גישות חדשניות להשיג קינטיקה של שחרור של סדר אפס בהספקת תרופות

בפיתוח תרופות, שמירה על ריכוז תרופות טיפולי עקבי בזרם הדם לאורך תקופות ארוכות נותר יעד ארוך טווח. Zero-order שחרור קינטיקה - שבו תרופה שוחררה בקצב קבוע, תלוי ריכוז - מול פתרון לתנודות שיכול להפחית את היעילות או להגביר את הרעילות של פרופילי שחרור מסורתיים בעקבות קינטיקה שדה קריטית, עם פרץ גבוה בתחילה ואחריו מכווץ.

הבנה של Zero-Book משחררת קינטי

פרופיל שחרור סמים מתואר על ידי כמות התרופה המשוחררת לכל פעם.בסינטיקה אפסית, קצב השחרור קבוע ועצמאי של ריכוז הסמים הנותרים במתמטיקה, זה בא לידי ביטוי כ-FLT:0dC / dt = kharvere האקספוננציננציננציאלית 1, שבו FLT:2kFLT 3 הוא תוצאה קבועה.

שחרור Zero-order הוא בעל ערך מיוחד לתרופות עם אינדקס טיפולי צר – שבו ההבדל בין מינונים יעילים ו רעילים הוא קטן – כגון FLT:0digoxin, Warfarin, theophyllineBuildFLT:1, ורמות מסוימות של cheapeutics. קונסטנטין פלזמה ממזער תופעות לוואי הקשורות לפסגות ולהימנע מתקופות של ריכוז תת-רפואי שיכול לאפשר התקדמות ממושכת.

האתגר הוא בעיצוב מכשיר שמחזיק כוח נהיגה של 0LT:0constant עבור שחרור תרופות פיזור 1: (במערכות סדר ראשון, כמו התרופה מתמוססת ו diffuses החוצה, ריכוז ⁇ ירידה, להאט שחרור. כדי להשיג אפס סדר, המערכת חייבת לשמור על ריכוז התרופה הפנימי רווי או להשתמש מנגנון כי דוחף סמים בקצב קבוע של 3, ללא קשר לשיטות של תשלום כולל של 2 מעלות) אשר נבדקו על ידי כך שבדקו כמה אסטרטגיות כדי לענות על מנת לענות על מנת לענות על מנת לענות על ידי כך הרבה (L) כדי לענות על ידי כך ש-F) אשר נבדקו על ידי מספר אסטרטגיות כה רחב של מספר רב של מספר רב של מחקר מקיף של 2.

גישה ל- Zero-order

מערכות אוסמוטיות

משאבות אוסמוטיות הן בין השיטות האמינות ביותר להשגת משלוח אפס סדר.הטכנולוגיה חלוצית על ידי ה-FLT:0ALZA CorporationveFLT:1 בשנות ה-70 ומאוחר יותר ממושמעת כ-FLT:2OROS (Osmotic-control-control Oral Delivery System)FLT 3: העיצוב הקלאסי מורכב מליבת סמים מוקפת על ידי לייזר סמיום כמעט ללא לחץ דם, ומניעה של תרופה, כאשר הוא כמעט בלתי נשלט על ידי תרופה, הוא כמעט בלתי נשלטת, הוא כמעט ללא ספק, או לחץ דם, הוא כמעט בלתי נשלט על ידי תרופה, הוא כמעט בלתי נשלט על ידי תרופה, הוא כמעט בלתי נשלטת, הוא כמעט, הוא מנקה, או מנקה, הוא כמעט, הוא כמעט, או מנקה, או מנקה, או מנקה, הוא כמעט, או מטווח הדם, הוא כמעט, הוא כמעט, הוא כמעט, הוא כמעט, הוא כמעט, הוא כמעט, עם לחץ דם, עם תרופה, או מטווח קבוע, הוא כמעט ללא ספק, הוא כמעט ללא ספק, הוא כמעט כל כך, הוא כמעט, הוא כמעט, הוא כמעט, הוא כמעט, על ידי מערכת ההפעלה, הוא כמעט, הוא כמעט, הוא כמעט ללא ספק, הוא כמעט ללא ספק, הוא

(ב) משאבות אוסמוטיות יכולות לספק תרופות עד 24 שעות, וניתן להשתמש בהן בהצלחה עבור תרופות כמו FLT:0nifedipine, oxybutynin, ו glipizideFLT:1 Advances כוללים (FLT:2push-pull pull vast) כדי להשיג כמות מוגבלת של תרופות ושכבה פולימריאלית, המאפשרת משלוח מיני-Floweric של תרופות, כולל יותר, או מגבלות, 000 ליטרים, 000, 000, 000 של תרופות, 000, 000, 000, 000, 000, 000 LT) כדי לספק, 000 LTVal, 000 LTVal, 000 LT5, 000 LT5, 000 LT) כדי לספק יותר, 000 LT LT LT) כדי לספק LT5 LT LT LT LT LT LT LT LT.

