Développement d'approches de chimie verte dans la synthèse de l'API

Introduction : L'impératif pour une fabrication plus écologique des API

L'industrie pharmaceutique compte depuis longtemps sur les voies de la chimie synthétique qui, bien qu'efficaces pour produire des médicaments qui sauvent la vie, impliquent souvent des solvants toxiques, des réactifs dangereux et des procédés à forte intensité énergétique. À mesure que les réglementations environnementales se resserrent et la durabilité devient une priorité de premier plan, le développement d'approches de chimie verte dans la synthèse d'ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) est passé d'un idéal académique à une nécessité industrielle.

Pour la synthèse des API, qui peut représenter 80% ou plus du total des déchets générés dans la production pharmaceutique, l'adoption de principes de chimie verte procure des avantages substantiels : coûts de fabrication réduits, charge réglementaire réduite, sécurité des travailleurs et empreinte écologique moindre. Cet article explore les principes fondamentaux de la chimie verte, les stratégies les plus efficaces mises en œuvre dans la synthèse des API aujourd'hui, les études de cas du monde réel et les défis qui restent sur la voie d'une fabrication pharmaceutique réellement durable.

Les 12 principes de la chimie verte et leur application à la synthèse de l'API

Développés par Paul Anastas et John Warner dans les années 1990, les 12 Principes de la chimie verte fournissent un cadre complet pour la conception de procédés chimiques qui minimisent les risques et les déchets.

Principe 1 : Prévention (minimisation des déchets)

Dans la synthèse traditionnelle des API, les déchets sont souvent traités comme un sous-produit inévitable. La chimie verte retourne cette mentalité, hiérarchisant la conception des processus qui génère peu ou pas de déchets. Dans la pratique, cela signifie utiliser des calculs stœchiométriques pour minimiser les excès de réactifs, choisir des réactions à forte économie d'atomes, et mettre en œuvre des systèmes de récupération de solvants.

Principe 2 : Économie atomique

L'économie atomique mesure la proportion de matériaux de départ qui finissent dans le produit final. Les processus d'économie atomique basse génèrent de grands volumes de déchets. La synthèse des API souffre souvent de la mauvaise économie des atomes en raison de la protection des stratégies de groupe et des séquences multi-étapes. Les chimistes verts visent à concevoir des itinéraires avec une économie atome élevée, comme l'utilisation de réactions catalytiques qui intègrent tous les atomes des réactifs dans le produit désiré.

Principe 3 : Synthèses chimiques moins dangereuses

La chimie verte cherche à remplacer ces produits par des solutions de rechange plus sûres. Par exemple, le remplacement du phosgène par des voies non-phosgènes pour les isocyanates et les carbonates dans les produits intermédiaires pharmaceutiques est un domaine de recherche en cours. La catalyse enzymatique, qui fonctionne dans des conditions légères sans métaux toxiques, offre un chemin direct vers des synthèses moins dangereuses.

Principe 4 : Conception de produits chimiques plus sûrs

Bien que ce principe s'applique principalement à la conception du produit final, il influence également le choix des intermédiaires et des réactifs. La chimie verte encourage l'utilisation de produits chimiques non seulement efficaces mais aussi peu toxiques pour l'homme et l'environnement.

Principe 5: Solvants et auxiliaires plus sûrs

La chimie verte favorise l'utilisation de l'eau, des liquides ioniques, du CO2 supercritique ou même des conditions sans solvant.La Table ronde pharmaceutique de l'American Chemical Society Green Chemistry Institute a publié des guides de sélection des solvants qui aident les chimistes à choisir des solutions de remplacement plus vertes aux solvants aprotiques dipolaires traditionnels comme N,N-diméthylformamide (DMF) et N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP).

Principe 6: Conception pour l'efficacité énergétique

La consommation d'énergie est un impact environnemental majeur de la fabrication de produits chimiques. Les procédés écoénergétiques fonctionnent à la température et à la pression ambiantes, utilisent l'activation par micro-ondes ou par ultrasons, ou utilisent des réacteurs à flux qui améliorent le transfert de chaleur et de masse.

Principe 7 : Utilisation des matières premières renouvelables

Dans la synthèse des API, c'est difficile parce que de nombreux intermédiaires pharmaceutiques sont complexes et dérivés de matières premières pétrochimiques. Cependant, l'utilisation de solvants à base de bio-(p. ex., le 2-méthyltétrahydrofurane issu de la biomasse) et l'incorporation de blocs de construction dérivés de la fermentation sont des tendances croissantes.

