אספקת תרופות ננו-חלקיק-הספק מערכות לטיפול במוח

הקדמה: האתגר של טיפול ב- Brain Tumors

גידולים במוח, כולל glioblastoma multiforme ו metastatic lesions, להישאר בין השפע הקשה ביותר לטיפול ביעילות. המקלט האנטומי המסופק על ידי מחסום הדם המוח (BBB) מגביל באופן חמור את חדירה של רוב האפליקציות הcheapeutics מערכתית, מה שמחייב את הרופאים להסתמך על משטרים גבוהים כי לעתים קרובות לגרום לתופעות לוואי מרתיעות במהלך העשורים האחרונים, כך שחוקרים אלה יכולים לשפר את המנגנונים של תרופות מבוססות על ידי מערכת החיסון.

הבנת חלקיקים במשלוח סמים

חלקיקים הם מבנים עם לפחות ממד אחד בין 1 ל 100 ננומטרים. בקנה מידה זה, חומרים לעתים קרובות מציגים חומרים פיזיים, כימיים, ונכסים ביולוגיים נפרדים מעמיתיהם העיקריים.עבור אספקת תרופות, חלקיקים פועלים כמו ספקים שיכולים לבודד סוכנים טיפוליים - מולקולות קטנות, חומצות קצביות, או חלבונים - הגנה עליהם מפני השפלה מוקדמת ומאפשרת שחרור גבוה משטח-קרקע מאפשר לרקמות מבוזרות (רקמות) עם תאים פונקציונליות למחצה קצרים (מחוספסים) עם תאים קטנים (מחוסנים) עם תאים פונקציונליים) עם תאים פונקציונליים קטנים (גנטיים) עם תאים חשמליים).

עיצוב מפתח Parameters

• <חזק>Size וצורה: חלקיקים pherical בין 20 ל-200 nm אופייניים למשלוח מערכתי; חלקיקים קטנים יותר (<20 nm) עשויים להיות ברורים באופן קבוע, בעוד שגדולים יותר עשויים להיות מפוסקים על ידי הזחל או הכבד.
• (FLT:0) תשלום פני השטח: 1FLT 1 Neutral או מעט משטחים שליליים להפחית מודעות חלבון לא ספציפיות (opsonization) ולהאריך את זרימת הדם.
• (FLT:0 stimuli Reactness:FLT:1rea), טמפרטורה, או ציפויים רגישים אנזים יכולים לגרום לשחרור סמים במיוחד במיגור הגידול.

יתרונות מרכזיים של Nanoparticle Systems

ננו חלקיקים-enabled משלוח מציע כמה יתרונות נפרדים על כימותרפיה קונבנציונלית עבור גידולי המוח.

אפקט שיפור ותשומת הלב

ההשפעה המוגברת וההחזקה (EPR) היא מנגנון מיקוד פסיבי. Tumor vasculature הוא לעתים קרובות דליפה בשל אנגוגנזיה מהירה, עם פערים בין תאים endotal גדול כמו 100-200 nm. ננו חלקיקים המסתובבים במחזור הדם יכול להצטבר דרך פערים אלה ולהצטבר בחלל הבין-דתי של הגידול.

מטרות יעילות באמצעות Surface Functionalization

כדי להגדיל את הספציפיות, משטחים חלקיקים ניתן לקשט עם ligands - אנטיבוודיות, peptides, aptamers, או מולקולות קטנות - אשר נקשר קולטנים overexpressed על תאי גידול במוח. דוגמאות כוללות מיקוד קולטן ההעברה (TfR), קולטן צמיחה אפידרמלי (EGFR), או integrins כגון αv3.

שיפור יכולת הסמים ומחצית החיים

הפחתה בתוך חלקיקים מגינים תשלום מהשפלה zymatic וניקוי חיסוני.לדוגמה, PEGylation (עם פוליאתילן גליקול) מפחית את האופיוניזציה וההכרה על ידי מערכת Reticuloendothelial (RES), המשתרעת חצי מחזור חיים מ דקות עד שעות.

