אסטרטגיות להורדת זמן פיתוח תהליכים ביולוגיים מסחרי

הבנת זמן מוביל בפיתוח ביולוגי

זמן מוביל בהתפתחות ביולוגית מתייחס למשך הכולל מגילוי בשלבים מוקדמים באמצעות עיצוב תהליכים, אופטימיזציה, קנה מידה, הגשת רגולטורית וייצור מסחרי.ביולוגיות - כגון נוגדנים מונוקלאליים, חלבונים recombinant, תאים וטיפולים גנטיים - באופן עקבי כרוך במערכות חיים מורכבות, מה שהופך את מחזורי הפיתוח שלהם יותר מאשר תרופות זעירות.

המרכיבים של זמן מוביל כוללים:

(FLT:0)iscovery and early R&DigmFLT:1) - זיהוי מטרה, בחירת המועמד המוביל, הוכחה למושג.
(FLT:0) דרישות פיתוח FLT:1 - פיתוח קו תאים, upstream ו- downstream Process design, formula.
(ב) ,0) התפתחות שיטת אנליטית ואימות: 1 (ה) – קביעת אמירות לעוצמה, טוהר, בטיחות.
(ב) ,0) ,Scale-up וטכנולוגיית העברה של FLT:1 , תהליכי תנועה ממעבדה לטייס בקנה מידה מסחרי.
(FLT:0) הגשת אישור ואישור 1 (CMC (CMC, ייצור ובקרה) תיעוד, ביקורות סוכנות.
ייצור והפעלה של LT:0 (ב) ו-FLT:1 - שחרור אצווה, הקמת שרשרת אספקה.

בכל שלב יש צווארי בקבוק.עם זאת, אסטרטגיות משולבות יכולות לדחוס את ציר הזמן מ-8-12 שנים ל-5-7 שנים או אפילו קצרות יותר לטיפולים פורצי דרך.

יישום ניסויים (DoE) עבור תהליך Robust הבנת

תכנון ניסויים (DoE) הוא מתודולוגיה סטטיסטית שמשנה באופן שיטתי גורמים קלט מרובים (למשל, pH, טמפרטורה, ריכוזי מזון) כדי לזהות את ההשפעות שלהם על תכונות איכות קריטיות (CQAs) ופרמטרים קריטיים של תהליכים (CPPs) מסורתי חד-מנועי-זמנית (OFAT) לעתים קרובות מתגעגע אינטראקציות ודורשים ניסויים רבים יותר.DoE להפחית את הנטל ניסיוני תוך יצירת תהליך מקיף.

יישומים מעשיים של DoE ב- Biologics

פיתוח:0 (Upstream Development:FLT:1 אופטימיזציה של הרכב תרבות תאים, אסטרטגיות האכלה ותנאים ביולוגיים. לדוגמה, עיצוב פני השטח גורםי או תגובה יכול במהירות לקבוע תנאים הממקסמים צפיפות תאים קיימא ואת התכת המוצר.
(FLT:0) טיהור הזרם: FLT:1; קביעת עומס שרף אופטימלי, קצב זרימה, תנאי חיץ עבור שלבים chromatography.DoE מסייע להגדיר את מרחב העיצוב עבור ביצועים חזקים.
(ב) ⁇ :0) ,5 ,1 , מיפוי של תחזיות ו- pH כדי להבטיח יציבות ללא ניסיון רב וטרור.

באמצעות DoE, חברות יכולות להפחית את מספר הניסויים ב-30-50%, מה שמוביל לזמני מחזור מהירים יותר.יתר על כן, התוצאה של FLT:0מעבד הבנה FLT:1 תומך בהגשה של קשקשים ורישום רגולטורי מאוחר יותר, שכן ניתן להשתמש בחלל העיצוב כדי להצדיק גמישות (הנחיות ICH Q8).

מקור:0 (ICH Q8 Pharmaceutical DevelopmentofLT:1) מתאר את עקרונות עיצוב החלל ו- DoE.