Principes 8 à 12: Considérations supplémentaires

Réduire les dérivés (éviter une protection/déprotection inutile), utiliser la catalyse, la conception pour la dégradation après utilisation, l'analyse en temps réel pour la prévention de la pollution et la chimie intrinsèquement plus sûre pour la prévention des accidents.

Stratégies clés de chimie verte dans la synthèse de l'API

En s'appuyant sur les principes ci-dessus, plusieurs stratégies spécifiques sont apparues comme des pierres angulaires de la synthèse de l'API verte, qui ne s'excluent pas mutuellement et sont souvent combinées pour obtenir un maximum d'avantages.

Biocatalyse

La biocatalyse est devenue l'un des outils de chimie verte les plus efficaces dans la fabrication des API. Par exemple, la synthèse de l'atorvastatine, qui abaisse le cholestérol, utilise une enzyme de kétoréductase évoluée pour remplacer un agent réducteur toxique à base de bore, éliminant les déchets dangereux et améliorant le rendement. La sitagliptine (Januvia) a été initialement produite à l'aide d'une hydrogénation à haute pression avec un catalyseur chiral rhodium; un procédé de deuxième génération développé par Merck et Codexis utilise une enzyme transaminase, réduisant de 19 % le total des déchets et éliminant le besoin de métaux lourds.

Les techniques modernes d'ingénierie des protéines, telles que l'évolution dirigée, permettent d'adapter les enzymes aux conditions industrielles, y compris une forte charge de substrat et une tolérance aux solvants organiques, ce qui rend la biocatalyse applicable à un nombre croissant de cibles de l'API.

Chimie du flux et intensification des processus

Le traitement continu des flux remplace les réacteurs classiques par des systèmes qui pompent les réactifs par des tubes ou des microcanaux. Cela offre plusieurs avantages verts : un meilleur contrôle de la chaleur réduit l'utilisation d'énergie; un meilleur mélange permet de raccourcir les temps de réaction; des intermédiaires dangereux peuvent être générés et consommés in situ, réduisant ainsi l'exposition; et le petit volume des réacteurs réduit l'utilisation de solvants et les déchets.

L'intensification des processus va de pair avec la chimie du flux en combinant plusieurs opérations unitaires (réaction, séparation, purification) en un seul processus continu, ce qui réduit le nombre d'étapes, la consommation de solvants et l'empreinte globale.

Sélection plus sûre de solvants et réactions sans solvant

Comme mentionné, les solvants dominent les flux de déchets. La sélection de solvants verts consiste à évaluer la toxicité, l'inflammabilité, la bioaccumulation et la persistance environnementale. Le guide de sélection de solvants de la Table ronde pharmaceutique de l'ACS GCI classe les solvants comme « recommandés », « problématiques » ou « dangereux ». L'eau est le solvant idéal, mais de nombreuses API sont peu solubles dans l'eau.

Catalyse au-delà des enzymes

Bien que la biocatalyse soit une forme de catalyse, d'autres approches catalytiques sont tout aussi critiques. Les catalyseurs homogènes (ex.: complexes métalliques chiraux) et les catalyseurs hétérogènes (ex.: métaux supportés, zéolites) permettent des réactions qui nécessiteraient des réactifs stœchiométriques. Par exemple, l'utilisation d'un catalyseur osmium modifié pour la dihydroxylation asymétrique dans la synthèse de l'oseltamivir antiviral (Tamiflu) a grandement amélioré l'économie des atomes.

La récupération et le recyclage des catalyseurs sont importants pour la viabilité industrielle. Les catalyseurs hétérogéniques peuvent être filtrés et réutilisés, tandis que les catalyseurs homogènes peuvent parfois être immobilisés sur des supports pour combiner une activité élevée et une récupération facile.

Matières premières renouvelables et intermédiaires bio-basés

Le passage des matières premières dérivées du pétrole aux matières premières renouvelables est plus difficile pour les molécules pharmaceutiques complexes que pour les produits chimiques en vrac. Néanmoins, des progrès sont réalisés. Des blocs de construction dérivés de la fermentation comme para-acide hydroxybenzoïque, acide itaconique et acide lactique sont utilisés comme matériaux de départ pour la synthèse des API. Par exemple, l'acétaminophène analgésique (paracétamol) peut être produit à partir de para-aminophénol dérivé de la biomasse.

Mesure de la Vertéité dans la synthèse de l'API

Pour comparer objectivement l'impact environnemental des différentes voies de synthèse, l'industrie chimique utilise plusieurs mesures, dont la compréhension est essentielle pour évaluer les approches de la chimie verte.

