מהפכת התיקון והחילונית

תאים פרוגניטור אנדאלי (EPCs) מייצגים גבול טרנספורמטיבי ברפואה רגנרטיבית.תאים גזע מיוחדים אלה, שזוהו לראשונה על ידי אסהרה ועמיתים בשנת 1997, יש את היכולת הייחודית להבדיל לתוך תאים נוסטליים בוגר מספק ו mdash; אבני הבניין של כלי הדם, הגילוי שלהם עיצב מחדש את ההבנה שלנו של איך הגוף פגומים vasture ופתח דרכים טיפוליות חדשות עבור מצבים דרמטיים כגון סרטן, כגון פצעי דם, אשר הפך את הדימום, כי הוא תפקוד הדם.

הבנת תאים Progenitor Progenitor: ביולוגיה ומארקרס

מקור וMobilization

EPCs מקורם בממח העצם, שבו הם מתגוררים בתוך נישה התומכת את הquiescence שלהם ואת העצמי מחדש.בתגובה של Ischemia, פציעה רקמה, או אותת מולקולות כגון גורם צמיחה נוסטליני (VEGF), תא סטרומלי-דרציה (SDF-1), וגורם הימאות-G-F), הם ממריצים אל תוך תאי CCRIUMXL, ברגע שהם משוחררים לתפקודיים, ברגע שהם משוחררים לתאים פגומים ל-FDIFDREFDREFDICEXIEXD, ברגע שהם משוחררים ל-FDICEXIUMXIUMXISTD, ברגע שהם משוחררים ל-FED CCRISTSRED (SDTREDTREDREDREDREDREDREDREDREDREDREDSSTEXIEXIEXIEXIEXIUMXIEXIEXIEXT, ולאחר מכן, ולאחר מכן, הם נכנסים ל-FDTREDREDREDT, ולאחר שהם משוחררים ל-F, ולאחר מכן הם משוחררים ל-F, הם משוחררים ל-

אופי Phenotypic

זיהוי EPCs באופן אמין הוא קריטי עבור שני יישומים מחקר ו קליני. . . סמן משטח תאים קלאסי כוללים CD34, CD133 (הידוע גם בשם Prominin-1), ו VEGFR-2 (KDR או Flk-1 בעכברים) עם זאת, אף סמן יחיד הוא סופי; שילוב של אנטיגנים אלה משמש בדרך כלל יחד עם אסימונים פונקציונליים כגון LDL מורחב ו-pectictake תאים מסובייקטיביים, אשר ניתן לתאר דם גבוה יותר.

מכניזם של פעולה

EPCs לתרום לתיקון פולשני דרך מנגנונים ישירים ועקיפים. ישירות, הם חודרים לתוך כלי דם nascent ומבדיל לתוך תאים נוסטליים, ובכך שילוב פיזית לתוך הקיר כלי שיט.באופן עקיף, הם מפרשת ספקטרום של גורמי דלקת קרום ו-mdash; כולל VEGF, אפקט היפטיציטים (HGF), צמיחה דמוי אינסולין-1 (F) ו-afitedgigtgigital Effect) במיוחד, מגבירים את ההשפעות של דלקתיות;

יישומים ברפואה רגנרטיבית: מטרות קליניות

מחלת הקרווסקולרית Ischemic Cardiovascular Disease

אחת האפליקציות המבטיחות ביותר של טיפול ב- EPC היא בטיפול במחלות איסכמיות, שבו החזרת דם לרקמות החמצן עדיין מוקרן היא ראשית.מודלים של דלקת מפרקים של myocardial הוכיחו כי ניהול מערכתי או מקומי של EPCs יכול לשפר את תפקוד ה-EP-Crepericular, להפחית את גודל הניקוד, ולשפר את הניאו-דלקתיות.

ריפוי וסרטן

פצעים כרוניים, כולל סרטן רגל סוכרת וצוואר רגל ארסיים, סובלים ממיקרו-סרקציה לקויה. EPCs מציעים גישה מבוססת תאים כדי להתגבר על מחסור זה.ישומי או הזריקה intradermal של EPCs, לעתים קרובות בשילוב עם גורמי השתלות או צמיחה, מאיץ אפיתליזציה ויצירה של רקמות חידוד.

