בחירה של Long-Term

הבסיס של כל מכשיר ארוך טווח השתלת הוא בחומרים ממנו הוא בנוי.ביו-התאמה, קצב ההשפלה, ונכסים מכניים חייב להיות מאוזן בזהירות כדי להשיג השפעה טיפולית עקבית במשך חודשים או שנים. פולימרים ביודגרד כגון חומצה פולילאקטית (PLA), חומצה פוליגליקולית (PGA), ופולי-coolic שלהם copolymer (lactic-coolic acid) הם בשימוש איטי יותר על ידי שחרור מגנטי (pic) על ידי לחץ דם מגנטי (GA).

חומרים לא-מיושבים גם ממלאים תפקיד קריטי.סיליקון elastomers ו ethylene-vinyl acetate (EVA) copolymers לספק שחרור יציב, מבוקר על ידי דיפוזיה לאורך תקופות ארוכות מאוד ללא הסיבוכים של ההידרדרות על ידי תוצרי לוואי.לדוגמה, שתלים מבוססי סיליקון שימשו במשך עשרות שנים בתקני מניעה וזרימה טבעיים.

(החומרים המורכבים הבאים משלבים את היתרונות של רכיבים מרובים.גישה נפוצה היא להטמיע מיקרוספירציות PLGA מוטבעת בתוך ממטריקס הידרוג'ל, מתן פרץ ראשוני ואחריו שלב שני מתמשך, בחירת החומר חייבת גם לקחת בחשבון את המיקרוסקופים של FLT:0local ביולוגית הסביבה של אל-FLT:1 - H, פעילות אנזים, ורקמות כל ההשפעה והשחרור של הפחתות עמוק יותר.

טכניקות למניעת הריון ושחרור Kinetics

כיצד התרופה משולבת פיזית וכימיקלית לתוך השתל קובע אם השחרור עוקב אחר אפס הזמנה (קצב), הזמנה ראשונה (קצב עלייה), או פרופיל מורכב יותר. Achieving אפס סדר קינטיקה היא לעתים קרובות המטרה של שמירה על רמות סמים קבוע בתוך החלון הטיפולי.

Microsphere ו-Nanoparticle Systems

(מיקרו-בקידוד באמצעות טכניקות כגון ulsion כפול (מים-נפט-in-water) או ריסוס יבשה יוצרת חלקיקים עם קליפת ליבה ופולימרנית.על ידי שינוי גודל החלקיקים, הנפיחות והרכב הפולימרים, ניתן לתכנן שחרור נשלט על ידי דיפוזיה, השפלה, או שילוב.

מטריקס Embedding and Monolithic Systems

במערכות ממטריקס, התרופה מפוזרת באופן אחיד לאורך מונולית פולימר.שחרור תלוי בסולילות התרופה בפולימר, מנה הטעינה, ואת הגיאומטריה של השתל.עבור תרופות חד-חמצני מאוד, דיפוזיה באמצעות pores מלא מים הוא מהיר אלא אם כן הממטריקס תוכנן עם שכבת עור צפופה.

מערכות Reservoir (Core-Shell)

השתלים של Reservoir מורכבים הליבה של סמים מוקפת קצב שליטה של membrane. עובי של membrane, גודל pore, חומר לקבוע את קצב השחרור.מערכות אלה יכול להשיג כמעט קבוע שחרור (אפס סדר) כל עוד הליבה של התרופה נשאר רוויה, עם זאת, הם רגישים לכישלון קטסטרופלי אם קרעי membras קליני מוצלח כוללים את המאגר של 5 שנים:0nbtcepte.

אסטרטגיות עיצוב מכשירים לביצועים

מעבר לחומרים ולהתעלות, העיצוב הפיזי של השתל עצמו ממלא תפקיד מרכזי בשחרור ארוך טווח.תכונות גיאומטריות כגון שטח פני השטח, יחס היבט, ושכבות ציפוי ניתן להנדס קינטיות שחרור ולהתגבר על מכשולים ביולוגיים.

ריבוי שכבות ו-Laminates

החל שכבה חיצונית אחת או יותר ציפוי על הליבה מבוססת סמים מאפשר רצף שחרור מתוכנן. A במהירות שוחקת שכבת חיצונית יכולה לספק מנה ראשונית טעינה, בעוד שכבה פנימית אטומה שומרת שחרור יציב.גישה זו נפוצה ב stents מזהמים סמים, שבו ציפוי פולימר המכיל תרופה אנטי-חיים מופעל על עוקץ.

