Contrairement aux os ou à la peau, le cartilage possède une capacité intrinsèque limitée pour l'autoréparation en raison de sa nature avasculaire, de sa faible densité cellulaire et de l'inactivité relative des chondriocytes dans l'articulation adulte. Les traumatismes, l'ostéoarthrite et les maladies dégénératives entraînent souvent des défauts de cartilage qui, s'ils ne sont pas traités, progressent vers la douleur articulaire, la perte de fonction et finalement le remplacement total des articulations. Au cours de la dernière décennie, la thérapie par facteur de croissance est apparue comme une stratégie puissante pour stimuler la chondrigenèse, mais la livraison de ces protéines bioactives de manière durable et localisée s'est avérée difficile.

Comprendre les hydrogels comme véhicules de livraison de drogues

Les hydrogels sont des réseaux tridimensionnels de polymères hydrophiles qui peuvent absorber et retenir de grandes quantités d'eau, souvent à 90% ou plus de leur poids total. Cette teneur élevée en eau, combinée à leurs propriétés mécaniques douces et élastiques, les rend très semblables à la matrice extracellulaire indigène (MEC).Dans le contexte de la réparation du cartilage, les hydrogels jouent un double rôle : ils servent d'échafaudage structurel qui remplit le site de défaut et fournit un dépôt d'où les facteurs de croissance sont libérés de manière contrôlée. Les chaînes de polymères sont reliées soit physiquement (par des interactions ioniques, des liaisons hydrogène ou des associations hydrophobes) ou chimiquement (par des liaisons covalentes) pour former un réseau stable.

Les principaux avantages des hydrogels sont leur capacité d'injection (de nombreuses formulations peuvent être administrées par des procédés arthroscopiques peu invasifs), leur capacité à être chargées de cellules et de molécules bioactives, et la facilité avec laquelle leurs propriétés mécaniques peuvent être adaptées à celles du cartilage natif. Pour une libération durable du facteur de croissance, les hydrogels offrent des avantages supplémentaires : ils protègent les protéines du clivage enzymatique, réduisent la fréquence d'administration (en améliorant ainsi la conformité du patient) et minimisent les effets secondaires systémiques en localisant la thérapie à l'espace articulaire.

Facteurs de croissance Central à la régénération du cartilage

Les facteurs de croissance indiquent des protéines qui orchestrent le comportement cellulaire, y compris la prolifération, la différenciation et la synthèse matricielle.

  • Les membres de la superfamille TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3) stimulent les cellules souches mésenchymiques (CSM) pour les différencier en chondriocytes et favorisent la synthèse du collagène de type II et de l'aggrécan, les principaux composants du cartilage articulaire.
  • Les protéines morphogénétiques osseuses (BMP) :[ Les BMP-2, BMP-4 et BMP-7, également membres de la superfamille TGF-β, sont des inducteurs puissants du cartilage et de la formation osseuse.
  • Facteur de croissance-1 semblable à l'insuline (IGF-1):Promeuve la synthèse de matrice et inhibe la dégradation de matrice médiée par les cytokines cataboliques. Il agit de manière synergique avec d'autres facteurs de croissance pour améliorer les résultats chondrogéniques.
  • FBarblast Growth Factor Family (FGF): FGF-2 (FGF de base) stimule la prolifération des chondriocytes et a été démontré pour protéger le cartilage dans les modèles d'arthrose, tandis que FGF-18 (sprimermine) est actuellement en développement clinique pour ses effets anabolisants sur le cartilage.
  • Fonctionnaire de croissance dérivée des plaquettes (FGPD) : Recruter les MSC et en promouvoir la prolifération; souvent utilisé en combinaison avec d'autres facteurs.

Le défi est que ces protéines ont de courtes demi-vies in vivo – de l'ordre de quelques minutes à des heures – en raison de la protéolyse, de la clairance rapide et de la liaison aux composants de l'ECM. Par conséquent, un système d'administration qui peut séquestrer le facteur de croissance au site de défaut et le libérer sur des semaines ou des mois est essentiel pour atteindre l'efficacité thérapeutique.