Facteurs environnementaux (e-Factor)

Pour les produits chimiques en vrac, les facteurs E typiques sont inférieurs à 5, tandis que pour les produits chimiques fins et pharmaceutiques, ils peuvent varier de 25 à plus de 100. Un facteur E élevé indique des déchets importants, souvent dus à l'utilisation de solvants, à de multiples étapes de purification et à une économie d'atomes faible.

Économie atomique

L'économie atomique est le pourcentage théorique des atomes de matière qui se retrouvent dans le produit. Un processus à l'économie atomique à 100% intègre tous les atomes de départ dans le produit désiré. Par exemple, l'hydrogénation catalytique d'un alkène à un alkane a une économie atomique à 100% parce que l'hydrogène est entièrement ajouté.

Intensité de masse du procédé (IMP)

La table ronde pharmaceutique de l'ACS GCI a établi que l'IMP est la mesure de prédilection pour la fabrication d'IPA. Les valeurs typiques de l'IMP pour les procédés pharmaceutiques varient de 50 à 200, la plus grande partie de la masse étant attribuée aux solvants. La réduction de l'IMP est une mesure directe de la verdosité des procédés.

Parmi les autres mesures, mentionnons l'EcoScale (système de notation qualitative), l'analyse de l'empreinte carbone et l'évaluation du cycle de vie.

Études de cas : Chimie verte en action pour la synthèse de l'API

Les exemples suivants montrent comment les principes de la chimie verte ont été appliqués avec succès à la fabrication d'API dans le monde réel, ce qui a souvent des retombées économiques et environnementales importantes.

Étude de cas 1: Synthèse verte de l'Ibuprofène

L'exemple classique de la synthèse de l'API verte est l'ibuprofène. La route traditionnelle des bottes (six étapes) avait une économie d'atomes de seulement 40% et impliquait des quantités stœchiométriques de chlorure d'aluminium, générant de grandes quantités de déchets acides. La BHC Company (maintenant BASF) a développé une voie catalytique en trois étapes utilisant l'acide fluorhydrique comme catalyseur recyclable et étapes d'hydrogénation. L'économie d'atomes a bondi à 77 %, et le processus a atteint un facteur E beaucoup plus faible.

Étude de cas 2: Synthèse biocatalytique de la sitagliptine

Merck & Co. et Codexis ont collaboré à la mise au point d'un procédé de fabrication de la sitagliptine (Januvia), un médicament antidiabète à obstruction. La voie originale a utilisé une hydrogénation asymétrique catalysée par rhodium sous haute pression (250 psi) et a exigé une purification ultérieure pour éliminer les traces de métal. La voie biocatalytique utilise une enzyme transaminase conçue par évolution dirigée pour accepter l'intermédiaire cétonique prochiral à haute charge de substrat (100 g/L). L'enzyme fonctionne à 45°C dans un tampon aqueux, éliminant ainsi la nécessité de solvants organiques et à haute pression.

Étude de cas 3: Chimie du flux pour une API antivirale

La synthèse originale des lots a nécessité plusieurs étapes difficiles, dont une réaction de lithiation dangereuse à -78 °C et une étape d'azidation dangereuse. Une équipe de Galaad a développé un processus de flux continu qui a intégré ces étapes, fonctionnant à des températures plus élevées (−40 °C au lieu de -78 °C) et avec un meilleur contrôle des réactions exothermiques. L'écoulement a réduit le temps de traitement de jours en heures, amélioré la sécurité et augmenté le débit.

Étude de cas 4: Synthèse sans solvant d'une API de Peptide

Les médicaments à base de peptide sont de plus en plus importants, mais leur synthèse en phase solide traditionnelle utilise de grands volumes de solvants polaires (DMF, NMP) pour les étapes de lavage, ce qui conduit à un IGP élevé. Les chercheurs ont exploré le fraisage à billes et d'autres méthodes mécanistiques pour effectuer la formation de liaisons peptidiques sans solvants. Par exemple, la synthèse de l'aspartame dipeptide (un modèle AP) à l'aide d'un moulin à billes planétaires a obtenu un rendement élevé en minutes sans solvant.

Défis et obstacles à l'adoption

Malgré les avantages évidents de la chimie verte, l'adoption généralisée dans la fabrication d'API fait face à plusieurs obstacles.

