הקדמה: ההבטחה של 3D Bioprinting for Cartilage Regeneration

נזק קרטליג מטראומה, אוסטיאוארטיס, או פגמים מולדים משפיעים על מיליונים ברחבי העולם, אך האפשרויות הקליניות הנוכחיות נותרו לא מספיקות - ניתוחי מיקרו-פרקורה, השתלת צ'ונדרוציטים אוטולוגיים (ACI), ואוסטאוסטאוצ'נדרליזציה מהירה של שיטות טיפול קליניות מתקדמות, למרות שעדיין אינן מכוונות לאבחון גופני קבוע, גמישות, ושילוב גרוע עם שכבת ביו-דמיון ביולוגי עם קיבולת ביולוגית גבוהה.

אתגרים נוכחיים ב 3D Bioprinting of Cartilage

פיתוח: Optimal Bioinks

הביוינק משמש ככלי הניתוב, הרכב של תאים, ורמז ביוכימי עבור היווצרות רקמות.קרטילאז ביונונקס חייב במקביל לתמוך בכדאיות גבוהה תאים, לקדם את הגוון chondrogenic, להתאים את הרכב המטריקס חוץ סלולרי (ECM) ושיש לו השפעות הידבקות מכניות עבור ניידות. Commonalglycs כמו alginate, ג'לטין methicelinthalylicel (GMA) תכונות אלקטרוליטיות מושלמת, אבל לאורטיות צלולות צלולות אופטיתרן, אבל תכונות אלקטרוליטיות מושלמת של תאים לא זמין עבור תאים לא סדירות.

מאמצים אחרונים להתמקד ביו-יינס היברידית המשלבת פולימרים סינתטיים (למשל, פוליאתילן גליקול, פוליפטרולקטון) עם פולימרים טבעיים כדי לשפר ביצועים מכניים תוך שמירה על מיקרו-סביבה ידידותית לתא.בנוסף, ⁇ :0inשילוב גורמים צמיחה כגון TGF-β-β ו- BMP-7 בנוסחאות מבוקרות בנוסחאות מבוקרות של LTF:1 יכול לשפר את פרופילים בתוך ה-Factation, אך להשיג את ה-Feratiative Deferatiation ללא יכולת הדפסה נכונה.

עקבו אחרי Native Mechanical Properties

Hyaline cartilage מציג התנהגות מכנית יוצאת דופן - מודולים דחוסים גבוהים, חיכוך נמוך, ואת מולקולסטיות - כי הוא קשה לשמצה לשכפל במבנה ביו מודפס.המודולוס הדחיסה של טווחי cartilage אנושיים של עורקים אנושיים מ-0.5 עד 2 MPa, בעוד רוב bioinks מבוסס הידרוגל מייצר מבנים עם Moduli מתחת 100 kPa לגלגול מחדש סיבים, כמו צינורות אלקטרו-דלקתיים, אבל יכול להיות מעורבבריקן חזק יותר, אבל מנקה קשה יותר, אבל יותר, 000 חזק יותר, 000 חזק יותר, 000 חזק יותר, 000 חזק יותר, 000 הדבקה של תאים קשיחה, אבל סגסוגת אלקטרו-לח.

אסטרטגיות כדי לטפל זה כוללים לאחר הדפסה של crosslinking (anzymatic, ionic, תמונה) ו הדפסה משותפת עם חומרים מקודשים כדי ליצור מבנים ⁇ אשר לשפר את ההפצה הלחץ.עם זאת, crosslinking מוגזם יכול להפחית את יכולת התא ו לעכב diffusion תזונתי, מה שחייב את החוקרים לייעל את ה-FLT:0bining bioprinting עם קרישה אלקטרו-אפילפטית תאים הראות תאים של קרישה מגנטית של 1D.

עיבוד תאים וזמינות במהלך הדפסה

chondrocytes הם המקור התא הישיר ביותר, אבל המספרים שלהם מוגבלים, והם אדישים לתוך תאים דמוי fibroblast-like במהלך הרחבה. mesenchymal תאי גזע (MSCs) נגזר מח העצם, רקמת אדדיקה, או סינביום מציעים חלופה מדרגית יותר ויכולה להבחין לתוך chondrocytes תחת רמזים מתאימים, להבטיח כיבוד תאים שונים ורפואיים (אוסטרואיד) עדיין דורש שליטה מוגבלת).

מעבר לסוג התא, תהליך ההדפסה עצמו מטיל לחצים – כוחות החריפים בטווח ה-Ul, חשיפה UV במהלך צומת, וזמני טיפול ממושך - אשר יכולים להפחית את יכולת הכדאיות של תאים אופייניים בטווח הדפסה של 60% עד 90%, עם מבנים גדולים יותר הסובלים מ- Ccrosis מרכזי.טכניקות כגון FLT:0 microfluidicating bioatingFLT1, אשר מאפשר נזקי דם עדינים, 2.