Types d'hydrogel pour la libération prolongée dans la réparation du cartilage

On a étudié une grande variété de matériaux hydrogels pour des applications de cartilage, qui peuvent être classés en polymères naturels, polymères synthétiques et systèmes hybrides. Chaque classe présente des compromis distincts entre la biocompatibilité, la résistance mécanique, le comportement de dégradation et la capacité de contrôler la cinétique de libération.

Hydrogels naturels en polymères

Les hydrogels naturels sont dérivés de sources biologiques et sont intrinsèquement biocompatibles, souvent à partir de motifs intrinsèques d'adhérence cellulaire qui soutiennent l'attachement et la fonction des chondriocytes.

  • Collagène: La protéine principale dans les Cartilages ECM indigènes. Les hydrogels de collagène (surtout de type I et de type II) sont largement utilisés en raison de leur bioactivité et de leur capacité à supporter la chondrogenèse.
  • Acide hyaluronique (HA):[ Un glycosaminoglycane naturellement abondant dans le cartilage et le liquide synovial. Les hydrogels HA peuvent être modifiés chimiquement pour former des gels stables et sont particulièrement attrayants parce qu'ils se lient aux récepteurs CD44 sur les chondriocytes, favorisant la signalisation cellulaire et la production de matrice. La viscosupplémentation avec HA est déjà utilisée cliniquement pour l'arthrose, et des hydrogels à base d'HA sont maintenant développés pour la livraison de facteurs de croissance durables (récent examen)].
  • Alginate: Polysaccharide dérivé de l'algue marine qui forme des hydrogels en présence de cations divalents comme le calcium. L'alginate est biocompatible, injectable et a été utilisé pour encapsuler les facteurs de croissance et les MSC. Son principal inconvénient est le manque de sites d'adhésion cellulaire de mammifères, nécessitant une modification chimique.
  • Chitosan: Dérivé de la chitine, le chitosan est cationique et peut former des complexes polyélectrolytes avec des molécules chargées négativement. Il est antimicrobien et peut être mélangé avec d'autres polymères pour améliorer les propriétés mécaniques.
  • Gélatine: Collagène dénaturé qui conserve des motifs de liaison cellulaire (séquences de GRD). Le méthacryloyl gélatin (GelMA) est un dérivé photocrosslinkable largement utilisé qui permet un contrôle spatial et temporel précis de la gélation.

Les hydrogels naturels se dégradent généralement par des mécanismes enzymatiques ou hydrolytiques, qui peuvent être bénéfiques pour la résorption complète et le remodelage par le tissu hôte.

Hydrogels synthétiques en polymères

Les hydrogels synthétiques offrent un contrôle supérieur sur les propriétés mécaniques, les taux de dégradation et la composition chimique. Ils ne dépendent pas de matériaux dérivés d'animaux, ce qui réduit les risques d'immunogénicité.

  • Polyéthylène Glycol (PEG):[ L'hydrogel synthétique standard en or. Le PEG est inerte, hydrophile et peut être fonctionnel avec des groupes crosslinkables (p. ex., le diacrylate de PEG, le maléimide de PEG) pour former des hydrogels avec rigidité et maillage thoneux.
  • Polyvinyl Alcool (PVA):[ Très hydrophile et facile à traiter. Les hydrogels PVA sont physiquement reliés par des cycles de gel-dégel, formant des microcristaux de glace qui agissent comme des liaisons croisées. Ils présentent une haute résistance mécanique et peuvent être utilisés pour les défauts de cartilage portant charge.
  • Poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM):[ Polymère thermoréactif qui subit une transition de phase vers 32°C, permettant une transition sol-gel à la température corporelle – idéal pour une livraison injectable.
  • Poly(acide lactique-co-glycolique) (PLGA):[ Bien qu'il soit généralement utilisé comme microsphères plutôt que comme hydrogels en vrac, le PLGA peut être combiné avec des polymères hydrophiles pour former des hydrogels composites avec une cinétique de dégradation adaptée.

