Las variaciones de número de copias (VNC) son un tipo de variación estructural genómica caracterizada por la eliminación o duplicación de segmentos de ADN que van desde aproximadamente 1 kilobase (kb) hasta varias megabases (Mb) en tamaño. A diferencia de las variantes de nucleótido único (VS), los VNC alteran la dosis de genes y elementos regulatorios, afectando directamente la expresión genética y la función celular.

Comprender las variaciones del número de copia

Los CNV se derivan de la recombinación homologosa no allónica (NAHR), la unión final no homologosa (NHEJ), y mecanismos basados en la replicación, como el estancamiento de la horquilla y la conmutación de plantilla (FoSTeS) o la replicación inducida por la microhomología (MMBIR). Estos eventos pueden producir ganancias o pérdidas de material genico

La frecuencia de los CNV varía en todo el genoma; algunas regiones, conocidas como hotspots de CNV, son propensas a reorganizaciones recurrentes debido a duplicaciones segmentarias (repeticiones de baja copia). Estos hotspots son a menudo asociados con trastornos genómicos. Los CNV pueden ser heredados en un patrón mendeliano o surgen de novo

Impacto en los trastornos genéticos

Muchos trastornos genéticos bien caracterizados son causados directamente por CNVs específicos, a menudo denominados trastornos genómicos. Estas condiciones suelen surgir de borraciones o duplicaciones que alteran el número de copia de uno o más genes sensibles a la dosis.

22q11.2 Síndrome de eliminación (Síndrome de DiGeorge)

Un trastorno de la microdeleción más común, que ocurre en aproximadamente 1 en 4.000 nacidos vivos. Una deleción de 1,5 a 3 Mb en el cromosoma 22q11.2 elimina alrededor de 30 a 50 genes, incluyendo TBX1, un regulador clave del desarrollo cardíaco y paratiroideo.

Enfermedad de la carcota-marie-toot Tipo 1A

Esta neuropatía periférica hereditaria resulta de una duplicación de 1,5 Mb en el cromosoma 17p12 que incluye el PMP22. La copia extra conduce a la sobreexpresión de la proteína de mielina 22, alterando la formación de la vaina de mielina en los nervios periféricos.

Síndrome de Williams-Beuren

La enfermedad de retardo cerebral, que se produce en el cromosoma 7q11.23, abarca alrededor de 26 a 28 genes incluyendo ELN] (elstin).La pérdida de una ]El aleludiosis cerebral se produce en defectos vasculares como la insuficiencia supravalarinética

Síndrome de Smith-Magenis

Este síndrome de microdeleción implica una eliminación de 3,5 Mb en el cromosoma 17p11.2, incluyendo el RAI1]. Características clínicas incluyen características faciales distintas (braquicefalia, hipoplasia de mediana cara, boca desactivada), discapacidad intelectual, retraso de lenguaje expresivo, trastornos de sueño debido al ritmo de melatonina invertido, conducta auto-injuriosa

Neurofibromatosis Tipo 1

Aunque la mayoría de las veces causadas por mutaciones puntuales en NF1], una minoría de casos (alrededor del 5 al 10%) implica una microdeleción de 1,2 a 1,5 Mb en el cromosoma 17q11.2 que abarca NF1] y genes adyacentes.

Síndromes adicionales

  • Síndrome Prader-Willi: Puede resultar de la supresión paternal de 15q11-q13 (70% de los casos). Las características incluyen hipotonia neonatal, hiperfagia que conduce a la obesidad, la discapacidad intelectual y problemas conductuales.
  • Síndrome de Ángelman: La supresión materna de la misma región de 15q11-q13 (70% de los casos). Las características incluyen discapacidad intelectual grave, convulsiones, ataxia y una demeanor feliz.
  • Síndrome Potocki-Lupski: La duplicación de 17p11.2 (reciprocal de la eliminación de Smith-Magenis) causa discapacidad intelectual, autismo y anomalías congénitas.
  • 22q11.2 Síndrome de Duplicación: Muchas características superponen el síndrome de eliminación pero a menudo más suave, destacando que tanto la pérdida como el beneficio de la misma región pueden ser patógenos.

Estos ejemplos subrayan que los CNV pueden producir síndromes distintos dependiendo de la región genómica alterada, los genes involucrados y la dirección del cambio de número de copia.El espectro fenotípico de trastornos asociados con los CNV es amplio, influenciado por la penetración incompleta y la expresividad variable, lo que complica las correlaciones genotipo-fenotipo.

Los VNC y el Riesgo de Enfermedades

Más allá de los trastornos sindromáticos raros, los CNV contribuyen al riesgo de enfermedades complejas comunes alterando la dosis de genes, alterando las redes regulatorias o desenmascarando los alelos recesivos. La contribución de los CNV al riesgo de enfermedad puede ser sutil, requiriendo grandes estudios de cohortes para la detección.

Trastornos neuropsiquiátricos

[LT:0]Desorden de espectro de autismo (ASD): Numerosos estudios han identificado CNVs raras, grandes (a menudo >250 kb) en individuos con ASD. La loci recurrente incluye 16p11.2 deleciones y duplicaciones, 7q11.23 duplicaciones, 22q11.2 deleciones, y 22q13.3 deleciones (LT)

Schizophrenia: Estudios de asociación de gran escala de genomas (GWAS) de CNVs han identificado varios loci de riesgo, incluyendo deleciones en 22q11.2 (OR ~20-30), 1q21.1, 3q29, 15q13.3, 16p11.2, y duplicaciones en 7q11.23 y 16p13.1

] Trastorno bipolar: Mientras menos estudiado, la carga de CNV también se eleva en trastorno bipolar, con una cierta superposición con loci asociada a la esquizofrenia, sugiriendo arquitectura genética compartida. Se han implicado duplicaciones recurrentes a 16p11.2 y deleciones a 3q29.

