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Présentation

Le séchage par pulvérisation est une opération fondamentale dans l'industrie pharmaceutique, en particulier pour la fabrication d'excipients, les ingrédients inactifs qui agissent comme porteurs, stabilisants ou modificateurs dans les formulations pharmaceutiques. La technique transforme l'alimentation liquide en poudre sèche en une seule étape continue, permettant un contrôle précis des propriétés des particules telles que la taille, la morphologie, la densité et la teneur en humidité.Pour les excipients, ces caractéristiques influencent directement la performance des formes posologiques solides : assurer un mélange uniforme, améliorer le comportement de compression, améliorer les taux de dissolution et accroître la biodisponibilité.

Comprendre le séchage par pulvérisation : processus et principes

Le séchage par pulvérisation est une technique de déshydratation qui convertit un aliment liquide (solution, suspension ou émulsion) en particules sèches en exposant des gouttelettes atomisées à un flux de gaz chaud, généralement de l'air ou de l'azote. Le processus comprend quatre étapes principales : l'atomisation, le contact gouttelettes-gaz, l'évaporation et la formation de particules, et la collecte de poudres.

Atomisation

Les atomiseurs rotatifs produisent une distribution fine et uniforme des gouttelettes à des débits élevés, tandis que les buses de pression sont préférées pour les alimentations visqueuses. Le choix de l'atomiseur et de ses paramètres de fonctionnement (p. ex. vitesse de la roue, pression de la buse, débit d'alimentation) dicte la taille initiale des gouttelettes, qui détermine à son tour la taille finale des particules. Les tailles des gouttelettes varient généralement de 10 à 200 microns.

Contact gouttelettes–Gas

Le jet atomisé entre dans la chambre de séchage où il rencontre un courant de gaz chaud à courant mixte, à contre-courant ou à flux mixte. Le courant de courant est le plus fréquent pour les excipients sensibles à la chaleur parce que les gouttelettes ne sont exposées à la température la plus élevée que momentanément et que la température du produit reste basse. La température de l'entrée de gaz est réglée entre 120 °C et 250 °C selon la stabilité thermique de l'excipient.

Evaporation et formation de particules

Pour les solutions, la concentration de soluté augmente jusqu'à ce que la gouttette devienne sursaturée, ce qui entraîne des précipitations et la formation de particules solides. Pour les suspensions, les particules solides peuvent s'assembler en agglomérés. Le taux de séchage influence la densité ou le porosité des particules : le séchage rapide donne des particules creuses ou ridées, tandis que le séchage plus lent produit des sphères plus denses. La température de sortie (habituellement de 60 à 100 °C) est un paramètre critique; elle doit être suffisamment élevée pour atteindre l'humidité résiduelle souhaitée mais suffisamment faible pour éviter la dégradation.

Collecte de poudres

Les particules sèches sont séparées des gaz d'échappement au moyen d'un séparateur de cyclone, d'un filtre à sacs ou d'un précipitateur électrostatique. Les Cyclones sont efficaces pour les poudres grossières (>10 μm), tandis que les filtres à sacs ou les cyclones à haut rendement sont nécessaires pour les excipients fins (<5 μm).

Pour un aperçu technique plus détaillé, voir ScienceDirect="s complete entry on spray sechage.

Excipients pharmaceutiques clés produits par séchage par pulvérisation

Le séchage par pulvérisation est utilisé pour produire une large gamme de types d'excipients. La capacité d'ingénierie des propriétés des particules en fait la méthode de choix pour les excipients critiques de performance.

Désinscriptions

Les superdésingrégations telles que la crospovidone, la crosscarmellose sodique et le glycolate d'amidon sodique sont souvent séchées par pulvérisation pour obtenir une porosité élevée et un gonflement rapide. Les versions séchées par pulvérisation présentent des temps de manipulation et de désintégration plus rapides que les nuances de fraisées conventionnelles.

Chargeurs et diluants

Le lactose séché par pulvérisation est largement utilisé pour la compression directe, car les particules sphériques s'écoulent librement et compressent uniformément. Le mannitol séché par pulvérisation est particulièrement important pour les comprimés qui se désintègrent par voie orale (ODT) car il procure une sensation de refroidissement agréable et une porosité élevée pour une dissolution rapide.

Dossiers

Les liants à base de polymères tels que l'hydroxypropylcellulose (HPC), la polyvinylpyrrolidone (PVP) et l'hypromellose (HPMC) peuvent être séchés par pulvérisation pour améliorer leurs propriétés de débit et réduire la poussière.

Revêtements et agents de masquage du goût

Les polymères Eudragit® et autres copolymères méthacrylates sont séchés par pulvérisation dans des poudres fines qui peuvent être appliquées comme revêtements secs ou reconstitués pour un revêtement aqueux. Les microcapsules masquant le goût contenant des API amères peuvent également être produites par séchage en co-spray avec des édulcorants ou des matrices de polymères.

