The Unmet Need: Reאחסן את התפקוד לאחר הפציעה של Spinal Cord

פציעה חוט השדרה (SCI) נותרה אחת הטראומה ההרסנית ביותר שאדם יכול לחוות, לעתים קרובות וכתוצאה מכך שיתוק קבוע, אובדן תחושה, ושיבוש פונקציות אוטונומיות מתחת לרמת הפגיעה. בכל שנה, אלפי אנשים ברחבי העולם מחזיקים ב-SCI, עם רוב הצעירים שעומדים בפני חיי לקות.במשך עשרות שנים, הקהילה הרפואית התמקדה בניהול סיבוכים, אך פריצות דרך האחרונות בהנדסת ביולוגי הם משינוי מדעי המוח, כדי לפתח את הפרדיגמה הנוכחית, ושיקום חומרים ביולוגיה, אשר נותרו מנגנונים עצביים, אשר נותרו לפתח את המשתנים, לאחר מכן, כדי לפתח את המשתנים, ותפקוד מדעי המוח, ותפקוד מדעי המוח, ותפקוד מדעי המוח, על ידי חוקרים סגסוגת המוחקטיביים, כדי לפתח את המולקולות, כדי לפתח את המשתנים, כדי לפתח את המשתנים, כדי לפתח את המולקולות של ביולוגיה עכשווית, על ידי שינוי מדעי המוח, על ידי שינוי ביולוגי, כדי לפתח את הפונקציונליות, כדי לפתח את המשתנים, כדי לפתח את הפונקציונליות, כדי לפתח את הפונקציונליות, כדי לפתח את הפונקציונליות, כדי לפתח את המולקולות של מנגנונים ביולוגיים מנגנונים ביולוגיים, לאחר עשרות שנים, כדי לפתח את הפונקציונליות, כדי לפתח את הפונקציונליות, כדי לפתח את הפונקציונליות

האתגר: מדוע ה-Switchal Cord Cannot Heal It

אנטומיה של כביש Vulnerable

חוט השדרה פועל כמו כביש התקשורת המרכזי בין המוח והגוף.הוא מורכב ממערכות ארוכות של axons (סיבים מכוונים), תמיכה בתאי גליקול (אוליגונדרוציטים, אסטרוציטים, microgliar), ודימום תאי מורכב אפילו ממטרת ג'ורג'י (ECM) המספקת תמיכה מבנית וביומית לאחר פציעה, חוט השדרה המנופי לא מצליח לנגסטרים באופן יעיל עבור כמה נורות אחוריות אחוריות (Credit) דחוסות אחוריות).

סוג של פציעה של Spinal Cord

SCIs מסווגים באופן רחב כשלמות (ללא תפקוד מתחת לרמת פציעה) או לא שלם (תפקוד חיני כלשהו) מנגנון הפגיעה (contusion, דחיסה, כאב או הדבקה) משפיע במידה רבה על הפוטנציאל הגנרטיבי. פציעות קוניריון - מקורן בתאונות דרכים - יצירת חלל מרכזי מוקף בכתמת של רקמות חסומות.

אסטרטגיות להנדסת חשמל: בניית גשר על פני מים מפחידים

bioengineering המודרנית עבור SCI שואפת להחליף רקמות אבודות, מדריך ליצור מחדש אקסונים, לספק תמיכה גביעית, ושיקום מחדש קישוריות פונקציונלית.שדה יש פחם סביב כמה אסטרטגיות משלימים, לעתים קרובות בשילוב עבור אפקט סינרגי.

Biomaterial Scaffolds: Mimicking Nature's Framework

Scaffolds לשמש כמו מטבוליות מלאכותיות, מתן תבנית תלת-ממדית עבור קבצים מצורפים תאים, הגירה וצמיחה axon. באופן אידיאלי, גרף צריך להיות ביו-אי-תואמים, ביו-דידנטי (הירידה בקצב של רקמות תואם רקמות), ⁇ (כדי לאפשר חילוף חומרים מזינים וחמצן), ודומה מכנית לרקמות ספין-טרופיות רחבות הופיעו: חומרים טבעיים: וחומרים טבעיים.