שליטה וסוטות לשחרר

חלקיקים ניתן להנדס כדי לשחרר את המטען שלהם על פני תקופות מורחבות, או באמצעות דיפוזיה, השפלה של ממטריקס פולימר, או בתגובה לטריגרים ספציפיים (למשל, pH נמוך, matrix מתכתloproteins) שחרור סוסטנטיד שומר על רמות טיפוליות בגידול תוך צמצום ריכוזי פלזמה שגורמים תופעות לוואי.

שילוב ו- Multimodal Therapy

חלקיקים יכולים לשתף פעולה עם מספר תרופות עם מנגנונים שונים של פעולה, או לשלב סוכנים טיפוליים עם בדיקות הדמיה. גישה זו anranostic מאפשר אבחון בו-זמנית, טיפול, ו ניטור בזמן אמת של תגובה טיפולית.

סוגים עיקריים של חלקיקים בשימוש בטיפול המוח

מגוון רחב של פלטפורמות חלקיקים נחקרו עבור אספקת תרופות לגידול במוח.כל סוג מציע יתרונות ומגבלות נפרדים.

לימפודס

לימפודס הם spherical vesicles המורכבים אחד או יותר phosphospholipid bilayers. הם יכולים לבודד הן תרופות הידרופילראליות הליבה האקונית שלהם תרופות הידרופוביות בתוך bilayers לימפוזה שפתון (אתגר ביוקומבי) שלהם והיכולת למזג עם membranes להקל במשלוח סלולרי.

חלקיקים פולימרניים

חלקיקים פולימרים פולימרים ביו-דגרדיים כגון חומצה פולית (lactic-co-glycolic acid) (PLGA), חומצה פולית (PLA), chitosan, או פולי(cap-rolactone) חומרים אלה הם אישורים על ידי יישומים מסוימים, ניתן לכוון לשחרור סמים מתמשך במשך שבועות.

חלקיקים מבוססי מתכת

חלקיקים זהב הם אטרקטיביים בשל הקלות שלהם של סינתזזה, משטח plasmon resonance שימושי עבור טיפול פוטוותררמי, ויכולת להיות מתכנס עם נוגדנים או סמים. בטיפול פוטוותרמי (PTT), חלקיקים זהב מצטברים בגידולים, וכאשר נחשפים לאור כמעט לא מזיק, לייצר חום הורג תאים סרטניים.

Solid Lipid Nanoparticles (SLNs) ו-Nanostructured Lipid Carriers (NLCs)

חלקיקים סולידריות של לימפוד מורכבים ממטריקס ליפיד מוצק בטמפרטורת הגוף, מייצב על ידי גולשים.הם משלבים את ביו-תחרותיות של לימפואידים עם תכונות השחרור מבוקרות של חלקיקים פולימרים פולימרים. NLCs הם דור שני הכולל שלב ליפיד נוזלי כדי להגדיל את עומס התרופה ולהפחית את הגירוש.

Dendrimers

Dendrimers הם מאוד מעוכבים, דמוי עץ כמו מאקרומולקולס עם אדריכלות מוגדרת היטב.משטחם יכול להיות פונקציונלית בצפיפות עם ריבוי מערכי מיקוד, סוכני הדמיה, וסמים. פולי(amidoamine) (PAM) dendrimers הם בגודלם הקטן ביותר (ply <10 nm) מאפשר התחדשות יעילה, אבל מספרים גבוהים יכולים לגרום לדלקתיים, 000, 000) היה בשימוש על פני השטח זעירים.

Meso ⁇ Silica ננו-חלקיקים (MSN)

MSNs תכונה מבנה ⁇ עם שטח משטח גבוה בגודל טונהל pore. הם יכולים לארח כמויות גדולות של סמים ולספק הגנה. ה pores יכול להיות מכוסה pH - או אנזימים-responsive שערער לשלוט שחרור. MSNs כבר פונקציונלי עם מיקוד רצועות עבור תאים גלימה טעון עם temozoide או doubicin שלהם.