Poudres poreuses pour l'amélioration de la solubilité

L'une des applications les plus utiles est la création de poudres à forte porosité qui augmentent la surface disponible pour la dissolution. La silice poreuse striée, telle que les grades Syloïde®, est utilisée comme support pour les systèmes de distribution de médicaments auto-émulsionnés liquides (SEDDS) ou comme excipient directement compressible qui améliore le taux de dissolution des médicaments mal solubles.

Excipients traités en commun

Le séchage par pulvérisation excite la production d'excipients co-traités où deux ou plusieurs ingrédients fonctionnels (p. ex. lactose et MCC) sont intimement combinés. Les particules résultantes ont des propriétés synergiques qui ne sont pas accessibles avec des mélanges physiques simples. Par exemple, Cellactose® (une combinaison de MCC et de lactose séchée par pulvérisation) offre un débit et une capacité de liaison supérieurs pour la compression directe.

Avantages du séchage par pulvérisation pour la fabrication des excipients

Le séchage par pulvérisation offre de nombreux avantages par rapport aux méthodes de séchage alternatives (par exemple, séchage par plateau, séchage par lit liquide, séchage par gel).

Distribution uniforme et contrôlée de la taille des particules

Comme la taille des gouttelettes est réglée par des réglages atomiseurs, le séchage par pulvérisation produit des poudres avec des distributions de granulométrie étroites et reproductibles. Cette uniformité assure un débit, un emballage et un comportement de mélange cohérents, ce qui est critique pour les presses à comprimés à grande vitesse et les charges de capsules.

Stabilité accrue des composés sensibles

Le processus est doux pour les matériaux labiles de chaleur car l'évaporation du solvant refroidit la surface des particules (effet de refroidissement par évaporation).Les conceptions de flux de courant simultané maintiennent la température du produit à une température basse (souvent inférieure à 60 °C) même lorsque le gaz d'entrée dépasse 200 °C. Cela permet le séchage d'excipients thermosensibles comme la gélatine ou certaines enzymes sans dénaturation.

Séchage rapide et débit élevé

Le séchage par pulvérisation est un processus continu avec des temps de séjour courts (secondes à minutes). Les sécheuses industrielles peuvent traiter des centaines de kilogrammes d'aliments par heure, donnant des kilogrammes de poudre par heure par unité.

Contrôle du contenu et de la porosité de l'humidité

En ajustant la température de sortie, la concentration d'alimentation et les débits, les fabricants peuvent affiner l'humidité résiduelle (habituellement 0,5 à 5 % p/p) et la porosité des particules. La faible teneur en humidité améliore la stabilité chimique et empêche le cokéfaction pendant l'entreposage.

Capacité de compression directe

Les particules séchées par pulvérisation sont souvent sphériques avec des surfaces lisses, ce qui confère une excellente fluidité et compressibilité. Les comprimés fabriqués à partir d'excipients séchés par pulvérisation nécessitent des forces de compression plus faibles et produisent des comprimés plus durs avec moins de variabilité en poids et en dureté.

Encapsulation et fonctionnalité

Le séchage par pulvérisation est une technique d'encapsulation en une seule étape. Les ingrédients actifs (par exemple, les arômes, les probiotiques ou les API) peuvent être incorporés dans une matrice d'excipients pendant le séchage. Cela les protège de l'humidité, de la chaleur ou de l'oxydation.

Défis et stratégies d ' atténuation

Malgré ses avantages, le séchage par pulvérisation présente des défis qu'il faut gérer avec soin.

Coûts initiaux élevés de l'équipement

Les sécheurs à pulvérisation industrielle avec des contrôles avancés peuvent dépasser USD 500 000 – 1 million.Mitigation: De nombreux fabricants excipients utilisent des services de séchage à pulvérisation sous contrat ou investissent dans des unités pilotes d'abord pour valider le processus.

Dégradation thermique des excipients sensibles à la chaleur

Certains excipients (p. ex. certains polymères ou alcools de sucre) peuvent se dégrader ou caraméliser à des températures élevées. Mitigation: Utiliser un débit de co-courant, des températures d'entrée basses (jusqu'à 100 °C) ou un gaz inerte (azote) au lieu de l'air pour réduire l'oxydation.

Stickness et hygroscopie

Les excipients à basse température de transition du verre (Tg) peuvent devenir collants pendant le séchage, ce qui entraîne une accumulation de produit sur les parois de la chambre ou l'agglomération. Migré : Augmenter le Tg en incorporant des excipients à haute température (p. ex., en ajoutant de la maltodextrine à des solutions de saccharose) ou en refroidissant les parois de la chambre (murs en jaquette).

Perte de rendement des particules fines

Particules très fines (<5 µm) may escape the cyclone or bag filter, reducing yield. Mitigation:[ Optimiser les réglages d'atomiseur pour produire des gouttelettes plus grossières (p. ex., pression d'atomisation plus faible ou plus gros orifice de buse).