שטח השטח של Implant Geometry and Surface Area

היחס של שטח פני השטח לנפח משפיע ישירות על קצב השחרור - אזור משטח גדול מוביל דיפוזיה מהירה יותר. על ידי תכנון שתלים עם יחס אורך גבוה-to-דמטר (למשל, מוטות ציליות או דיסקים), מהנדסים יכולים להשיג שחרור הדרגתי יותר כמו ריכוז ⁇ ירידה. חלק עיצובים משלבים מספר רב של מאגרים במקומות שונים לאורך השתל כדי ליצור שחרור עגום, לדוגמה, דפוס דלקתי דם רב יותר.

שינויים על פני השטח כדי להפחית את פיברוזה

כאשר מושם ממוקם בגוף, תגובה של גוף זר (FBR) מתרחשת, המוביל לcapsulation על ידי רקמת fibrous. acapsulation זה יכול לפעול כמחסום דיפוזיה, להאט או לעצור שחרור סמים.אסטרטגיות להפחית FBR כוללים ציפוי השתל עם פליטה:0hydrophilic פולימרטפוס 1 (למשל, PEG), שילוב של תרופות נגד חומצה פולימוסית (Fternic) ו-fahd) באופן משמעותי על ידי חומרים כימיים (Ftrad) (מפרקים).

Overcoming Burst לשחרר ו-Achieving Zero-order Kinetics

אחד האתגרים הגדולים ביותר במשלוח תרופות מותשת הוא שחרור ההתפרצות הראשוני – עלייה מהירה של סמים המתרחשת מיד לאחר ההשתלה.זה יכול להוביל להרעלת תוחלת חיים יעילה של המכשיר.אסטרטגיות לצמצום השחרור הכולל:

  • (FLT:0) תנאי עיבוד: FLT:1 עבור microencapsulation, התאמת שיעור ההחלמה המפתור וטמפרטורת הייבוש יכול להפחית גבישי תרופות פני השטח.
  • (ב) ⁇ :0) לאחר ההשמצה: ⁇ 1 (הופנה מהדף ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (FLT:0) להעריך ציפוי מקרי: אנדרטל 1 (ArkFLT:1) שכבת פולימר דקה, מהירה ונקייה המשחררת כמות קטנה של סמים, אך גם חותם את הממטריקס הבסיסי.
  • (FLT:0Engineering the Drug-excipient אינטראקציה:FLT) 1 שימוש בחומרים שמרכיבים אג"ח מימן או אינטראקציות הידרופוביות עם התרופה, תוך אטה את שחרורו מהמטריקס.

כדי להגיע ליד שחרור אפס סדר, החוקרים לעתים קרובות מעסיקים את FLT:0 â € â € ¢ â ¢ â ¢ â ¢ ¢ â ¢ ¢ â ¢ ¢ â ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ⁇ ¢ ⁇ ⁇ ¢ ¢ ⁇ ⁇ ¢ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

טכנולוגיות ייצור מתקדמות

כניסת ייצור דיוק פתחה אפשרויות חדשות למכשירים מושתלים שלא היו מסוגלים בעבר לייצר.

הדפסה 3D ו Bioprinting

ייצור Additive מאפשר יצירת שתלים עם אדריכלות פנימית מורכבת, כגון porosity או מספר רב של תרופות Reesses. Fuse deposition Modeling (FDM) יכול להדפיס פולימרים תרמופלסטיים עמוסים אבקות סמים, בעוד סטראוליתוגרפיה (SLA) מציעה פתרון גבוה יותר עבור שתלים מבוססי הידרוגל. יישום בולט הוא הדפסה של השתלים ספציפיים עבור osteomyitis, כאשר טיפול מכני הוא אופטימיזציה עבור אנטיביוטיקה.

מיקרו-נופאבריציה

טכנולוגיות Microelectromechanical (MEMS) מאפשרות ייצור של מערךי מאגר זעירים על סיליקון או תת-סטריטים פולימרים. "מיקרוצ'יפס" אלה יכול להיות pre-programed כדי לשחרר תרופות ממאגרי מידע בודדים בזמנים שנקבעו על ידי קרע אלקטרוכימי של קרום המכסה.פלטפורמת זו הוכחה לשחרור pulsletle של צמיחה אנושית במשך חודשים.