אימוץ טכנולוגיות פלטפורמה וגישות מודולריות

טכנולוגיות פלטפורמה הן מערכות מבוזרות מראש, סטנדרטיות שניתן להשתמש בהן מחדש על פני מוצרים מרובים או שיטות. עבור ביולוגים, זה כולל קווי תאים מוכרים היטב (למשל, CHO-K1, HEK293), ביטויים גנריים, פרוטוקולי טיהור סטנדרטיים (למשל, חלבון A לכידת), ותיעוד רגולטורי.

אסטרטגיות פלטפורמה

(FLT:0) פלטפורמות קו תאים ממממאליאניות: FIRLT:1 (שימוש בקו תאים מוכר וביטוי מערכת ביטוי מוכחת מפחיתה את הצורך ב- de novo line Engineering.
(FLT:0)Modular downstream עיבוד:FLT:1 ; מעסיקים צעד גנראלי ללכוד (למשל, חלבונים A chromatography) ואחריו שלבים מלוטש אורטוקונים שניתן להתאים לכל מולקולה.
(FLT:0) פלטפורמות ייצור מתקדמות:FLT:1 integrating perfusion bioreactors עם chromatography מתמשך (למשל, chromatography תקופתית) כדי להפחית את זמני החשופה ולאפשר בדיקות שחרור בזמן אמת.

גישות פלטפורמה יעילות במיוחד עבור תרופות ביו-סימילר ואנטי-גוף, שבו ארכיטקטורת תהליך הליבה נותרת עקבית.המפתח הוא להשקיע בזיקוק פלטפורמה במהלך פיתוח צינורות מוקדם, כך שמולקולות מאוחרות יותר ליהנות מהידע הקודם.

משאבים חיצוניים:0 (Bioמעבד הבינלאומי FLT: 1) מציע מחקרים על יישום טכנולוגיות פלטפורמה בייצור נוגדנים חד-ממדי.

3.מינוף Advanced Analytics, אוטומציה ודיגיטליזציה

אוטומציה וניתוח בזמן אמת להפחית באופן דרמטי את התערבות ידנית, זמן איסוף נתונים וטעות אנושית.כאשר בשילוב עם FLT:0) דרישות טכנולוגיות אנליטיות (PAT) ,FLT:1 ו-FLT:2continent Data MonitoringFLT 3:0, כלים אלה מאפשרים קבלת החלטות מהירה יותר וגילוי מוקדם יותר של סטיות.

אוטומציה בפיתוח Bioprocess

(FLT:0) מערכות תרבות תאים מאוישות:FreaLT:1 , מטפלי נוזל רובוטיים, ביולוגיים אוטומטיים (למשל, ambr® 250 מ Sartorius), ופלטפורמות סינון גבוה דרך טייפ המאפשר עיבוד מקביל של עשרות תנאים בו זמנית.
(FLT:0) טיהור טיהור מעובד: IRLT ( 1 Systems אשר מבצעת באופן אוטומטי אריזה עמודה, טעינה, כביסה, הקלה, ורצף של חידושים להפחית את זמן מחזור עבור הקרנה.
(ב) עיין: [13] אספקת מידע כוללת: [13] [15] , [17] , [13] , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

Advanced Analytics ו-PAT

קרוב ל-NIR (spectroscopy), Raman spectroscopy, ו-spectrometry המונית ניתן להשתמש בקו ישר למעקב בזמן אמת של חומרים מזינים, metabolites, ריכוז המוצר, ותכונות איכות המוצר. נתונים אלה מזינים לדגמים רב-תחומיים כי לחזות CQAs ללא המתנה לתוצאות לא מקוון, לדוגמה, FLT:0in-Extrasitus: 3Fexate גלוקוז-Fexate, אשר השתמשו באסטרטגיות של תאים כדי להפחית את רמת הפחתת תפקוד של 1Fate.