Les hydrogels synthétiques manquent généralement de bioactivité à moins de modification et leurs produits de dégradation (p. ex. acide lactique, acide glycolique) peuvent créer des microenvironnements acides qui peuvent être nuisibles aux chondriocytes.

Hydrogels hybrides et composites

Pour tirer parti des avantages des matériaux naturels et synthétiques, de nombreux chercheurs se sont tournés vers des systèmes hybrides. Par exemple, les hydrogels PEG peuvent être greffés avec du collagène, de l'HA ou des peptides RGD pour améliorer l'adhérence cellulaire. Les réseaux d'interpénétration (IPN) combinent deux réseaux polymères indépendants pour améliorer la résistance mécanique. Une autre approche émergente est l'incorporation de nanoparticules (p. ex. nanoparticules de silice mésoporeuse, nanoparticules d'hydroxyapatite) dans la matrice hydrogel pour fournir une barrière supplémentaire pour la diffusion et créer un profil de libération plus durable.

Stratégies pour atteindre le facteur de croissance durable

La libération des facteurs de croissance des hydrogels peut se faire par l'intermédiaire de plusieurs mécanismes, souvent en parallèle : diffusion à travers le réseau de polymères, gonflement de l'hydrogel (qui augmente la taille du maillage), dégradation (érosion) des chaînes de polymères, et interactions d'affinité spécifiques entre le facteur de croissance et la matrice.

Enveloppe physique

La méthode la plus simple consiste à dissoudre le facteur de croissance de la solution de précurseur hydrogel avant de procéder à une interconnexion. Le réseau de polymères qui en résulte piège physiquement la protéine. La libération se produit alors par diffusion à travers le maillage. Cette méthode est simple mais entraîne souvent une libération d'éclatement en tant que partie importante de la protéine près des désorbations de surface rapidement.

Encapsulation dans les micro- ou nanoporteurs

Une stratégie plus raffinée consiste d'abord à encapsuler le facteur de croissance au sein d'un support secondaire, comme les microsphères PLGA, les liposomes ou les nanoparticules chitosan, puis à intégrer ces supports dans l'hydrogel. Le support intérieur fournit une barrière de diffusion supplémentaire et peut être adapté pour se dégrader lentement, libérant le facteur de croissance sur des semaines à mois. Cette approche à double barre réduit considérablement la libération d'éclatement et permet un réglage indépendant des propriétés du support et de l'hydrogel.

Conjugaison chimique et liaison par affinité

En liant covalentement le facteur de croissance à l'épine dorsale hydrogel (ou à un peptide porteur), la libération dépend du clivage de cette liaison, soit par hydrolyse, soit par action enzymatique. Cette méthode permet de contrôler de façon la plus précise la cinétique de libération et peut obtenir une libération presque nulle. Cependant, elle nécessite une chimie soigneuse pour éviter de dénaturation du facteur de croissance ou de bloquer son site actif.

Libération stimulante

Les progrès récents ont introduit des hydrogels « intelligents » qui libèrent des facteurs de croissance en réponse à des indices environnementaux spécifiques, notamment la température (p. ex. PNIPAM), le pH (p. ex. composites chitosan/acide polyacrylique), les enzymes (p. ex., maillons sensibles aux MMP), ou même la charge mécanique (p. ex., libération induite par la force).

Défis pour la traduction clinique

Malgré des résultats précliniques prometteurs, seule une poignée de systèmes de distribution de facteurs de croissance à base d'hydrogel ont pu être testés cliniquement pour la réparation du cartilage.