ואסקוליזציה ו-Educant Diffusion

קרטלגיל הוא avascular, מקבל חומרים מזינים וחמצן רק באמצעות דיפוזיה מן הנוזל הסינובאלי. בעוד זה מפשט כמה היבטים של הנדסת רקמות, הוא מטיל גבול בגודל קריטי - במקביל סביב 5 מ"מ עובי -מעבר אילו תאים במרכז הבנייה למות מערוצים לא מספיקים של metabolite. גניבת גניבת חומרים biorated יותר דורש רשת משולבת פונקציונלית או תחבורה חלופית יש שילוב של חומרים מכניים.

גישה נוספת כוללת את ה-FLT:0) prevascularizationFLTRE 1 של המבנה על ידי הדפסת תאים ריריים או באמצעות גורמי צמיחה אגוגניים כגון VEGF. In vivo, כלי מארחים יכולים לחדור את החתולבת לאורך זמן, אבל התהליך איטי ועשוי לגרום להתפלגות לא אחידה.

אינטגרציה עם Host Tissue

גם אם מבנה ביו-מוטבע של cartilage יש את הצורה הנכונה ואת המאפיינים מכניים, זה חייב להשתלב בצורה חלקה עם העגל הילידים שמסביב העצם subchondral. אינטגרציה ירודה מוביל לדהמה, כשלון הרהור, וכאב חוזר.האתגר הוא ליצור ביו-פן נוקשה מאוד המחקה את הקידוד הטבעי אוסטאוצ'ונצ'רטואל - החל מפחמימות משומן ממתכת שטוח בממשק השטחי כדי ליצור סוג מתכתי מורכב של חומר X-סוג של חומר-ה, אך עשוי ליצור את ה-חומרי-סוג של חומר-החומרי-חומרי-חומרי-החומרי-ה-ה-ה-ה-החומרהחומרהחומרי-חומרהחומרי-חומרי-החומרי-ה-החומר-החומרהחומר-החומר-החומר-החומר-חומר-חומרהחומרי-חומרי-חומרי-חומרי-חומרי-חומרי-חומרי-חומרי-חומרהחומרי-חומרה-חומרהחומרהחומרה-חומרהחומרהחומרה-ה-חומרהחומרה-חומר-חומר-חומר-חומר-חומר-החומר-ה-חומר-

טיפולים Surface כמו עיכול אנזים של רקמת המארחת, יישום של הידרוגלים דבקים, או שילוב של מריצה מתכתloproteinase רגישות peptides ביוינק יכול לקדם הגירה תאים וממטריקס reמודלים בממשק.בנוסף, FLT:0mechanical interlockFLT:1 באמצעות תכונות מיקרו-מאור מודפסות בצד של המבנה יכול לתקן את האינטגרציה הראשונית, אך הוא שילוב ביולוגי ארוך טווח.

סליחות ו-Salability Hurdles

מנקודת המבט של התרגום, 3D ביו-מוטבעת פרצופים סיווג רגולטורי כמוצר משולב (ביומטרי + תאים + מכשיר הדפסה), הדורש אישור מסוכנויות מרובות (FDA, EMA, וכו ') קביעת סטנדרטים עבור PH:0 ביו-ink עקביות, סטריליות, התאיות, אפיון, ותהליך אימות של 1LT) נשאר עבודה ב Scalability הוא בעיה נוספת: 2 שבועות בקרה קלינית, אשר עדיין סגורות, עם מגבלות תאים אוטומטיות, אשר עדיין, עם מגבלות טיפוליות, אך ורק לאחר מכן, עם עלויות ניתוחיות, הן קבועות, אשר עדיין, הן קבועות, 2 שבועות סטנדרטיות, עם עלויות ניתוחיות, אשר עדיין, עם עלויות ניתוחיות, עם עלויות ניתוחיות, עם עלויות ניתוחיות, עם עלויות ניתוחיות, עם עלויות ניתוחיות, 3.

פרספקטיבה והזדמנויות עתידיות

הבאGeneration Bioinks

(הגל הבא של ביו-בקים יעבור מעבר ל- hydrogels פשוטים כדי לשלב hydrovegen:0 ננופיבריל (Hyerarchical nanofibrillar רשתות ®FLT:1 אשר מחקה את הארכיטקטורה הקנוטרופית של cartilage Native cartilgation) ו- bioinks המכילים ננופיברוזיס קשיח המיוצר באמצעות אלקטרו-דלקתיפוסט-דלקתי יכול להנחות ויזואלית ו-מחדש של תגובה אלקטרונית (DLC) CMValgicergicated).

כיוון מרגש נוסף הוא (FLT:0 stimuli-responsive bioinksFLT:1 אשר עובר שינויים בשלב החשיפה לטמפרטורת הגוף, pH, או אנזימים אלה "חכמים" ביו-inks יכול להיות מוזרק באופן מינימלי פולשני ולאחר מכן צולב לשבת, לפשט משלוח כירורגי ומאפשר תיקון ארטרבוסקופי של פגמים מוקד.