תאומים דיגיטליים – העתקים וירטואליים של תהליך הייצור – מאפשרים סימולציה של תרחישים "מה אם", צמצום הצורך בניסויים בקנה מידה פיזי.על ידי שילוב PAT עם מודלים תאום דיגיטלי, חברות יכולות להאיץ את תהליך אימות ולהפחית את מספר אצילות ההנדסה.

משאבים חיצוניים:0) FDA Guidance על PATIRLT:1 (PDF) מספק סקירה של המסגרת לחדשנות בייצור תרופות.

4.התעסקות מוקדמת ורציפה עם אחריות

עיכובים בסקירה רגולטורית יכולים להוסיף 6-12 חודשים להוביל זמן. תקשורת פרואקטיבית עם סוכנויות כגון ה- FDA, EMA או PMDA מסייעת להתאים את הציפיות מוקדם, להפחית את הסיכון לדחייה או לבקשות לנתונים נוספים.

הפרקטיקה הטובה ביותר למעורבות רגולטורית

(FLT:0) לפגישות טרום-CTA: ההרחבה 1 (הווה) הציעה תוכניות פיתוח, נתוני פלטפורמה ואסטרטגיות CMC. Agencies יכולים לספק משוב על קבלת יכולת של חללי עיצוב, גישה לאימות תהליכים ומפרטים לשחרור.
(FLT:0) מפגשים מסוג B או סוג C מפגשים ב- Type C, במהלך פיתוח בשלבים מאוחרים לדון בפרוטוקולים של שוויון, נתוני יציבות ושינויים שלאחר אישור.
(FLT:0) השימוש ב-QbD (איכות על ידי עיצוב) הגשת: שלטונות מילואים 1LT:1 מילואים תומכים בבקשות המוכיחות הבנה עמוקה של התהליך.מסמכים הכוללים אסטרטגיית תכנון ובקרה המבוססת על DoE ו- PAT לעתים קרובות נבדקים מהר יותר כי הם להפחית את הצורך בשינויים שלאחר אישור.
(FLT:0) מבדיקת קווי זמן: ההרחבה 1 (חלק מהסוכנויות מציעים סקירה מקבילה של מודולים קליניים ו- CMC, או מסלולים מתוכנתים לטיפולים פורצי דרך (למשל, NIH, PRIME באיחוד האירופי). זיהוי זכאות לנתיבים אלה מוקדם יכול לקצץ את זמני הביקורת בחודשים.

המעורבות המוקדמת גם מרחיבה את ארגוני הייצור של FLT:0 (CMOs) 1Felo ו-FLT:2suppliersFLT 3: 3 מעורבים בהם במהלך פיתוח תהליכים מבטיח כי חומרים גולמיים וציוד זמינים כאשר הם נדרשים, מונעים עיכובים עקב זמני מוביל ארוכים עבור ביולוגי שימוש יחיד או התאמות.

משאבים חיצוניים:0) FDA CDER 21st Century Review ProcesscioFLT 1 מתאר יוזמות נוכחיות לייעל ביקורות.

5.לייעל את פיתוח התא וקלון

פיתוח קו תאים הוא לעתים קרובות צעד חיסכון בקצב בפיתוח תהליכים ביולוגיים.שיטות מסורתיות כרוכות ביצירת מאות טיעונים באמצעות הגבלת דילול, סינון עבור יעילות ויציבות, ולאחר מכן דרוג.התקדמות באזור זה יכול להפחית את הזמן המוביל על ידי מספר חודשים.