מכניזם של מעבר לגדר הדם-Brain

הבנת כיצד חלקיקים חוצים את BBB הוא קריטי עבור עיצוב רציונלי. BBB מורכב תאים קצה הרחם microvascular המוח הצטרף על ידי צומת חזק, נתמך על ידי pericytes ו אסטרוציטים, אשר מגביל תחבורה paracell. ננו חלקיקים לחצות את BBB באמצעות מספר מסלולים.

אפקט EPR

חלקיקים קטנים מאוד (<20 nm) עשויים להתפוגג באופן פסיבי באמצעות pores או endothelial תא membranes, אם כי זה מוגבל יותר.חשוב יותר, אפקט EPR יכול לפעול כאשר BBB הוא משבש חלקית בגידולים במוח (מחסום גידול הדם-מוח, BBTB). עם זאת, BBTB הוא heogeneous, ואזורים רבים לשמור צומת חזק, כל כך הרבה מאוד, לעתים קרובות הוא לא מספיק פסיבי.

Transcytosis

זהו המנגנון הפעיל המנוצל ביותר.ננו חלקיקים המצופה מרצועות לקולטן המובעים על תאי קצה המוח (למשל, קולטן העברה, קולטן אינסולין, חלבון בעל פה נמוך של ליבופרוטאינים 1, LRP-1) נקשר וגורם פנימי משופר באמצעות סטיות-קדמיות-קליניות.

אדמירופט-Meditosis Transcytosis

חלקיקים Cationic יכולים אינטראקציה אלקטרוסטטית עם אתרים טעונים שלילי על פני השטח luminal של תאים ריריים המוח, גורם socytosis מתווך מסגסוגת ו transcytosis לאחר מכן. Cell-penetrating peptides כמו TAT (הצטבר מ HIV-1) או רצפים עשירים arginine יכול גם להקל על פרסומות או לקחת את זה, הוא פחות גבוה יותר כדי להוביל מנגנון ספציפי.

תחבורה ייעודית

חלקיקים מסוימים יכולים להיות פונקציונליים עם moieties כי לחקות substrates אנדוגניים (למשל, גלוקוז, חומצות אמינו, ניוקלוסידים) אשר מועברים באופן פעיל על פני BBB. Glucose-cose-coated nanoparticles, למשל, להשתמש ב- GLUT1 תחבורהer כדי לקבל כניסה. גישה זו יכול להשיג transcytosis ללא להסתמך על זמינות קולטן.

צומת קל

ניסוחים חלקיקים מסוימים יכולים לפתוח צומת חזק באופן קבוע על ידי גרימת התכווצות תאים או על ידי אינטראקציה עם חלבונים צומת.לדוגמה, חלקיקים המספקים chelators סידן או סוכנים היפרסמוטיים עשויים להגדיל את חדירות הטפילית.עם זאת, שיטה זו נושאת את הסיכון לאפשר מעבר בלתי מבוקר של סולוטים מערכתיים אחרים ועשויה להוביל לניקיון.

מחקר ויישומים קליניים

טיפולים רבים המבוססים על חלקיקים נמצאים בחקירה עבור גידולי המוח, עם כמה מחקרים קליניים מגיעים.

המונחים: Anthracyclines

Pegylated liposomal doxorubicin (Doxil) הוערך בחולים גליבוסטומה, הן לבד והן בשילוב עם קרינה או cheapeutics אחרים. משפט שלב II דיווח פעילות צנועה אבל רעילות משמעותית מינון-לימיידית בשל הצטברות ברקמות המוח הבריאות.

חלקיקים פולימרניים עבור TEMOOLOOD

Temozoide (TMZ) הוא כימותרפיה קו ראשון סטנדרטי עבור גליבוסטומה, אבל יעילותו מוגבלת על ידי התנגדות נרכשת ו רעילות מערכתית. PLGA חלקיקים encapsulating TMZ הוכח לספק שחרור מתמשך ולשפר את הפחתת התא ב vitro. A שלב I ניסיון באמצעות TMZ-loaded פולי חלקיקים הוא גיוס עכשיו (TNC08644).