אלקטרוסנס עבור Fibrous Matrices

אלקטרוספינינג מייצרת הזדויות לא זו מזוהות של סיבים אולטרה-פרימיים שמחקים את המרטריקס התוספת הסלולרית.יחס פני השטח הגבוה לנפח ונפיחות גבוהה מאפשרים טעינה מהירה של סמים ושחרור טוטלי.על ידי אלקטרוספין קו-אקסיאלי, סיבים ליבה-סוליים יכולים להיווצר היכן התרופה מוגבלת לליבה ולפעולות כמו מחסום דיפוזיה.

שתלים חכמים ושחרור אחראי

הגבול הבא בשחרור מבוקר לטווח ארוך הוא פיתוח של שתלים "חכמים" שיכולים לחוש שינויים פיזיולוגיים ולהתאים את שחרור התרופה בזמן אמת.

מערכות מגיבות מבחינה כימית

חומרים כי swell, חוזה, או מטומטמים בתגובה ל- pH, אנזימים, גלוקוז או מינים חמצן תגובתיים (ROS) הם אטרקטיביים במיוחד.לדוגמה, הידרוג המכיל קבוצות חומצה פנוירוטונית יתנפחו בנוכחות גלוקוז, שחרור אינסולין ממטריקס פולימרי.מערכות כאלה נחקרות עבור סוכרת סגורה, בדומה, פולימרים רגישים יכול להיות מתוכנן לשחרר סוכנים טיפוליים רק אתרי מתכת (Mlotypes) שבו הם דלקתיים מוגברים.

מערכות חשמל ומגנטיות

שתלים יכולים גם להיות מופעלים חיצונית באמצעות שדות אלקטרומגנטיים.microspheres מגיבים מגנטית ניתן להתרכז באתר מסוים ולאחר מכן מופעל על ידי שדה מגנטי משתנה כדי לשחרר סמים באמצעות חימום מקומי (אפקטים מגנטיים) נשלטים מבחינה מגנטית (אפקטים חשמליים) להשתמש אלקטרודות כדי להניע סטיות סמים מתוך מאגר באמצעות iontophoresis. A submal השתל עם סוללה מינית יכול, בתיאוריה, להיות מופעל על ידי ביקוש באמצעות יישום תרופות סמארטפון.

שילוב של biosensors

שילוב ביוסנסטור עם מאגר סמים יוצר מערכת סגורה-לופ.לדוגמה, חיישן גלוקוז מושתל מזין נתונים למיקרו-מעבד אשר גורם שחרור אינסולין ממאגרי מיקרו-צ'יפ.המכשיר הראשון מסוג זה, ה-FLT:0Eversense CGMFLT:1, פעל בהצלחה ל-90 עד 180 ימים.

שיקולים ושיקולים קליניים

להביא מכשיר ארוך טווח להשתלת שוק דורש בדיקות קפדניות לבטיחות ויעילות.המנהל האמריקאי למזון ותרופות (FDA) מסווג מכשירים כאלה המבוססים על סיכון; רובם נופלים למחלקה II או III ודורשים אישור מראש (PMA Key) כוללים:

  • (FLT:0) יכולת התרופה והמכשיר: FIRLT:1) מחקרים ההזדקנות המאומתים חייבים להוכיח כי התרופה שומרת על עוצמות למשך השחרור המיועד (לעתים קרובות 1-5 שנים).
  • (FLT:0) ,Sterilization תאימות: FIRLT:1 השתלות רבות הם סטריליזציה על ידי תחמוצת אתלין או gamma irradiation, אשר יכול לזלזל פולימרים או לשנות שחרור סמים.
  • (FLT:0) תחמושת ו ביופופולינג: אנדרט 1:1 המסה הכוללת של תוצרי לוואי של ירידה חייב להיות בתוך גבולות בטוחים.דלקת Chronic הנגרמת על ידי השתל יכול להוביל לכישלון המכשיר ויש להעריך במודלים של בעלי חיים של לפחות שישה חודשים.

ניסויים קליניים עבור מכשירי שחרור מבוקרים מושתלים לעתים קרובות כרוכים ניטור רוקחומטי (PK) של רמות סמים פלזמה או באתר היעד, כמו גם הערכה של נקודות קצה טיפוליות.לדוגמה, אישור של FLT:0Implanon למניעת השתלת הריון FLT:1 נדרש נתונים PK מראה רמות אורגניות יציבות מעל שלוש שנים, יחד עם שיעורי מניעה.