אסטרטגיות

(FLT:0) באמצעות איסוף שיבוט אוטומטי: אנדרל 1 (מערכות כמו ClonePix 2 או CellSelector יכול לזהות ולסלק מושבות עם ביטוי גבוה בתוך ימים, לא שבועות.
(FLT:0)Pool Transfections and early יציבה Pools:FLT 1 במקום לחכות לשיבוט תאי יחיד, כמה חברות להשתמש בריכות יציבות מועשרות לפיתוח תהליכים מוקדמים, יצירת חומר למחקרי טוקס תוך שיבוט במקביל.
(FLT:0) עריכת גנום (CRISPR / CAs9) עבור שילוב ספציפי לאתר:03FLT:1 Reducing variability ולהבטיח ביטוי עקבי מההתחלה.
(FLT:0) הסביר יציבות יישומית: FLT:1 הקרנה מוקדמת של יציבות השיבוט (למשל, באמצעות ציטרימטריה זרימה) יכול לזהות שיבוטים לא יציבים לפני השקעה משמעותית בקנה מידה.

על ידי שילוב של טכניקות אלה, חברות יכולות לקצר את פיתוח קו התא מ 6-9 חודשים עד 3-4 חודשים, מתן חומר למחקרים לא קליניים הרבה יותר מוקדם.

עיבוד במקביל ומטבע מעבר למשמעת

זרמי עבודה מסורתיים (הגדלה עד תחילת הזרם, לסיים את הפיתוח לפני תחילת ייצור ה-x) לבזבז זמן. overlapping פעילויות - שבו ניתן - יכול לחתוך זמן מוביל עד 20-30%.

דוגמאות למטבע

(FLT:0) מוקדם יותר למטה עיצוב בעוד upstream עדיין מותאם: FLT:1 השימוש בפלטפורמה מטה הזרם פרוטוקולים יכול לייצר כמויות קטנות של המוצר עבור אפיון מוקדם אפילו לפני קו התא הסופי נעול.
(FLT:0) התפתחות שיטת אנליטיקה במקביל לפיתוח תהליכים:03FLT:1 שיטות קדם-מיניות ניתן לפתח באמצעות מולקולות מודל או בריכות מוקדמות, ולאחר מכן מעודנים ככל שהמוצר הסופי יופיע.
(FLT:0)Starting Engineering פועל בקנה מידה פיילוט לפני סיום עיצובים:FLT 1:1 מחזורי מהיר - המכונה לעתים קרובות "טיפול נגד כוונון" - אפשרו מהנדסי תהליכים לזהות בעיות בקנה מידה מוקדם.
(FLT:0Technology מעבירה תיעוד לצד פיתוח בשלבים מאוחרים:FLT) 1 הכנת רשומות אצווה והסכמי איכות במקביל לאימות התהליך מונעים מצוואר בקבוקוני של הרגע האחרון.

קונידור דורש כלי תקשורת וניהול פרויקטים חזקים.פלטפורמות כמו FLT:0DirectusFelosFLT:1 יכול לשמש כמרכז נתונים מרכזי כדי לעקוב אחר התקדמות, לנהל זרימות עבודה ולשתף עדכונים בזמן אמת במחלקות, להקל על שיתוף פעולה וצמצום אי תקשורת.

יישום ייצור רציף ושילוב Bioprocessing

ייצור ביולוגים שימש באופן מסורתי כ-Aoperated, עם מספר שלבים של תחזוקה ו ביניים במעבדים. ייצור רציף ושילוב מלא ביו-מעבדים מתכווץ את קו הזמן הכולל על ידי חיסול זמני תחזוקה, צמצום טביעת הרגל של ציוד, ומאפשר בדיקות שחרור בזמן אמת.