זהב Nanoparticle-Enable Photothermal Therapy

חלקיקים זהב (AuNPs) מיועד לטיפול פוטוותרמי נכנסו מוקדם בדיקות קליניות. במחקר טייס (NCT03028132), AuNPs נמסרו באופן בלתי עביר לחולים עם glioblastoma חוזר מופעל על ידי לייזר טיפול תרמי תוצאות הראו תאימות ופרופיל בטיחות מנוהל, עם כמה חולים המציגים ירידה בנפח הגידול.

סוכני ranostic לטיפול ב Image-Guided

חלקיקים חד-חמצני (למשל, כרומוזוםoxytol) משמשים כסוכני ניגודי MRI וניתן לעקוב אחר הערכה של חלקיקים חלקיקים מצטברים של גידולים.שלב תחמוצת ברזל עם עומסים טיפוליים מאפשר משלוח תרופות מונחה תמונה-מכוון. A theranostic nanoparticle מורכב של פחמן חד-חמצני מכוסה עם מעטפת חרישית טעון עם doubicin הראה גם מתודולוגיה המבוססת על משככי-כך יכול לעשות בדיקות MRI.

אתגרים ומגבלות

למרות תוצאות קליניות מוקדמות וארוכות מבטיחות, מכשולים משמעותיים נשארים לפני טיפולים המבוססים על חלקיקים הופכים לסטנדרט של טיפול לגידולי מוח.

גדרות ביולוגיות מעבר ל-BBB

גם לאחר חציית ההמולה, חלקיקים חייבים לנווט את החלל הבין-דתי של המוח, אשר צפוף עם מרכיבים ממטריקס תאיים כמו Hyaluronan. חלקיקים גדולים יותר (>100 nm) הם מעכבים במיוחד.בנוסף, המיקרו-סביבון הגידול יש לעתים קרובות לחץ נוזלים רב-ממדי כי גבולות זרימה קולקטיבית, צמצום ההפצה חלקיקים חלקיקים.

חסינות ואופטימיזציה

PEGylation מופחת אך אינו מבטל הכרה חיסונית. נוגדנים אנטי-PEG זוהה בחולים, במיוחד לאחר ניהול חוזר, המוביל לטיהור דם מואץ. פולימרים חלופיים (למשל, פולי(HPMA), פולי(2-oxazolines) נמצאים בחקירה.

חלקיקים רעילים

חלקיקים מבוססי מתכת יכולים לצבור איברים ולגרום ללחץ חמצון, דלקת או גנוטוקניות.לדוגמה, חלקיקים זהב עשויים להימשך בכבד וpleen במשך חודשים.

ייצור סקאביה והתאמה

ננופיל חלקיקים חייב להיות מדרג, חסכוני, וחסכוני.באטצ'-ל-בטן וריאציות - במונחים של גודל, פולידיספרסיות, כימיה פני השטח, וטעינה סמים - נשאר אתגר. סוכנויות רגולטוריות דורשות שליטה איכותית קפדנית כי יכול להיות קשה להשיג עם חלקיקים מורכבים.

הטרוגניות של המוח האנושי טומור

גידולים של מטופלים שונים בביטוי קולטן, ביושרה BBB ו- microenvironmentקומפוזיציה. A ננו-חלקיק שעובד היטב בקבוצות משנה עלול להיכשל באחרים.הטרוגניות הזו מדגישה את הצורך בגישות ננומדניות מותאמות אישית שבו עיצוב חלקיקים מתאים לפרופיל הגידול של הפרט.

כיוונים עתידיים

מחקר מתמשך נועד לענות על מגבלות נוכחיות ולקדם את התחום לקראת תרגום קליני.

ננומדיקנות אישית

עם התקדמות בגידולים מולקולרית profiling (למשל, ביטוי קולטן, סמנים גנטיים), חלקיקים יכולים להיות מותאמים לכל מטופל.לדוגמה, חולים אשר גידולים שלהם מבטאים רמות גבוהות של קולטן ההעברה יכולים לקבל שומנים TfR-targeted, בעוד אלה עם ביטוי נמוך עשויים ליהנות מנושאי פולימרים פולימרים או הדרכה מגנטית.

