L'ingénierie des tissus vasculaires est devenue un domaine de recherche fondamental en médecine régénératrice, en particulier pour soutenir les tissus hépatiques. L'approvisionnement sanguin complexe du foie est au cœur de ses fonctions métabolique, de détoxification et endocrine, et la reproduction de ce réseau vasculaire complexe dans les tissus artificiels demeure un défi redoutable. Les progrès récents visent à créer des réseaux vasculaires fonctionnels et stables qui peuvent s'intégrer sans heurts aux tissus hépatiques indigènes, ouvrant la voie à de meilleurs résultats de transplantation hépatique, aux dispositifs bioartificiels du foie et aux plateformes de tests de médicaments.

Comprendre la vasculaire hépatique

Le foie est l'un des organes les plus vascularisés du corps, recevant environ 25 à 30% de la production cardiaque. Il a une double source de sang : l'artère hépatique (riche en oxygène) et la veine porte (riche en nutriments). Ces vaisseaux se ramifient en triades portails et finissent par se nourrir dans les sinusoïdes hépatiques, canaux capillaires spécialisés bordés de cellules endothéliales fenestrées. Cet endothélium fenestré, ainsi que l'absence de membrane sous-sol continue, permet un échange efficace de métabolites et de macromolécules entre le sang et les hépatocytes. Les sinusoïdes s'écoulent dans les veines centrales, qui convergent pour former les veines hépatiques. L'organisation spatiale du flux sanguin crée des gradients d'oxygène et de nutriments le long de la lobule hépatique, conduisant à la zonation des fonctions hépatocytes (par exemple, les cellules périportales sont plus impliquées dans la glucéogenèse, tandis que les cellules péricentrales effectuent une détoxification).

Pour l'ingénierie tissulaire, la recréation non seulement de la macro-architecture mais aussi de l'organisation microvasculaire est essentielle. La vascularisation inefficace conduit à la nécrose centrale, la taille de construction limitée, et la survie du greffon médiocre.

Progrès récents dans le design de l'échafaudage vasculaire

Les échafaudages constituent le cadre structurel de la formation de réseaux cellulaires, de la migration et des réseaux vasculaires. Les innovations récentes portent sur des matériaux qui favorisent activement l'angiogenèse tout en se dégradant à un rythme correspondant à la régénération des tissus. Des polymères biodégradables tels que la polycaprolactone (PCL), l'acide poly(acide lactique-coglycolique) (PLGA) et le poly(sébacat de glycérol) ont été largement utilisés. Ils peuvent être fabriqués en différentes architectures, notamment des éponges poreuses, des mailles de nanofibres électrospun et des grilles imprimées en 3D. Pour améliorer la vascularisation, les chercheurs intègrent des molécules bioactives comme le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF), le facteur de croissance fibroblastique (FGF) et le facteur de croissance hépacytaire (HGF) dans les échafaudages.

En éliminant le matériel cellulaire des foies donneurs tout en préservant l'architecture vasculaire indigène, ces échafaudages fournissent un modèle naturel pour les cellules de semis. Les stratégies de recellarisation ont montré une restauration partielle de la fonction hépatique, mais obtenir une doublure endothéliale complète et empêcher la thrombose restent des zones actives d'investigation. Une étude 2021 dans Biomatériaux a démontré que les échafaudages de foie de rat repulpés avec des cellules endothéliales humaines pourraient maintenir la perfusion pendant jusqu'à 14 jours (Biomatériaux, 2021).

Échafaudages microfluidiques et à base de canaux

La lithographie et la photolithographie douces permettent la création de réseaux microfluidiques à partir d'hydrogels (p. ex. collagène, fibrine ou méthacrylate de gélatine). Ces réseaux peuvent être alignés sur des cellules endothéliales pour former des lumens fonctionnels de vaisseaux. En reliant l'entrée et la sortie à un bioréacteur de perfusion, l'oxygène et les nutriments peuvent être livrés profondément dans la construction. Des travaux récents ont également introduit le concept de dispositifs de « vessel-on-a-chip » qui intègrent plusieurs types de cellules (p. ex., hépatocytes, cellules stellaires, cellules Kupffer) à côté d'un compartiment vasculaire, permettant des études de lésions hépatiques induites par des médicaments dans un contexte plus physiologiquement pertinent.