Cáncer

[LT] [BLT] [B]] [BAR

Trastornos cardiovasculares y metabólicos

Los CNV están cada vez más vinculados a la enfermedad cardíaca congénita (CHD). Las deleciones en 22q11.2, 1q21.1, 8p23.1, 16p13.11, y otras se encuentran en 3-10% de pacientes de CHD. Grandes estudios basados en la población también han demostrado que los NV raras aumentan el riesgo de hipertensión, enfermedad coronaria y diabetes tipo 2.

Susceptibilidad de la enfermedad infecciosa

Las pruebas emergentes sugieren que los CNV influyen en la respuesta inmune a los patógenos. El número de copia CCL1 varía entre individuos y poblaciones; los números de copias inferiores están asociados con una mayor susceptibilidad a la infección por el VIH y la progresión al SIDA. De igual manera, las deleciones que afectan al componente 4 ()Cceptibilidad

El estudio de los CNV en enfermedades complejas es un reto debido a su baja frecuencia, requisito para grandes tamaños de muestra, y la necesidad de una llamada precisa de CNV de datos de matriz o secuenciación. Sin embargo, representan una pieza importante del rompecabezas genético, a menudo actuando en concordancia con los SNP comunes y factores ambientales.

Detección y caracterización de los CNV

Es esencial para la investigación y el diagnóstico clínico la detección precisa de los VNC. Se han desarrollado diversas tecnologías, cada una con fortalezas y limitaciones.

Microarrayo cromosómico (CMA)

CMA, incluyendo la hibridación genómica de matriz (aCGH) y SNP arrays, es la prueba diagnóstica de primer nivel para individuos con retrasos de desarrollo sin explicar, anomalías congénitas o trastorno del espectro autista. aCGH compara el ADN paciente con una referencia, identificando ganancias y pérdidas en todo el genoma en una resolución de 10–100 kb.

Secuenciación de próxima generación (GNS)

La secuenciación de genes enteros (WGS) y la secuenciación de un examen completo (WES) se utilizan cada vez más para identificar los CNV, especialmente las alteraciones más pequeñas o complejas que se pierden por los arrays. Herramientas de bioinformática como métodos basados en la lectura (por ejemplo, CNVnator, Control-FREEC) y enfoques de cartografía de extremos pueden inferir a los CNV de datos de secuenciación.

Métodos dirigidos

Para los CNVs conocidos, las técnicas específicas como la amplificación de sonda multix dependiente de ligaduras (MLPA) o la reacción cuantitativa de cadena de polimerasa (qPCR) son rentables. El FISH se utiliza para visualizar reorganizaciones cromosómicas específicas, especialmente en muestras prenatales o de cáncer. Sin embargo, estos métodos se limitan a regiones predefinidas y no pueden descubrir nuevos CNV.

Interpretación clínica y bases de datos

La interpretación de la patogenicidad del CNV se basa en frecuencias de población, contenido gen, patrones de herencia y evidencia funcional. Bases de datos públicas como DECIPHER (]DECIPHER: base de datos de variantes genómicas), ClinVar y la base de datos de variables genómicas (DGV) son recursos esenciales.

Implicaciones clínicas y avances terapéuticos

La identificación de los CNV tiene aplicaciones clínicas directas en diagnóstico, pronóstico y medicina personalizada.

Pruebas genéticas prenatales y preimplantacionales

La CMA se utiliza cada vez más en entornos prenatales para detectar los CNV submicroscópicos asociados con trastornos neurodesarrollados. Las pruebas prenatales no invasivas (NIPT) con ADN sin células pueden detectar grandes CNV (por ejemplo, aneuploidies comunes y algunas microdeleciones) con alta precisión. Las pruebas genéticas de preimplantación (PGT) pueden detectar los CNV conocidos para parejas en riesgo, permitiendo la selección de embriones.

Farmacogenomics

[FCL] [FLT2] [FLT2] Los niveles de la copia [FLT] [FLT2] [FLT2] [FLT2] [FLT2]] [FLT2]] [FLT2]]

Terapia dirigida al cáncer

La detección de los VNC es integral para la oncología de precisión. Amplificación HER2 en el cáncer de mama, EGFR amplificación en el cáncer de pulmón, e inhibición MET amplificación en la evolución del cáncer gástrico predice la respuesta a los inhibidores de la cinosa apuntada.

Terapia genética y CRISPR

En principio, los trastornos asociados con el CNV causados por la haploinsufficiencia podrían tratarse mediante la agumentación genética (por ejemplo, entregando una copia funcional del gen desaparecido a través de vectores AAV) o activando el alelo restante. Para duplicaciones de ganancia de funciones, se están explorando estrategias como la interferencia del RNA o la silenciación de racimo mediada por el CRISPR.

Future Directions

La investigación continua de la enfermedad de los CNV continúa mejorando tanto a nivel molecular como clínico. La integración de secuencias de larga data en flujos de trabajo clínicos permitirá la detección de complejas variantes estructurales que actualmente se pierden o se llaman erróneamente. Secuencia de células únicas permite el estudio de los CNVs somáticos dentro de los tejidos, revelando heterogeneidad clonal en el cáncer y el mosaico en los trastornos neurodesarrollados.

Conclusión

Las variaciones de número de copias representan una capa fundamental de variación genética humana, con profundas implicaciones tanto para trastornos raros como para enfermedades comunes.De los síndromes de microdeleción conocidos a la arquitectura genética compleja del autismo, la esquizofrenia y el cáncer, los CNV influyen en la susceptibilidad de la enfermedad a través de genes sensibles a la dosis y elementos regulatorios.