Biomimetic ננו חלקיקים

מדביק חלקיקים עם membranes תאים (למשל, מתאים דם אדומים, כריות או אפילו תאים סרטניים) יכול להפחית את ההנקה החיסונית ולשפר את המיקוד. " nanoparticles תאי סרטן יכול לזהות תאים סרטניים בשל מולקולות של עלייה חד-קרקעית משטח. גישה זו גם מאפשרת שילוב עם נוגדנים-דלקתיים או סוכנים חיסוניים.

שילוב עם Immunotherapy

חלקיקים יכולים לספק מעכבי מחסום חיסוניים (אנטי-PD-1, אנטי-CTLA-4) או ציטוקינים ישירות למיקרו-סביבון הגידול, שיפור התגובה החיסונית תוך צמצום החוסנות המערכתית. עבור גידולי מוח, שהם "קרנים", משלוח מבוסס חלקיקים של immunostimulants עשוי להוביל את הגידול מיקרו-סביבון למחסום.

מערכות ניהוליות ורב-תפקודיות

חלקיקים הדור הבא נועדו לשחרר מטען בתגובה לגירויים ספציפיים: pH נמוך, רמות גבוהות של מינים חמצן תגובתי (ROS), hypoxia, או אנזימים כמו ממטריקס מתכתloproteinases. מערכות כאלה מציעים שליטה זמנית ומרחבית של שחרור סמים, שיפור יעילות וצמצום הרעילות.

להתמקד בחומרים biodegradable

כדי לטפל בבעיות רעילות לטווח ארוך, יש דחיפה לעבר חלקיקים ביו-מעודכן לחלוטין - לדוגמה, אלה שנעשו מפולימרים טבעיים (צ'יואן, ג'לטין, אלג'לטין) או פטידים בעלי הערכה עצמית המפרקים לתוך חומרים לא מזיקים.התקדמות בכימיה פולימרומית מניבה חומרים שמהווים את הריבית על הצרכים הטיפוליים.

מסקנה

מערכות ננו-חלקיק-המתן תרופות מבטיחות משמעותית לשיפור הטיפול בגידולי המוח על ידי הגדלת מחסום הדם-מוח, המאפשר שחרור ממוקד ומתמשך של סוכנים טיפוליים, וצמצום תופעות לוואי מערכתיות. בעוד כמה פלטפורמות חלקיקים הראו יעילות במודלים פרה-קלימיים וחלקן נמצאים כעת בניסויים קליניים, אתגרים הקשורים לחסמים ביולוגיים, רעילות, ייצור וגידולים נשארים בסיכון גבוה בין מומחי הדמיה מותאמים אישית, לבין מודלים ביולוגיים, לבין מודלים ביולוגיים, אשר יהיו תלויים בטכניקות הדמיה, ואסטרטגיות מרפאות, אשר יהיו תלויים בטכניקות הדמיה מותאמות אישית, וטכנולוגיות מרפאות, וטכנולוגיות מרפאות, וטכנולוגיות מרפאות, וטכנולוגיות מרפאות, אשר יהיו תלויות, אשר יהיו בסיכון גבוה יותר, וטכנולוגיות מרפאות, וטכנולוגיות מרפאות, וטכנולוגיות מרפאות, וטכנולוגיות מרפאות, וטכנולוגיות מרפאות, מרפאות, וטכנולוגיות מרפאות, וטכנולוגיות מרפאות, אשר יהיו תלויות, מרפאות רבות-תחומיות, אשר יהיו תלויות, מרפאות, וטכנולוגיות מרפאות רבות-מתאים לטכנולוגיות מרפאות, וטכנולוגיות מרפאות, אשר יהיו תלויות מרפאות, אשר יהיו תלויות מרפאות רבות-מתאים לטכנולוגיות מרפאות רבות-מתאים מרפאות רבות-תחומיות מרפאות

(ב) [ה]] [המאמר] נחקר ועודכן עם הספרות המדעית האחרונה.לקרא עוד, ראה את ההרחבה:2a] סקירה מקיפה בכתב העת של הוצאת Controlled Exph3, FLT:4a Nature Nanotechnology Perspective on the EPR EffectFLT:5, ו-FLT:6an (6an) ניסוי קליני מתמשך של TMZed nanopplicationsFLT 7.