقد وضع فريق في غيليباد عملية تدفق مستمرة تتكامل فيها هذه الخطوات، وتعمل على درجة أعلى من الحرارة (40 درجة مئوية).

دراسة الحالة 4: توليف خال من الفولط من نوع Pptide API

ورغم أن أدوية البتيدي تزداد أهمية، إلا أن تركيبها التقليدي في المراحل الصلبة يستخدم كميات كبيرة من المذيبات القطبية (DMF, NMP) لخطوات الغسيل، مما أدى إلى ارتفاع معدل إنتاج البير في كل مرة، وقد استكشف الباحثون الطاحونة بالجملة وغيرها من الأساليب الميكانيكية لتكوين السندات دون مذيبات، وعلى سبيل المثال، لم يُحرز أي نتاج كبير في مقياس النجمي.

التحديات والحواجز أمام التبني

ورغم الفوائد الواضحة للكيمياء الخضراء، فإن الاعتماد الواسع النطاق في صناعة صناعة الأسمنت الأفريقية يواجه عدة عقبات، فهم هذه التحديات أمر حاسم لإحراز مزيد من التقدم.

Scalability and Process Economics

وهناك العديد من ابتكارات الكيمياء الخضراء، مثل التحلل الأحيائي وكيمياء التدفق، تظهر على نطاق المختبرات، ولكنها تكافح للوصول إلى الإنتاج التجاري، ويمكن أن تكون الأنزيمات باهظة الثمن لإنتاجها وقد تكون لها استقرار محدود في ظل الظروف الصناعية، وتحتاج مفاعلات التدفق في مجال الصناعة ذات الإنتاج العالي إلى استثمار رأسمالي، ولا يمكن أن تكون مناسبة لجميع ردود الفعل، ولا سيما تلك التي تنطوي على مواد صلبة، وكثيرا ما تحسن اقتصاديات العمليات الخضراء عندما تؤخذ تكاليف دورة الحياة في الاعتبار.

الاعتبارات التنظيمية والجودة

فالصناعة الصيدلانية تخضع للتنظيم بشدة، إذ إن تغيير المسار الاصطناعي لنموذج مركب متداول يتطلب الموافقة التنظيمية، التي يمكن أن تكون مستهلكة للوقت ومكلفة، ويمكن أن تساعد التكنولوجيا التحليلية للعمليات والرصد في الوقت الحقيقي، ولكن الإطار التنظيمي للصناعة المستمرة ما زال يتطور، أما بالنسبة للمعاهد العامة، فإن تكلفة إعادة التثبيت وإمكانية حدوث قضايا براءات الاختراع تزيد من بطء الاعتماد.

الحواجز الثقافية والتعليمية

وقد يكون الكيمياء والمهندسون المتدربون على الأساليب التقليدية مقاومين للتغيير، فالكيمياء الخضراء ليست بعد عنصرا أساسيا في العديد من المناهج الدراسية الجامعية، كما أن برامج التدريب في مجال الصناعة، مثل تلك التي تقدمها الرابطة، تساعد، ولكن هناك حاجة إلى تعليم أوسع نطاقا، وبالإضافة إلى ذلك، فإن الضغط على تقليص الوقت إلى السوق بالنسبة للمخدرات الجديدة يمكن أن يثبط استكشاف طرق خضراء جديدة.

دمج القياسات وسلسلة الحياة

وفي حين أن القياسات مثل PMI مفيدة، فإنها لا تلتقط جميع الآثار البيئية، فقد لا تزال عملية ذات قدرة منخفضة على إنتاج المواد الكيميائية تستخدم مواد سامة، ويوفر تقييم دورة الحياة صورة أكمل ولكنه يتطلب بيانات مستفيضة عن مصادر الطاقة، وإنتاج المواد الخام، ومعالجة النفايات، كما أن عددا قليلا من شركات المستحضرات الصيدلانية لديها الموارد اللازمة لإجراء تقييمات كمية من المواد السامة لكل مسار اصطناعي، وتوحيد المقاييس في جميع أنحاء الصناعة لا يزال عملا جاريا.

الاتجاهات المستقبلية والتكنولوجيات الناشئة

ومن المرجح أن يشهد العقد المقبل تقدما كبيرا في عملية التوليف الأخضر للمبادرة القائمة على أساس التكنولوجيات الناشئة والتعاون المتعدد التخصصات.