  • (FLT:0) הפיגמומים פולימרים פולימרים: קולונל קולונל 1 (Colagen, fibrin, hyaluronic acid, ו alginate משמשים נרחב בשל הביואקטיביות הטבועה שלהם.לדוגמה, הפיגמומים המבוססים על קולגן הוכחו להפחית היווצרות cavity ותמיכה בצמחים מוטנטיים.
  • (FLT:0Synthetic פולימרים פיגופילים:BuildFLT:1 ; Poly(lactic-co-glycolic חומצה) (PLGA), פוליcaprolactone (PCL), ופוליאתילן גליקול (PEG) מציעים שיעורי הפחתת טונה ונכסים מכניים.אלקטרופורנופיבר עשויים מ- PCL יכול להתאים את הכיוון של צמיחה מקבילה, לחקות את מערכת ספין-לשונית של ספין-ידית של ספין-ידיים.
  • (FLT:0)Hydrogels:FLT:1 hydrogels אשר מוצקה ב situ הם אטרקטיבי במיוחד עבור משלוח פולשני מינימלית.הם יכולים למלא חללים לא סדירים בצורה חלקה.לדוגמה, הידרוג 'מבח עצמי מבוסס peptide ניתן לתכנן להציג אפיטופים מתקדמים כמו IKVAV (הגלוה במין), אשר הוכח לקדם מודלים טרום-קוגניים.

מחקר ציוני דרך של Khaing et al. (2016) הראה כי הידרוג'לים חומצה היאלורונית שונו עם אנזים CSPG-degrading יכול לשבור רכיבים מעכבים של הצלקות הגלימה, המאפשר התחדשות ברחבי אתר הנידון בחולדות.ממצאים אלה ממחישים כיצד כימיה פיגומית יכולה לטפל ישירות במחסומים הביוכימיים כדי לחדש.

Stem Cell Therapy: Reמקם תאים אבודים

חוט השדרה הבוגרת חסר את אוכלוסיות תאי הגזע הפנימיים הדרושים כדי לשחזר נוירונים אבודים וglia. לכן, השתלת תאי גזע אקסוגניים היא אבן הפינה של תיקון ביו-גרין.

  • (FLT:0) תאי גזע עצביים (NSCs): אנדרל 1 (Derphived) מרקמות העובר או תאי גזע מלוטשים (iPSCs), NSCs יכולים להבדיל לתוך נוירונים, אסטרוציטים, ו oligodendrocytes.לאחר השתלת חוט השדרה הפצוע, הם יכולים ליצור מעגלים חדשים ו remynatenated חסם על ידי NCCLs, אשר תרמו חודשים של ICC, אשר נוצרו כדי לשחזר את ה-ACCIR.
  • (FLT:0)Oligodendrocyte תאים (OPCs): ⁇ 1 כי דימיון תורם לאובדן פונקציונלי, OPCs מושתלים במיוחד כדי לשחזר את ה- axons חסך אך משחת שיניים מצטברת בניסויים קליניים באמצעות OPCs תאי גזע עובריים (AST-OPC1) הראו בטיחות ויעילות ראשונית ב-SCI, עם כמה מטופלים עם כמה שיפורים של תאים עצביים.
  • (FLT:0) תאי גזע מינכימיים (MSCss): בעוד MSCs לא להפוך נוירונים, הם מזכירים שפע של גורמים נוירוטרופיים (BDNF, NGF, GDNF) ומולקולות immunomodulatory כי לחסן דלקת, להגן על רקמות מתוחכמות, וממריץ תיקון אנדוגני.
  • תאים gliy:0 (Schwann): ⁇ 1 (התאים הגלויים האלה יכולים ליי מולד axons לייצר ECM ⁇ ive; הם הושתלו לתוך חוט הפגוע, לעתים קרובות בתוך ערוצי הדרכה, וראו יכולת לקדם התחדשות אקסון על פני העול.

גורמי צמיחה ומולקולות ביואקטיביים

התחדשות דורשת לא רק תת-סטריטים חמורים, אלא גם אותות כימיים מתאימים. גורמים נוירוטרופיים כגון גורם נוירוטרופיקטרופיק המוח (BDNF), גורם גדילה עצבי (NGF), נוירוטרופין 3 (NT-3), וגורם עצבי בעל קו צנצ'לציוניק (GDNF) מקדם צמיחה, הישרדות עצבית, ודלקתיות סינתזה, עם תופעות לוואי קצרות של תאים, יכול להפוך את המשתנים אלה לאפקטים קצרים.

