Stratégies de modification des gènes pour améliorer la compatibilité des organes

Comprendre le rejet d'organes : la barrière immunologique

Le rejet d'organes demeure le principal défi de la médecine des transplantations. Lorsqu'un organe étranger est implanté, le système immunitaire du receveur reconnaît les molécules non-auto-détectives, principalement les antigènes leucocytaires humains (HLA) exprimés sur les cellules donneurs, et il monte une réponse destructrice. Ce processus peut être rapide (le rejet hypoacute, qui se produit en quelques minutes à cause d'anticorps préexistants) ou retardé (le rejet cellulaire aigu médié par les cellules T et le rejet chronique provoqué par une inflammation et une fibrose continues).

Techniques de montage de gènes dans la transplantation

L'avènement du CRISPR-Cas9 a révolutionné la capacité de modifier le génome de façon précise et ciblée. Cependant, la recherche sur la transplantation utilise aussi de nouveaux outils comme les éditeurs de base (qui changent une seule base d'ADN sans introduire de ruptures de double brin) et les éditeurs principaux (qui peuvent insérer de petites séquences).Chaque plateforme présente des avantages : le CRISPR-Cas9 est efficace pour les effusions de gènes, tandis que les éditeurs de base réduisent le risque d'indels non ciblés.

Éditer les organes de donateurs : créer des Grafts universels

Pour les organes humains, les chercheurs explorent l'élimination des gènes codant pour les HLA majeurs. Puisque les HLA sont codés par plusieurs gènes (HLA-A, HLA-B, HLA-C, etc.), une édition simultanée est nécessaire.En 2019, une équipe à Harvard a démontré que le CRISPR pourrait être utilisé pour supprimer le gène β2-microglobuline (essentiel pour l'expression de la classe I de la HLA) dans les cellules porcines, étape clé vers la production de xénotransplantations cliniquement sûres. Plus récemment, des efforts ont été déployés sur les porcs génétiquement modifiés pour éliminer trois antigènes principaux du sucre (α-Gal, Neu5Gc, et Sd(a)) qui déclenchent le rejet hyperaiguétique. La première transplantation du coeur porc-humain en 2022 a utilisé un cochon avec 10 modifications de gènes: quatre knockouts gènes pour éliminer les antigènes porcins, plus six transgenes humains (dont CD55, CD46, et thrombomodulin) pour atténuer la coagulation et compléter l'activation du patient.

Parallèlement, les chercheurs développent des méthodes pour modifier les organes donneurs humains décédés ex vivo. En perfusant l'organe avec une solution CRISPR pendant la conservation de la machine, il peut être possible d'éliminer les gènes clés HLA ou d'introduire des facteurs de protection avant la transplantation. Cette approche évite les obstacles éthiques de l'édition germinale et permet aux banques d'organes de stocker un ensemble limité de greffes appauvries HLA.

Modification du système immunitaire du bénéficiaire: tolérance technique

Au lieu de modifier l'organe donneur, une autre stratégie consiste à modifier les cellules immunitaires du receveur pour tolérer le tissu étranger.Ce concept s'appuie sur des techniques établies comme la transplantation de moelle osseuse pour induire le chimérisme mixte et la tolérance. Avec le CRISPR, il est maintenant possible de modifier précisément les cellules T pour réduire leur réactivité contre les HLA donneurs. Par exemple, l'élimination des composants du récepteur des cellules T (TCR) ou la suppression de corécepteurs spécifiques peut rendre les cellules T incapables de reconnaître les HLA mal appariés. Cependant, de tels changements généraux pourraient également nuire à l'immunité protectrice.

Un autre concept de pointe consiste à éditer les cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez le receveur afin qu'elles donnent naissance à des cellules sanguines compatibles avec l'organe donneur. En insérant les gènes HLA donneurs dans les CSH, le système immunitaire du receveur pourrait être rééduqué pour accepter la greffe comme soi. Cette approche, parfois appelée camouflage immunitaire, a montré des promesses dans les modèles animaux de transplantation rénale et cardiaque.

Recherche actuelle et progrès clinique

En 2023, un rein de porc a été transplanté dans un receveur humain mort-né du cerveau, montrant une fonction normale et aucun signe de rejet hyperacute pendant 77 heures. Entre-temps, des essais cliniques humains utilisant des cellules immunitaires corrigées par CRISPR sont déjà en cours pour le cancer (cellules CAR-T) et les troubles sanguins (maladies des cellules migratrices).Le premier essai clinique pour les Tregs en transplantation édités par CRISPR devrait être lancé en Europe dans les deux prochaines années, en mettant l'accent sur les receveurs de greffes de reins.

Défis et considérations éthiques

Malgré les promesses, des obstacles importants subsistent.Les défis techniques comprennent l'obtention d'une efficacité de montage élevée[ dans toutes les cellules d'un organe solide.L'édition mosaïque – où seules certaines cellules sont modifiées – peut laisser des épitopes immunogéniques résiduels qui déclenchent le rejet.Les mutations non ciblées, bien que réduites par des outils de montage améliorés, présentent toujours un risque d'activation oncogène involontaire ou de perte de gènes essentiels.