Évoluabilité et économie des processus

De nombreuses innovations en chimie verte, comme la biocatalyse et la chimie des flux, sont démontrées à l'échelle du laboratoire, mais elles ont du mal à atteindre la production commerciale. Les enzymes peuvent être coûteuses à produire et peuvent avoir une stabilité limitée dans des conditions industrielles.

Considérations réglementaires et de qualité

La fabrication de produits pharmaceutiques est fortement réglementée. La modification d'une voie synthétique pour une API commercialisée nécessite des approbations réglementaires, qui peuvent prendre du temps et coûter cher. La technologie d'analyse des procédés (PAT) et la surveillance en temps réel peuvent aider, mais le cadre réglementaire pour la fabrication continue est en évolution.

Obstacles culturels et éducatifs

Les chimistes et les ingénieurs formés aux méthodes traditionnelles peuvent résister au changement. La chimie verte n'est pas encore un élément central de nombreux programmes de premier cycle. Les programmes de formation de l'industrie, comme ceux offerts par l'ACS GCI, aident, mais il est nécessaire d'une éducation plus large.

Intégration de la métricologie et de la pensée du cycle de vie

Bien que les mesures comme l'IMP soient utiles, elles ne tiennent pas compte de tous les impacts environnementaux.Un processus avec un IPP moindre pourrait encore utiliser des réactifs toxiques. L'évaluation du cycle de vie (EAC) fournit un tableau plus complet mais nécessite des données exhaustives sur les sources d'énergie, la production de matières premières et le traitement des déchets.

Orientations futures et technologies émergentes

Au cours de la prochaine décennie, il sera probable que des progrès importants seront réalisés dans la synthèse des IPA vertes, grâce aux technologies émergentes et à la collaboration interdisciplinaire.

Intelligence artificielle pour la conception de synthèse

L'IA et l'apprentissage automatique peuvent analyser de vastes bases de données de réactions chimiques pour prédire des routes synthétiques plus vertes. Des outils comme IBM RXN pour la chimie et les réaxys permettent aux chimistes d'explorer des voies à économie d'atomes plus élevée et moins d'étapes dangereuses.

Élargir la portée de la biocatalyse

L'ingénierie des enzymes continue de repousser les limites de la biocatalyse. De nouvelles enzymes pour la fonctionnalisation C–H, l'halogène et la formation de liaisons carbone-carbone sont en cours de développement. L'intégration de la biocatalyse avec la chimie du flux (biocatalyse du flux) est également un domaine de recherche actif, combinant la sélectivité des enzymes avec l'efficacité du traitement continu.

Synthèse électrochimique et photochimique

Le courant électrique et la lumière peuvent remplacer les réactifs chimiques pour l'oxydation, la réduction et les réactions radicales. La synthèse électrochimique des API comme le rabéprazole antihistaminique a été démontrée avec une grande efficacité et aucun catalyseur métallique. Les réactions photochimiques, entraînées par la lumière visible, peuvent permettre des transformations impossibles dans des conditions thermiques.

Économie circulaire dans la fabrication de produits pharmaceutiques

Au-delà des processus individuels, le concept d'économie circulaire prévoit que les déchets d'un procédé deviennent une matière première pour un autre. La récupération et le recyclage des solvants, la réutilisation des catalyseurs usés et l'utilisation de flux de déchets de synthèse API pour produire d'autres produits chimiques sont des domaines d'intérêt actif.

Conclusion : Un chemin vers une fabrication durable d'API

Comme l'a montré cet article, les principes de la chimie verte constituent un cadre solide pour la conception de procédés plus sûrs, plus efficaces et moins gaspillés. L'adoption de la biocatalyse, de la chimie des flux, de solvants plus sûrs, de matières premières renouvelables et de méthodes catalytiques a déjà démontré que le vert et le rentable peuvent coexister.

Les études de cas sur l'ibuprofène, la sitagliptine et le remdesivir montrent que des améliorations importantes sont possibles sans compromettre la qualité ou le rendement des produits. Pourtant, des défis d'évolutivité, d'économie, de réglementation et d'éducation demeurent.

Pour les entreprises pharmaceutiques, la voie à suivre est claire : intégrer les paramètres de chimie verte dans la prise de décisions en matière de R-D, former les chimistes de la prochaine génération à des pratiques durables et intégrer les technologies émergentes comme l'IA, la biocatalyse et l'électrochimie.Les avantages potentiels - coûts réduits, responsabilité environnementale réduite, image du public améliorée et planète plus saine - sont considérables.

Pour de plus amples informations sur les principes de chimie verte et leur application à la synthèse de l'API, le ]]]]]]]][F.[FLT:][FLT:][