Techniques de bioimpression 3D

La bioimpression 3D a révolutionné la capacité de placer les cellules et les composantes de matrice extracellulaire avec une précision micrométrique, créant des réseaux vasculaires complexes et hiérarchiques. Deux approches principales sont la bioimpression par extrusion et le traitement numérique de la lumière (DLP). La bioimpression par extrusion utilise des biopuces chargés de cellules (tels que l'alginate, la gélatine ou la fibrine) pour imprimer couche par couche.

Les chercheurs ont imprimé des constructions hépatiques semblables à des lobules avec un motif répétitif de zones hépatocytaires hexagonales et un canal central de type veineux. Dans un article publié en 2022 dans , une équipe a imprimé un modèle de tissu hépatique vasculaire qui montrait une sécrétion d'albumine et une activité du cytochrome P450 comparable aux tissus indigènes pendant 14 jours [Adv. Healthcare Mater., 2022). Ces avancées rapprochent le champ de la production de constructions tissulaires implantables.

Cellules souches et vascularisation

Les cellules endothéliales sont essentielles pour la doublure des structures vasculaires, et leur obtention en quantité et qualité suffisantes est un goulot d'étranglement. Les cellules souches pluripotentes induites (iPSC)-dérivées par les cellules endothéliales (iPSC-EC) sont apparues comme une source évolutive. Les cellules endothéliales iPSC-EC peuvent être générées avec une pureté élevée et peuvent être utilisées pour créer des réseaux vasculaires spécifiques au patient, ce qui peut réduire le rejet immunitaire.

La coculture avec les cellules souches mésenchymiques (CSM) ou les péricytes améliore la stabilité et la maturation vasculaires. Les CSM sécrètent des facteurs pro-angiogéniques (p. ex., VEGF, angiopoietin-1) et peuvent se différencier en cellules musculaires lisses qui stabilisent les vaisseaux naissants. Dans une étude, on a étudié les cellules souches iPSC-EC et MSC co-cultivées dans un microfabricant de fibrine formé de microfabricants perfusables qui sont restés brevetés pendant plus de trois semaines dans un modèle de souris.

Défis et orientations futures

Malgré les progrès accomplis, plusieurs obstacles doivent être résolus avant que l'ingénierie des tissus hépatiques vasculaires ne devienne une réalité clinique. La thrombose demeure un problème critique; les surfaces d'échafaudages ou la couverture endothéliale incomplète peuvent déclencher la formation de caillots, conduisant à l'occlusion. L'endothélialisation doit être complète et fonctionnelle, exprimant des facteurs anticoagulants comme la thrombomoduline. Le rejet d'une ignifuge est une autre préoccupation, surtout pour les cellules allogéniques.

La patiece à long terme des navires de génie n'est pas encore démontrée au-delà de quelques semaines. Les navires peuvent remodeler, régresser ou devenir fuiteux. Les péricytes et les cellules musculaires lisses sont nécessaires pour le support mécanique et la fonction de barrière. L'échelle[ des modèles animaux de petite taille à la taille humaine introduit des problèmes de débit, de pression et de complexité de ramification vasculaire.

Les orientations futures comprennent le développement de prévascularisation in vivo, où les échafaudages sont d'abord implantés dans un site riche en vasculaire (comme l'omentum) pour permettre l'incroissance, puis explantés et transférés du vaisseau hôte. Cette stratégie tire parti de la réponse naturelle de guérison du corps. ]La modification génétique des outils comme CRISPR-Cas9 sont explorés pour frapper des facteurs pro-survivants ou abattre des épitopes immunogènes dans les cellules endothéliales. La vascularisation organoïde est une autre frontière : les organoïdes du foie dérivés de cellules souches pluripotentes peuvent maintenant être fusionnés avec des cellules endothéliales et mésenchymiques pour former une microvasculature, bien que l'intégration avec un système de perfusion reste insaisissable.

La traduction clinique nécessitera une fabrication normalisée, un contrôle de qualité robuste et une approbation réglementaire.Les dispositifs de soutien du foie bioartificiel qui intègrent des modules tissulaires vasculaires pourraient gagner du temps pour les patients en attente de transplantation.Le domaine passe de la preuve de concept à des études de faisabilité précoces, les premiers essais cliniques de constructions hépatiques vasculaires étant prévus dans les cinq à dix prochaines années.

Conclusion

Les progrès de l'ingénierie des tissus vasculaires dépassent constamment le goulot d'étranglement de la vasculaireisation dans l'ingénierie des tissus hépatiques. Les innovations dans la conception des échafaudages, la bioimpression 3D, la biologie des cellules souches et une compréhension plus approfondie de la physiologie vasculaire du foie sont convergentes pour permettre la création de tissus hépatiques fonctionnels et implantables.