עקבו אחרי Downstream

תרבות התא של פריוז:0 (Perfusion Cells:0) 1FLT 1 תאים נשמרים ביולוגי בעוד המוצר הוא תמיד מקצר.זה מאפשר ייצור ארוך יותר לרוץ (30-60 ימים) בתנודות תאים גבוהות, ומייצר יותר מוצר במהלך הקמפיין הכללי הקצר יותר.
(FLT:0) chromatography מובנת: FIRLT:1 למערכות כגון chromatography תקופתית (PCC) או הדמיה של שינה נעה (SMB) להשתמש בעמודות מרובות כדי להגדיל את ניצול השרף ולהקטין את זמני מחזור.המוצר הוא טיהור מתמיד ללא צורך באחסון ביניים.
(FLT:0) פעולות יחידה משולבות: 1.10.10.1 חיבור כורים להיתוך ישירות ללכידת chromatography מתמשכת, ולאחר מכן כדי לקבוע ניתוח ונוסחאות באינטרנט, חברות כמו FLT:2 Just-Evotec BiologicsFLT:3 הוכיחו פלטפורמות ייצור משולבות שיכולות לייצר חומרים קליניים מתחת לגיל 6 חודשים.

בעוד שייצור מתמשך דורש הנדסה ושליטה רבה יותר, התגמול בהפחתה בזמן המוביל הוא משמעותי.ה- FDA עודד אימוץ של ייצור מתמשך עבור ביולוגים תחת תוכנית הטכנולוגיה המתפתחת שלה.

משאבים חיצוניים:0)FDA המתפתחת תוכנית טכנולוגיה חדשה (FDA) מספקת תמיכה בחברות ליישם גישות ייצור חדשניות.

אופטימיזציה שרשרת אספקה ו- Raw Materials Management

זמן מוביל משתרע מעבר לארבעת הקירות של מתקן הביו-מעבד.מחזור ארוך של רכיבים לשימוש יחיד, גלגולי צ'רומטולוגיה וחומרים קריטיים של חומרי גלם עלולים לגרום לעיכובים בפרויקט.

אסטרטגיות ל- Mitigate שרשרת אספקה

(FLT:0) הערכת הסיכון לקביעת מספר 1 לפריטים ארוכי טווח: זיהוי תיקי ביולוגיים של שימוש יחיד, מסננים, ו resins עם 6-12 חודשים זמני להוביל והוראות מקום מוקדם על חיזוי.
מקור משני (FLT:0) מקורות משניים: FIRLT:1 , Qualifying ספקים חלופיים עבור חומרים מרכזיים (למשל, חזרות ממוכרים שונים) אפילו לפני שמחסור מתרחש.
(FLT:0) Inventory buffer: FLT:1) שמירה על מלאי קטן של חומרים בסיכון גבוה לייצור קליני, במיוחד במהלך התפתחות בשלבים מאוחרים.
(FLT:0) הקצאה עם ספקים חומרי גלם FIRLT:1) על מבוא מוצרים חדש: מעורבים ספקים בתכנון בקנה מידה יכול להבטיח זמינות זמן של ניסוחים מדיה אופטימיזציה או רסטין מותאם אישית.

כלי ניהול שרשרת אספקה דיגיטליים המשולבים עם מערכת הייצור (MES) מספקים חשיפה בזמן אמת למצב מלאי ורכישה, ועוזרים להימנע ממשברים של הרגע האחרון.

טיפוח תרבות של שיתוף פעולה מתמשך והצלה

בסופו של דבר, הפחתה של זמן מוביל תלויה באיזו יעילה צוותים עובדים יחד. - מחקר, פיתוח תהליכים, אנליטי, איכות, רגולציה, ייצור - ליצור עיכובים בעבודת יד ושיקום.

הקמת צוות משולב

(ב) ,0) צוות ניהול פרויקטים ממונה 103 עם מקור יחיד של אמת לקווי זמן, אבני דרך וסיכונים.
(ב) ,0) מידע ולוחדי נתונים: FLTRE:1 (כגון, FLT:2DirectusFLT 3: 3) כדי לרכז את נתוני התהליך, כאמור תוצאות, ודיווחי סטטוס מבטיחים לכולם לעבוד מאותו מידע.
(ב) [13] ,0) , סטנד-אפטוראלי (Cretral-functional Stand-ups) והסלמה מהירה בקבלת החלטות כדי להסיר חוסמים.
(ב) עיין ב-[[1924]] לאחר שכל קמפיין שמטרתו לזהות אזורים לשיפור ולהזנת לקחים שנלמדו בחזרה בתהליך.