הנדסת מכונות ו-Vircularizeds

הנדסת צ'יפס מתמודדת עם צוואר בקבוק קריטי: להבטיח כי מבנים גדולים מקבלים חמצן הולם וחומרים מזינים לאחר השתלת חומרים מזינים.ללא vascularization מהיר, הליבה של המבנה עובר ערפיליות. EPCs ניתן לשתול על פיגומים biodegradable לאחר (שעשויים של התנגשות, fibrin, או פולימרים סינתטיים) או משולבים לתוך רשתות prevased, כאשר תאים אלה הם מפתחים microredicial של דלקת מפרקים:

הפרעות נוירולוגיות

שבץ איסמי, פגיעה מוחית טראומטית, ומחלות ניווניות גם עומדים ליהנות מההפצה משופרת. EPCs יכול לחצות את מחסום הדם המוחן במידה מסוימת ולקדם אנגיוגנזה באזור peri-infarct, המאפשר נוירוגנטינזה ושיקום פונקציונלי.

בידוד, התרחבות ובקרת איכות

מקורות ל-EPCC Harvesting

ניתן להשיג את ה- EPCs ממקורות מרובים: דם היקפי, דם טבורי, מח עצם, ורקמות adipose דם קורדי עשיר במיוחד ב- ECFCs והוא לעתים קרובות מועדף עבור בנקאות Allogeneic בגלל אימונוגניות הנמוכה שלה. דם היקפי מניב מספר נמוך יותר של EPCs, אשר עשוי לדרוש גיוס עם G-CSF לפני איסוף.

אסטרטגיות הרחבה של Vitro

הרחבת EPCs למספרים טיפוליים (בדרך כלל 10FLT:0.7FLT:1-1003FLT:2903FLT 3 תאים לחולה) היא מכשול משמעותי בתנאי התרבות חייבים לשמר את הגזע בעוד הקטנת ההתחייבות האנתלית של VEGF, גורם צמיחה פיברבסטי בסיסי (bGF), ו-Following חומצה מפותחת יכול לשפר את קצבי של תאים סטנדרטיים של תאים של תאים של תאים של תאים של שפעת ו-Ricern) או strate (Rulators) עם קיבולת גבוהה יותר.

בקרת איכות ואפיון

לפני השימוש הקליני, מוצרי EPC חייבים לעבור בקרת איכות קפדנית.זה כולל בדיקות viability (בדרך כלל >80%), סטריליות, בדיקת endotoxin, ואפיון של סמנים משטח (CD34+, CD133+, VEGFR-2+) , VEGFR-2+) , כגון היווצרות של מטריגל או בדוגמת תאי חיים, מומלץ על ידי סוכנויות הפעלה סטנדרטית של תאים ו-Fsay (GHD) לתקני תמיכה סטנדרטית (סימולציות סטנדרטיות) לתקני בקרה סטנדרטיות) כגון: סימולציות סטנדרטיות של תאים: סימולציות סטנדרטיות של תאים: סימולציה (סימולציות סטנדרטיות של תאים: לינוקס) סימולציות סטנדרטיות של תאים: סימולציות סטנדרטיות של תאים) סימולציה (D) סימולציות סטנדרטיות של תאים (D) סימולציות סטנדרטיות של תאים: LTD) לתקניות (סימולציות סטנדרטיות של תאים) לתקני בקרה סטנדרטיות של תאים (סימולציות סטנדרטיות של תאים: סימולציות סטנדרטיות של תאים (סימולציות סטנדרטיות) סימולציות) סימולציות סטנדרטיות של תאים: סימולציות סטנדרטיות של תאים: סימולציות סטנדרטי

אתגרים בהרסה של ה-EPCs

מספר תאים מוגבל ו Senescence

הזדקנות, סוכרת ומחלות לב וכלי דם פוגעים במספר ותפקוד של חולים EPCs אנדוגניים סוף סוף זקוקים לטיפול ב- EPC לעתים קרובות יש תאים אוטולוגיים לא מתפקדים.זה הביא מחקר למקורות ואסטרטגיות אלגניים כדי להחיות את הגילים EPCs, כגון טיפול עם מוליכים קיבולת פיזור או מעכב של p16K4a. גם כאשר EPC הם מתורמים בריאים, מוביל קיבולת מבוזרת, מצמצם, מצמצם, ממריצים לצמצום יכולת ייצור.

משלוח ממוקד ופעולה

(הההפצה האינטגרלית של המערכת) מביאה לתפוצה רחבה, עם רק חלק קטן מגיע לאורגן היעד.משלוח מקומי באמצעות הזריקה ישירה או גישות מבוססות קתאטר משפרות את ההגרלה, אך נושאת סיכונים.הההה ספציפית ל-Tissue-issue homing ניתן לשפר על ידי תאים מוקדמים עם hypoxia, גורמי צמיחה, או על ידי ביטוי יתר של CXCR4 על פני השטח שלהם.