Questions résiduelles relatives aux solvants

Lorsque des solvants organiques sont utilisés (p. ex. éthanol, acétone), il faut s'assurer que l'élimination complète est conforme aux limites de l'ICH Q3C. Mitigation: Mettre en place un séchage en deux étapes (spray + lit fluide) ou utiliser un temps de séjour plus long dans la chambre.

Risques liés à l'échelle

Les paramètres de procédé optimisés à l'échelle du laboratoire (p. ex., 1 kg/h) peuvent ne pas se traduire directement par une échelle de production (100 kg/h). Mitigation: Utiliser des groupes sans dimension (p. ex., nombre de Stokes, constante de vitesse de séchage) pour guider l'échelle.

Contrôle de la qualité et caractérisation des excipients séchés par pulvérisation

Les excipients produits par séchage par pulvérisation doivent satisfaire à des spécifications de qualité rigoureuses. Les principales propriétés qui nécessitent une surveillance comprennent la distribution de la taille des particules (par diffraction laser ou analyse du tamis), la morphologie (par microscopie électronique à balayage), la densité en vrac et la densité de la couche de contact, la fluidité (rapport Hausner, indice Carr ou débit par un orifice), la teneur en humidité (Karl Fischer ou perte au séchage), la cristallinité (diffraction des poudres à rayons X) et la surface (adsorption de l'azote BET).

Les outils de technologie analytique des procédés (TAP) tels que la spectroscopie à infrarouge proche (NIR)[ et la spectroscopie Raman en ligne sont de plus en plus utilisés pour surveiller la teneur en eau et la forme polymorphe en temps réel, ce qui permet une cohérence entre lots et réduit la nécessité de procéder à des essais hors ligne.

Pour une discussion détaillée sur le contrôle de la qualité des excipients, voir les lignes directrices de la FDA sur les essais d'excipients .

Innovations récentes et orientations futures

Le domaine des excipients séchés par pulvérisation continue d'évoluer avec les nouvelles technologies et applications.

Séchage par pulvérisation nanométrique

Des sécheurs à vaporisateurs miniaturisés avec des atomisers à maille vibrante peuvent produire des particules submicroniques (<1 µm). This enables the creation of excipient nanoparticles for targeted drug delivery or for improving the bioavailability of poorly soluble compounds. Excipients such as ] nanoparticules de mannitol séchées à la vapeur sont explorées comme vecteurs de médicaments administrés par voie pulmonaire.

Séchage par pulvérisation dans la fabrication continue

Avec la poussée vers la production pharmaceutique continue (par exemple, par compression directe continue ou granulation à double vis), le séchage par pulvérisation est intégré comme une étape de fabrication continue de poudre.

Encapsulation adaptée pour les produits biologiques

Les progrès réalisés dans les dispersions solides amorphes (DSA) , séchées par pulvérisation, avec des excipients comme le HPMCAS ou l'Eudragit®, permettent une charge élevée de médicaments (jusqu'à 40% p/p) tout en préservant la structure de la protéine. Il a été démontré que le séchage par pulvérisation concomitante avec le tréhalose et la leucine stabilise les vaccins pour le stockage à température ambiante.

Solvant vert et réduction de l'énergie

Certains nouveaux sécheurs à vaporisateur utilisent le chauffage électrique alimenté par des sources renouvelables. De plus, le séchage à l'aide de l'eau à base de CO2 (p. ex., le procédé de l'ingénierie des particules par des solutions saturées à gaz (PGSSTM) fonctionne à des températures plus basses, réduisant ainsi l'utilisation d'énergie.

Excipients intelligents avec propriétés réactives

Le séchage par pulvérisation permet l'incorporation de polymères sensibles aux stimuli (pH-, température-, ou glucose-réactivité) dans les excipients. Ces excipients -smart-- peuvent déclencher la libération de médicaments à des endroits spécifiques dans le tractus gastro-intestinal, qui est particulièrement utile pour cibler l'administration de médicaments coloniques ou traiter l'inflammation.

Une revue récente récapitulant les progrès techniques est disponible dans Pharmaceutics journal (2020): Spray Séchage comme outil pour l'ingénierie des particules contrôlées.

Conclusion

Le séchage par pulvérisation est une technologie indispensable pour la fabrication d'excipients pharmaceutiques à haute performance. Sa capacité à produire des poudres à granulométrie uniforme, à porosité adaptée, à fluidité accrue et à excellente stabilité en fait le choix privilégié pour la compression directe, les formulations ODT, l'amélioration de la solubilité et le masquage du goût. Bien qu'il existe des défis tels que des coûts en capital élevés, la sensibilité thermique et la complexité de l'échelle, les stratégies modernes d'atténuation – y compris l'inertisation de l'azote, les lits de fluides intégrés, le contrôle dirigé par PAT et la refonte du processus vert – rendent le séchage par pulvérisation plus accessible et plus efficace.