עקרונות Lean - מינוף פסולת, צמצום גודל אצווה, וצמצום העבודה-in-progress - ניתן ליישם את זרימת העבודה לפיתוח.לדוגמה, החלת FLT:0Value Stream MappingFLT:1 לתהליך הפיתוח כולו יכול להדגיש היכן רוב הזמן מבזבז (למשל, מחכה לאישור שיא של QA) ולאפשר שיפור ממוקד.

10.מינוף פלטפורמות ניהול נתונים כדי להאיץ תהליכים

פיזור נתונים הוא גורם נסתר לאינפלציה של זמן מוביל.מדענים מבלים עד 30% מהזמן שלהם לציד נתונים, רפורמות פיזור גליונות, וטעויות של משיכת נתונים מודרניים כמו FLT:0DirectuscioFLT:1 יכול לחתוך באופן דרמטי את הזמן מבוזבז.

כיצד Directus מסייע להפחית את הזמן המוביל

(FLT:0) מידע מבוזר pository:BuildFLT:1 , Directus מספק שכבת נתונים גמישה שיכולה להתחבר למאגרי נתונים קיימים (SQL או NoSQL) ו- APIs, איחוד נתונים מביולוגיות, מכשירים אנליטיים ומערכות מידע מעבדה (LIMS).
(FLT:0) מחשבים לוחצים שלCustom ו ניטור בזמן אמת:03FLT) 1 צוותים יכולים לבנות לוחות נתונים המציגים מדדים של תהליך מפתח, נתונים איכותיים של המוצר, ואבני דרך של פרויקטים, המאפשרים החלטות פרואקטיביות.
(FLT:0) אוטומציה של זרימה: Directus 1FLT יכול לעורר הודעות כאשר תוצאת בדיקה עולה על specs, או כאשר תיעוד אצווה מוכן לבדיקה - גרימת עיכובים מעקב ידני.
תכונות:0 (Collaboration: FLT:1Build-in commenting, version control, and User Authoritys להבטיח תאימות רגולטורית ללא רשתות דואר אלקטרוני cumbersome.

על ידי אימוץ פלטפורמה כמו Directus, חברות ביופארמה יוצרות "מקור של אמת" המזרז קבלת החלטות המונעת על ידי נתונים ומפחית את הזמן שהושקע על ניהול נתונים משבועות עד ימים.

מסקנה

הפחתה של זמן מוביל בפיתוח תהליכים ביולוגיים ומסחריזציה אינה אחת בקנה מידה אחד של תוכניות, החברות המצליחות ביותר להעסיק אסטרטגיה:0 (multi-pronged StrategymentFLT:1 הכולל:

עיצוב ניסיוני שיטתי (DoE) ופלטפורמת פלטפורמה גישות מחזורי פיתוח קיצור דרך.
אוטומציה, PAT ותאומים דיגיטליים לעבור מפרסום לא מקוון להחלטות בזמן אמת.
מעורבות רגולטורית מוקדמת וזרימות עבודה במקביל כדי לחסל צווארי בקבוק.
תכנון שרשרת האספקה וניהול הנתונים של Robust כדי למזער עיכובים נסתרים.

על ידי שילוב טקטיקות אלה, חברות ביוטק יכולות לדחוס קווי זמן עד 30-50%, פוטנציאל להביא טיפולים מצילי חיים לחולים שנים קודם לכן.ההשקעה בניתוח מתקדם, עיבוד מתמשך ופלטפורמות נתונים שיתופיות לעתים קרובות לשלם עבור עצמו פעמים רבות על ידי עלויות פיתוח מופחתות ודור הכנסות מהיר יותר.כפי שנוף הביולוגי הופך תחרותי יותר, היכולת להפחית את הזמן המוביל מעוקבים בשוק בנפרד - והכי חשוב, לשפר את תוצאות המטופל.