טכנולוגיות הדפסה מתקדמות

Multi-Material ו- Gradient Bioprinting

הדפסה סימולטנית של bioinks מרובים בתוך בניין יחיד מאפשר בילוי של אדריכלות zonal של cartilage. לדוגמה, דיו נוקשה, מינרלים עבור שלב העצם, ⁇ של צפיפות חוצה קישור לאזור המעבר, ו a Softer, Proteoglycan-rich דיו עבור האזור השטח ניתן להפקיד בתהליך אחד.

High-Resolution ו- 4D Bioprinting

טכניקות ביו-רפורמה ברזולוציה גבוהה - כגון פולימיזציה דו-פוטנית, ליתוגרפיה רב-פוטונית, ועיבוד אור דיגיטלי (DLP) - יכולות להשיג החלטה תת-מיקרונית, המאפשרת את ייצור הנישות התאיות והערוצים דמויי-פולנית כדי למלא את הצורה הקומפקטית של גירויים מבוססי-הרכב (DLT) לאחר ש- 4DVicialdolreplereplereples (D) לטמפרטורה של קומפקטית).

שילוב עם Stem Cell Technology ו- Gene Editing

שילוב של bioprinting עם תאי גזע בולטים (iPSCs) ו- CRISPR / CAs9 עריכת גנים פותח אפשרויות ליצירת מודלים ספציפיים למחלות או שיפור התכונות הטיפוליות של גרציות מודפסות.לדוגמה, MSCs או iPSCs יכול להיות ערוך כדי overexpressFLT:0 lubricinofph:1 (GPRD) כדי לבנות כמויות גדולות יותר של ג'ק-Ftogicervgics כדי לייצר β-R.

תרופות אישיות ו-Hol-Specific Grafts

החזון האולטימטיבי של טיפול ביו-מוטבע 3D הוא FLT:0 מותאמים אישית טיפול 1FreaLT: פגם של המטופל הוא תמונה באמצעות MRI או CT, הגיאומטריה מופרשת ומומרת למודל שניתן להדפיס, תאים סרטניים בשילוב עם ביונק מותאם אישית מודפסים לתוך גניבת כי מתאים בדיוק את הפגם.

תרגום קליני וניסויים

תרגום קליני של רכוב מוטבע מתקדם, אם כי לאט.לתאריך, רוב המחקרים שפורסמו כרוכים ב- GLACFLT:0 a Cell או non-bioprinted cartilage scaffoldsFLT:1 (למשל, MaioRegen, Chondroceram), עם רק קומץ מחקרים באמצעות בנייה ביו-מוטבעת של קבוצה בולטת I /IIDgated לא היה שיפור מלא של 3Dged.

סוכנויות רגולטוריות החלו להנפיק מסמכי הדרכה ספציפיים למכשירים רפואיים מודפסים תלת-ממדיים ומוצרים מעובדים רקמות.תוכנית "Leapfrog to Regulatory Science" של ה-FDA כוללת פרויקטים לפיתוח שיטות להתאמה סטנדרטית עבור מבנים מוטבעים ביו-מפותחים. as these Guidelines, the Path to market for bioprinted cartilage יהפכו ברורים יותר, פוטנציאל מאיץ השקעות ואימוץ קליני.

מסקנה

הביו הדפסה קפדנית של cartilage עומד על צו ביקורתי שבו פריצות דרך מדעיות ביו-inks, טכנולוגיית הדפסה וביולוגיה תאים הם converging לצרכים הקליניים המתמשכים.האתגרים הנוכחיים - אופטימיזציה שלbioink, מנתח מכני, מיקור חוץ תאים, vascularization, vascularization, אינטגרציה ושיקום רגולטורי - הם ללא תנאי השקעה מותאמים אישית, אבל לא ניתן למדידה, לכל אחד מהם יש השראה יצירתי, מפתרונות ביולוגיים חכמים, ו-מתאים מתקדמים, החל מ-מתאים מתקדמים, כדי להפוך את המתקדמים, ו-מתאים מתקדמים, החל מ-מתקני הדפסה קלינית, ו-מחדשניים, כדי לפתח תאים מתקדמים, ו-מחדשניים, כדי לפתח תאים מתקדמים, ו-מחדשניים, החל מ-מחדשניים, ו- 4D-מחדשניים, כדי לפתח מותאמים אישית, ו-מחדשניים, כדי לפתח תאים מתקדמים, החל מ-מחדשניים, 000 מותאמים בהדרגה, 000 מותאמים אישית, 000 מותאמים אישית, 000 מותאמים אישית, 000 מותאמים אישית, 000 מותאמים אישית, 000 מותאמים אישית, 000 מותאמים אישית, 000 מותאמים אישית, 000 מותאמים אישית, 000 מותאמים אישית, 000