מחקרים: הקמת מערכת ארוכה לשחרור שתלים

כמה מכשירים מושתלים כבר הוכיחו שחרור מבוקר לטווח ארוך מוצלח בפרקטיקה קלינית, המשמש כמדדים להתפתחויות חדשות.

שתלים פנימיים למחלת Retinal

שתלי ויטרסרט ורטינירט הם מכשירים מסוג מאגר המספקים אהובים ופלוגורינסון acetonide, בהתאמה, הומור אכזרי במשך חודשים.שתלים אלה מבטלים את הצורך טיפות עיניים יומיות לטיפול בדלקת מפרקים Cytomegalovirus retinitis ו- uveitis כרונית. ההצלחה שלהם טמונה בשימוש של EVA ופוליווין (אלכוהול) מספק לי קורבה מינימלית עם שחרור קבוע.

השתלות חתומות

Norplant, Jadelle ו- Implanon הם שתלים מוטה subdermal אשר משחררים Progestin במשך 3 עד 5 שנים. Norplant השתמש שש כמוסות סיליקון גמישות, בעוד האילוף החדש הוא מוטה אלקטרונים יחיד לוויניל-ויניל.המכשירים האלה להשיג רמות הורמון יציב המדינה המונעות הביוץ, המוכיח כי שחרור מבוקר דיפוזה מפולימרים פולימרים יכול לעבוד באופן אמין לאורך שנים.

סמים-אליטנטים

מצבי קורונה הדביקו פולימר המכיל Sirolimus או paclitaxel לשחרר את התרופה מעל 30-90 ימים כדי למנוע מנוחה עקבית.הפולימר - לעתים קרובות ביו-חומר פולי (חומצה גלקטית) מבוסס ציפוי מבוסס - דיססולבס לאחר התרופה שוחרר, משאיר משטח מתכת חשוף.

כיוונים עתידיים: ביולוגים ושילוב של האנסים

ככל שהשדה נע מעבר למולקולות קטנות והורמונים, מכשירים מושתלים מפותחים עבור ביולוגים גדולים יותר, שבריריים יותר כגון נוגדנים, גורמי צמיחה וחומצות גרעין.אתגרים כוללים שמירה על התאמה לחלבון במהלך הצטברות ומניעת השפלה פרוטוטית באתר השתלת.FLT:0 בשבחה של שתלים מקובצת:1 (IFI) הם פתרון מתפתח: פתרון של נוזל ושרירים כבר דלקת ריאות (דלקתיים) הוא טיפול מוצקה, לאחר מכן, או תרופה, לאחר מכן, לאחר מכן, הוא טיפול תרופתי (plimate) הוא מופעל על ידי דלקת ריאות, או תרופה.

שילוב טיפולים - שחרור שתי תרופות או יותר ברצף ספירו-זמני מבוקר - הם גם צוברים מתח.לדוגמה, השתלת ריפוי העצם עשויה לשחרר גורם אנגיוגאני ראשון, ואחריו גורם אוסטיאוגני שבועיים מאוחר יותר.Achieving שחרור כזה דורש שכבות מרובות או מאגרים נפרדים עם גורמים נפרדים.

לבסוף, השילוב של תקשורת ללא חוטים וקצירת אנרגיה 1:1 יכול להוביל שתלים אוטונומיים באמת לפקח על פעילות המחלה, לספק תרופות לפי הצורך, ולדווח על מעמד לרופא. בעוד מערכות סגורות מלאות נשארות בשלב המחקר, האבטיפוס הראשון מראה הבטחה לתנאים כגון כאב כרוני, אפילפסיה, ומחסור הורמונלי.

מסקנה

שחרור מבוקר לטווח ארוך ממכשירים מושתלים הוא שדה בוגר אך מתפתח במהירות.המשחק של מדע החומרי, שיטות לכידת, הנדסה של מכשירים לייצור, ודיוק הייצור מאפשר יצירת שתלים שיכולים לספק תרופות במשך חודשים עם נטיות צפויות.תגברות על אתגרים כגון שחרור פרץ, פיברנטית יעילות, ויציבות של biologics דורש חדשנות מתמשכת.