לדוגמה, NT-3 שוחרר מ- fibrin scaffold קידמה ניוון חזק של axons בדרכי קורטיטוספי על פני עבירה מלאה בחולדות.שלב גורמים רבים צמיחה יכול לייצר אפקטים סינרגטיים. Beyond Neurotrophins, מולקולות קטנות כמו dibutyryl cyclsic AMP (dbcAMP) ומעכבי של Rho / RvCK (כגון C3) יכול להעביר אותות ג 'נגליקוריד של תאים פגומים של HIV.

⁇ חשמלית ו Stimulation מגנטי

פעילות נילית עצמה מקדמת צמיחה ופלסטיקה. גירוי חשמלי (ES) החל חוט השדרה הפצוע או ליצור מחדש עצבים יכול להעלות את ביטוי נוירוטרופין, להנחות אוריינטציה axon באמצעות גליונאוקסיס, ולמנוע אסטרופה של רקמות יעד denervated. במודלים של בעלי חיים, דופציוסיים דופסיים המסופקים באמצעות אלקטרודות מושתלים יש שיפור של ניוון על פני קשקשים פיזיים על פני ספוגים ומשתפר עם התאוששות פיזית משולבת עם התאוששות משולבת.

גירוי חוט השדרה הטרנסנדנטלי (tSCS) וגירוי חשמלי אפידורל (EES) נעים כעת לנושאים אנושיים.העבודה החלופית של Harkema et al. (2011) הראו כי גירוי אפידורלי, בשילוב עם הכשרה ספציפית למשימה, אפשרו לאנשים עם שיתוק מנוע שלם כדי להעביר את הרגליים שלהם מרצון.

גירוי מגנטי (transcranial מגנטי גירוי, TMS) נחקר גם על יכולתו לגרום הפלסטיות ודלקת Modulate. non-invasive וחסר כאב, TMS יכול להיות טיפול צום לראש הטבור לאחר השתלת פיגומים.

ג'ין Editing and Epigenetic Programming

CRISPR-Cas9 וטכנולוגיות קשורות מציעים יכולת חסרת תקדים לשנות את הגנום של תאים מושתלים או רקמות מארחות. לדוגמה, מחיקת הגן PTEN בנוירונים מרים בועה על יכולת הצמיחה הפנימית שלהם, המאפשרת התחדשות אקסון חזקה לאחר SCI בעכברים. בשילוב עם וקטור AAV מועבר ל ⁇ חושי, PTtion הוכח כדי לעורר קורטאז'רטית, בדומה לגורמי קירור במצב רוח.

תרופות אפיגנטיות, כגון מעכבי הטון (HDACi), יכולות לשנות את מבנה chromatin כדי לשפר את ביטוי גנים מהונדסים מחדש.כאשר בשילוב עם פיגרעות, מולקולות אלה עלולות לשנות לצמיתות את התגובה של תאים מארחים לפציעה.עם זאת, הסיכון להשפעות מחוץ ל-target (למשל, גידולים), נוגדי בטיחות זהירים) דורש בדיקות בטיחותיות זהירות לפני התרגום הקליני.

אתגרים בדרך להצלחה קלינית

שילוב ושיקום מעגל

גם אם axons לגדול על פני הפיגום, הם חייבים ליצור סינפסות עם מטרות מתאימות. Miswiring יכול להוביל תסמונת כאב (כאב אסתטי) או אובדן תפקוד. חוט השדרה מאורגן להפליא, עם מצבים ספציפיים עבור מנוע, חושי, ותפקוד אוטונומי. bioengineering חייב להנחות לא רק צמיחה, אלא גם ספציפי כיוון.

Immune Rejection ו- Chronic Inflammation

תאים משונים, במיוחד תאי Allogeneic או xenograft, ניתן לדחות על ידי מערכת החיסון המארחת.גם אם immunosuppression משמש, זה נושא סיכונים של זיהום ומחוסר פעילות. iPSC-derived autograftous להימנע מדחייה חיסונית אבל דורש זמן כדי לייצר עבור כל חולה. biomaterials יכול גם לגרום לתגובות גוף זר, המוביל לפיברוזיס סביב עיצוב פעיל (מרפאה) הוא לחץ על ידי דלקת הפעלה.

מחסום ובטיחות

הצעיף הגליאלי הוא גם מחסום פיזי וגם שדה מוקם ביוכימי.Breaking CSPGs עם chondroitinase ABC הוכיח הבטחה, אבל השפלה מוגזמת עלולה לגרום לאי יציבות רקמות באופן דומה, הסרת אסטרוציטים תגובתיים יכול לאפשר דלקת להתפשט. Aמאזן חייב להיות פגע: את הצלקות צריך להיות מנוהל, לא לחסל לחלוטין.