  • Désactivation de la brûlure:[ De nombreux hydrogels présentent encore un éclatement initial du facteur de croissance, ce qui peut entraîner des effets indésirables tels que la formation osseuse ectopique (avec BMP-2) ou l'inflammation synoviale.
  • Immunogénicité et réponse du corps étranger: Même les hydrogels « biocompatibles » peuvent déclencher une réponse inflammatoire légère qui accélère la dégradation et compromet la rétention du facteur de croissance.Les hydrogels synthétiques nécessitent souvent une modification chimique soigneuse pour éviter d'activer les cellules immunitaires.
  • Propriétés mécaniques: Les hydrogels optimisés pour la libération ont souvent une faible rigidité et peuvent ne pas résister aux forces de compression et de cisaillement élevées dans l'articulation du genou.Les hydrogels mécaniquement robustes, par contre, peuvent limiter la diffusion et l'infiltration cellulaire.
  • Stabilité du facteur de croissance : L'encapsulation dans un réseau de polymères ne garantit pas la stabilité des protéines.De nombreux facteurs de croissance sont sujets à l'agrégation, à la déamidation ou à l'oxydation pendant le stockage et après l'implantation.
  • Fabrication et stérilisation:[ La reproductibilité de la densité de couplage et de la charge des facteurs de croissance est difficile à atteindre à l'échelle clinique.
  • Intégration avec tissu natif:[ Même si le facteur de croissance régénère le cartilage, le nouveau tissu doit être mécaniquement intégré au cartilage natif et à l'os subchondrien environnant.

Orientations futures et approches émergentes

Le champ se dirige rapidement vers des plates-formes hydrogel plus sophistiquées qui répondent à ces limites.

Hydrogels ECM décellulisés

Les poudres de cartilage décellulisées ECM (deECM) peuvent être solubilisées et reconstituées en hydrogels qui conservent les signaux biochimiques indigènes. Ces hydrogels fournissent un milieu de facteurs de croissance, de protéoglycans et de collagène qui imite étroitement le microenvironnement de cartilage.

Bioimpression 3D et hydrogels personnalisés

La bioimpression 3D permet de déposer des hydrogels dans l'espace avec une architecture contrôlée avec précision, permettant la création d'échafaudages gradués qui imitent l'organisation zonale du cartilage (zones superficielles, moyennes, profondes).Les facteurs de croissance peuvent être imprimés dans des motifs spécifiques pour guider la différenciation cellulaire et la formation de matrices.Cette technologie promet des implants spécifiques au patient qui correspondent à la géométrie du défaut (récent examen de la bioimpression pour le cartilage).

Stratégies de facteurs VEGF et double croissance

Bien que la vascularisation soit généralement indésirable dans le cartilage vasculaire, les défauts osseux subchondriaux nécessitent à la fois une ostéogenèse et une chondrogenèse. Les systèmes à double libération qui délivrent le VEGF (pour l'angiogenèse osseuse) en plus d'un facteur chondrogène (comme le TGF-β3) ont montré un succès dans les modèles de défauts ostéochondriques.

Exosomes et facteurs de croissance

Les hydrogels chargés d'exosomes peuvent fournir un environnement de signalisation plus naturel et durable. Les médicaments à petites molécules qui imitent la signalisation du facteur de croissance (par exemple, la kartogène, qui favorise la chondrogenèse) sont également incorporés dans les hydrogels comme solutions de rechange moins chères et plus stables.

Mises à jour sur les essais cliniques

Plusieurs produits hydrogel sont dans des essais cliniques. Par exemple, l'utilisation d'hydrogels à base d'HA chargés de TGF-β3 (ou de MSC autologues) a montré des promesses précoces dans de petits essais pour les défauts de cartilage focal. Spherigen , sprimermin (FGF-18) est livré sous forme d'injection intra-articulaire (pas d'hydrogel) mais démontre le potentiel d'exposition prolongée au facteur de croissance.

Conclusion

Les systèmes de distribution basés sur l'hydrogel constituent une plateforme polyvalente et puissante pour obtenir une libération durable des facteurs de croissance dans la réparation du cartilage. En tirant parti des propriétés uniques des hydrogels – la biocompatibilité, la thonabilité et la capacité de mimer l'ECM – les chercheurs ont développé des systèmes qui peuvent maintenir des niveaux thérapeutiques de protéines chondrogéniques pendant des semaines à mois, améliorant les résultats dans les modèles animaux. Les hydrogels naturels, synthétiques et hybrides offrent chacun des avantages distincts, et des stratégies telles que la microencapsulation et la liaison d'affinité ont affiné le contrôle de la cinétique de libération.