الاستخبارات الفنية للتصميم التوليفي

ويمكن للتعلم من الأجهزة الآيلة والآلات أن يحلل قواعد بيانات واسعة النطاق للرد على ردود الفعل الكيميائية للتنبؤ بالطرق الاصطناعية الخضراء، وقد تصبح أدوات مثل شبكة IBM RXN للكيمياء والريكسيات وسيلة تمكن الكيميائيين من استكشاف مسارات ذات اقتصاد ذري أعلى وخطوات أقل خطورة، وقد تصبح نماذج أجهزة قياسية لاكتشاف الطرق في تطوير أجهزة الاستنشاق.

توسيع نطاق التحليل البيولوجي

وما زالت هندسة الانزيمات تدفع حدود التحلل الأحيائي، كما يجري تطوير انزيمات نوفيل للتشغيل والتحلل الحراري وتشكيل سندات الكربون - الكربون، كما أن إدماج التحلل الأحيائي بكيمياء التدفق (التحليل الأحيائي) هو أيضا مجال بحثي نشط يجمع بين انتقائية الانزيمات وكفاءة التجهيز المستمر.

التركيب الكيميائي المغناطيسي والكيميائي

ويمكن أن يحل التيار الكهربائي والضوء محل المواد الكيميائية للتأكسد والتخفيض وردود الفعل الجذرية، وقد ثبت أن التوليف الكيميائي للأجهزة المدمجة مثل الرابرازول المضاد للهرسامين يتسم بالكفاءة العالية ولا يوجد حافز للمعادن، ويمكن للرد على المواد الكيميائية، التي تُحرك بواسطة الضوء المرئي، أن تتيح التحولات التي يتعذر تحقيقها في ظل الظروف الحرارية، ويُعتبر كلا النهجين خضراء في حد ذاتها عندما تأتي الكهرباء من مصادر متجددة.

الاقتصاد العلماني في الصناعة الصيدلانية

وفيما عدا العمليات الفردية، يتوخى مفهوم الاقتصاد الدائري أن النفايات من عملية ما تصبح مواد وسيطة بالنسبة لعملية أخرى، وتسوية الاسترداد وإعادة التدوير، وإعادة استخدام المواد الحفازة المنفقة، واستخدام المجارير من تركيبة البيوتادايين السداسيين لإنتاج مواد كيميائية أخرى هي مجالات ذات أهمية نشطة، وتستكشف بعض الشركات استخدام وسائل الإعلام الحسية الخلوية المستعملة من صناعة المواد البيولوجية كمواد وسيطة لتوليف الجزيئات الصغيرة.

الاستنتاج: مسار نحو التصنيع المستدام لمبادرة العمل

إن وضع نهج الكيمياء الخضراء في توليف المبادرة ليس خيارا - بل هو شرط ملح لمستقبل صناعة المستحضرات الصيدلانية، وكما تبين هذه المادة، فإن مبادئ الكيمياء الخضراء توفر إطارا قويا لتصميم عمليات أكثر أمانا وكفاءة وأقل هدرا، ومن خلال اعتماد التحليل الأحيائي، وكيمياء التدفق، والمذيبات الأكثر أمانا، والمواد الوسيطة المتجددة، والأساليب الحفزية، قد أثبتت الصناعة بالفعل أنها قابلة للتنبؤ.

وتوضح دراسات الحالات الإفرادية المتعلقة باليبوبروفين، وسيلاغليبتين، وإحياء ذكرى الديمدراليين إمكانية إجراء تحسينات كبيرة دون المساس بنوعية المنتج أو غلته، ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات تتعلق بالقابلية للتكرار والاقتصاد والتنظيم والتعليم، وسيتطلب التغلب على هذه التحديات استمرار التعاون بين الأوساط الأكاديمية والصناعة والهيئات التنظيمية، فضلا عن الاستعداد للاستثمار في أهداف الاستدامة الطويلة الأجل.

وبالنسبة للشركات الصيدلانية، فإن الطريق إلى الأمام واضح: إدماج قياسات الكيمياء الخضراء في عملية صنع القرار في إطار برنامج التنمية المستدامة، وتدريب الجيل القادم من الكيمياء في الممارسات المستدامة، ودمج التكنولوجيات الناشئة مثل " آي " ، والتحليل الأحيائي، والكيمياء الكهروكيميائية، والمكافآت المحتملة - انخفاض التكاليف، وتقليل المسؤولية البيئية، وتحسين الصورة العامة، وكوكب صحي - هي مزايا كبيرة، من خلال الالتزام باستمرار تطوير وتنفيذ نهج الكيمياء خضراء.

[FLT] For further reading on green chemistry principles and their application to API synthesis, the [FLT:]American Chemical Society's 12 Principles of Green Chemistry] provide a detailed foundation.