תצלום: Bench to Bedside

מודלים רודנטים לעתים קרובות נכשלים לחזות תוצאות אנושיות עקב הבדלים בקנה מידה, מערכת החיסון, מורכבות אנטומית. פורקסטין או מודלים ראשוניים לא אנושיים הם יותר רלוונטיים אך מורכבים מבחינה אתיתית. ניסויים קליניים של הפיגמומים bioengineered וטיפולים תאים הם בשלבים מוקדמים (I /II), להתמקד בעיקר על בטיחות והיתכנות.ה של ה- FDA עדיין לא אישר שום סוג של תאים מתקדמים עבור תאים מתקדמים (אך הם בעלי יכולת פעולה אקדמית) עבור פיתוח משותף.

כיוונים עתידיים: סינרגיה והתאמה אישית

שילוב רב-ממדי Therapies

הגישות המבטיחות ביותר משלבות אסטרטגיות מרובות: מטבוליזם ביולוגי שנזרע עם תאי גזע עצביים iPSC-derived, שחרור קוקטייל של גורמי צמיחה, המסופק עם דיכוי חיסוני טרנספורמטיבי, ולאחר מכן על ידי שיקום אינטנסיבי עם גירוי אפידורלי. תוצאות מוקדמות ממחקרים כה משולבים בבעלי חיים גדולים מעודדות, עם כמה בעלי חיים שיקפו מחדש את הפחתת משקל העשור הבא יראו שילובים אלה נכנסים לניסויים ראשונים של אופטימיזציה קפדנית של אדם לאחר ביצוע קפדניים.

3D Bioprinting forמטופל-המוני

ביו-גרף תלת-ממדי באמצעות iPSCs ו- ECM ביו-inks מותאם אישית מציע את היכולת לשחזר את הגיאומטריה המדויקת של אתר הפצע ואת המיקרוארכיטקטורה האנזוטרופית של חוט השדרה.עבודת קדם-קלינית כבר הפיקה רקמת חוט השדרה המודפסת, אשר, כאשר השתלמו לחולדות, משולב עם רקמות מארחות וצמיחה אקסון.

צומת צומת סגור -Loop Neural Interfaces

רקמות bioengineered יצטרכו ממשק עם מכשירים אלקטרוניים כדי לשחזר את הפונקציה במהירות. ממשק עצביים Implantable (למשל, יוטה מערך, מחסני אלקטרודה גמישים) להציב מעל ומתחת לעומס יכול להקליט פקודות מוטוריות מן המוח ולספק אותם השרירים או למערך גירוי ספינים.שלב גשר התחדשות עם זמני או קבוע על ידי יכול לספק מיד של שיקום בזמן שיפוצים כאלה.

שיקולים אתיים והמשפטיים

עם הופעתם של תאי גזע גנים וצמחים בשפע, מתעוררות שאלות אתיות: האם עלינו ליצור תאי עצב "על-טבעיים" שגדלים אגרסיביים מדי?כיצד אנו מסכימים לחולים בניסויים ראשונים-אנושיים כאשר נתונים בבעלי חיים אינם שלמים? יש לטפל בנושאים אלה באופן פרואקטיבי באמצעות מעורבות של חולים, אתיקה, והרגולטורים.האגודה הבינלאומית למחקר תאים סטרם (ISSCR) פרסמה הנחיות לתרגום אחראי, ומסגרות דומות לבניית ביו-גרין.

מסקנה: עידן חדש לתיקון הספיד

Bioengineering עבר מן השערות תיאורטית להתערבויות קליניות ו קליניות מוחשיות לפציעה חוט השדרה. על ידי שחזור רקמות פגומים עם פיגומים מתוחכמות, תאי גזע, גורמי צמיחה, גירוי חשמלי, החוקרים מפגינים כי חידוש - על ce נחשב בלתי אפשרי - הוא achievable.האתגרים של שילוב, בטיחות, ומדפיכות להישאר משמעותיים, אבל קצב הגילוי הוא מאיץ - עבור טיפול עצבית, הוא רק בשלב קריטי של הגוף, הוא לא יהיה מסוגלות.

מקורות נוספים (בתרגום חופשי:0)

  • המכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ (NINDS) - שפידל קרד עובדה שטסל 1
  • (ב) ויקרא יא"ד: ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) [15] מידע על תאים (IPSC)