פוטנציאל טומורגני ואינטימיות

EPCs חולקים סמנים רבים עם תאי גזע סרטן, ויש סיכון תיאורטי שהשתלה EPCs יכול לתרום לצמיחה בגידול על ידי תמיכה angiogenesis. דאגה זו רלוונטית ביותר בחולים עם מחלות קיימות או נטייה גנטית נטייה גנטית. כדי להפחית סיכון, התרחבות לטווח קצר, לאחר הזדווגות פוסט-מיטי, וגני התאבדות הוצעו מחסום אימונוגני למולקולות אחרות, למרות שעדיין יכולות לגרום להפרעות חיסוניותרפיותרפיות של תאים נמוכות של דלקתיות של HIV.

סיקור וייצור הארדלס

מוצרי טיפול סלולרי נופלים תחת טיהור הרגולציה של סוכנויות כגון ה- FDA (כמו מוצרים ביולוגיים) ואת EMA (כמוצרים רפואיים מתקדמים) עמידה בדרישות ייצור טוב (GMP) עבור EPCs הוא מורכב ויקר. נהלים תפעול סטנדרטיים חייבים לכסות בדיקות התורם, עיבוד תאים, בקרות עיבוד תהליכים, ושחרור בדיקות. Lot-to-to-Lot-Loariability נשאר אתגר, במיוחד עבור מוצרים אוטולוגיים יכול להיות מבוקרים של כל אלה.

חידושים וכיוונים עתידיים

ג'ין Editing and Cell Engineering

טכנולוגיית CRISPR-Cas9 אפשרה שינוי מדויק של EPCs כדי לשפר את הפוטנציאל הטיפולי שלהם.לדוגמה, דפק של הגן Pro-senescence p53 או overexpression של הגן נוגד חמצון heme חמצןase-1 (HO-1) יכול לשפר את הישרדות EPC תחת לחץ חמצון. oxidative תאים הנדסה כדי לתקן רמות גבוהות של VEGF או לבטא hypoxia-stabilized HIF-1 יכול להגביר את הפלט האנושי של α.

טיפול וטרינרי ותוספתן

בהתחשב בכך היתרונות המתווך של EPC הם בעיקר paracrine, מבודד EPC-derived exosomes ו microvesicles מתעוררים כחלופה ללא תאים. אלה vesicles מכילים mRNA, מיקרו RNA, חלבונים כי recapitulate את ההשפעות הפרו-אנגיוגניות של EPCs ללא הסיכונים של engrament או גידולים מוקדמים בניסויים קליניים הראו כיפתים של סרטן ביתי הם גורם סיכון של סרטן ביתי ותוצאות ארוכות טווח של חומרים מתקדמים.

Biomimetic Scaffolds ו 3D הדפסה

שילוב EPCs עם biomaterials מתקדם הוא מאיץ vascularized רק הנדסה. 3D bioprinting מאפשר מיקום מדויק של EPCs בתוך הפיגומה, יצירת רשתות פולשניות שניתן לחבר למחזור המארח. Decellized תוספת סלולרית מבוזרת (dECM) ספוגה לפני טיפול עצמי מספק סביבה טבעית שיכולה לקדם אינטגרציה חלופית, עם גירויים רגישים.

רפואה אישית ו- המטופלת

לא כל המטופלים מגיבים באותה מידה לטיפול ב- EPC. polymorphism גנטי ב-VEGF, CXCR4 ו- eNOS משפיעים על גיוס EPC ותפקודו.יתר על כן, המיקוח הדלקתי של רקמת היעד משפיע על התנהגות תאים.פרוטוקולים קליניים עתידיים עשויים לכלול גם הערכה מוקדמת של מספר ה- EPC של המטופל ותפקוד, כמו גם מתח חמצן ופרופילים נבדקים אישיים.

ניסויים קליניים ותרגום

(המחקרים הקליניים הושלמו או נמשכים.ה-FLT:0EPOCH הניסויים ב-IIFLT:1 (NCT01932021) חקרו השתלת EPC האוטוביוגרפית בחולים עם פיזור עצום של מינוקלי וגילו שיפורים ברשימות של ספקטרום של אוקטגוריות שמאליות ב-6 חודשים.

מסקנה: A Path Forward for EPC-based Vascularization

תאים פרוגניטיביים אנדרטהיים מחזיקים הבטחה עצומה לשיפור התיעוב בטווח רחב של מצבים איסכמיים ו degenerative. תפקידם הכפול כאבני בניין של כלי שיט חדשים ומפעלים של גורמים חדשים של פריאקקרין מחדש גורם להם להתאים ייחודי ל- angiogenesis הטיפוליים; בעוד אתגרים הקשורים למיקור תאים פגום, הרחבה, אספקה, בטיחות, התקדמות מהירה בעריכה, biomaterials, וטכנולוגיית exosomes הם אלה הם לעתים קרובות יותר מאשר חלופות אלה.