מטריקס מערכות עם Erosion

מערכות מטריקס פשוטות יותר לייצור מאשר משאבות אוסמוטיות והם בשימוש נרחב טבליות מורחבות-release. A matrix מכיל את התרופה מפוזרת באופן אחיד על ידי פולימרי או דיפוזיה דרך פולימר או שחיקה של פולימר עצמו.ברוב המטבוליים, שחרור עוקב אחר קינטיקה Higuchi (שורש של זמן), אשר אינו מסדר אפס.

(ב) ⁇ :0) מערכות ממטריקס ההילולית מדגימות את 1 בינואר (FLT) משתמשות בפולימרים שעולים במגע עם נוזלי העיכול, ויצרו שכבת ג'ל.אם שיעור השחיקה הפולימרים תואם את שיעור הפירוק של התרופה בחזית השחיקה, ניתן כמעט לספוג שחרור פולימרים כפולים (FLT:2hydroxypyl methylMCulose), Polyethyoxideyoxideericicic, ו-Aval, לדוגמה: 4.

(ב) ⁇ :0) מערכות ממטריקס הלבלביות (Hydrophobic matrix SystemsFeloph1) משתמשות בשחרור לא-אכיל, אך ⁇ , פולימרים כמו FLT:2ethylcellulose oresuaFLT 3: סמים מתרחש על ידי דיפוזיה באמצעות פודרס.-סדר אפס מושג כאשר הנפיחות נשארת קבועה לאורך זמן, הדורשת מבנה פוזר אחיד ועומס סמים גבוה מספיק כדי לשמור על מנת למזג אווירי.

מכשירים מורכבים ורב-שכביים

גישה נוספת כוללת בניית מכשיר משלוח סמים משכבות מרובות, כל אחד עם נכס שחרור שונה.על ידי שילוב שכבת שחרור מהירה עם מרכיב מתמשך, פרופיל פסאודו-אפס-ז ניתן להשיג.לדוגמה, (FLT:0bilayerFLT:1 יש שכבה אחת שמתמוססת במהירות לאפקט מיידי ושכבה ממטריקס שנייה שמשחררת לאט לאט את הכולל בפירוק יכול להופיע מחדש אם שני משחררים כראוי.

(ב) ניתן גם לייצר ציפוי דחיסה או ציפוי סרט.שכבה חיצונית עבה של פולימרים אקסרודיים יכול לעכב שחרור מהלב פנימי, יצירת זמן lag ואחריו שחרור קבוע: זה שימושי עבור kenapeutic Delivery (למשל, זמני קידוד עבור יתר לחץ דם) ו- 3.

טכנולוגיות מתפתחות ל- Zero-order control

מערכות משלוח מבוססות ננוטכנולוגיה

ננו-חלקיקים, ננופיברים וננופולים מציעים דרכים חדשות לתכנת קינטיקה.על ידי מניפולציה בגודל חלקיקים, מטען פני השטח והשפלה פולימרנית ב nanoscale, החוקרים יכולים להשיג דרכים חדשות כדי להפיץ קינטיקה:0, שחרור קבוע של FLT:1 לדוגמה, FLT:2poly (חומצה פולימריקולי) (PLFIRST) לאחר תהליך של תרופות ממטרה-DIRDI-D-DIRCKDI יכול להיות מ-DI-DIUMD.

(ה) [ה] [ה] [ה]]] [ה]] [ה]] [ה]]][דרוש מקור]] [ה']] [ה']]]]]] [ה'[דרושה]]'[ה']'[ה']'[ה']'[ה']']'''''[ה']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה']'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה']']'[ה'[ה']']'[ה']']']'[ה'[ה']']'[ה']'[ה']']']']']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה']'[ה']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה'[ה']']'[ה']']'[ה'[ה'[ה'[ה'''

(FLT:0) Electrospun ננופיבר הזדווגים 1 (FLT:0) הם פלטפורמה מבטיחה נוספת.על ידי אלקטרוספינינג קו-אקסיאלי, סיבים הליבה יכול להיווצר היכן התרופה שוכן בליבת ואת חומר הקליפה שולט לשחרר. על ידי בחירת פגז פולימר כי degrades בקצב קבוע, התרופה משוחררת כמעט ללא הזמנה, ניתן לטעון סיבים גבוהים או משוריינים.

3D הדפסה ותוספת ייצור

(ב) הדפסה (הופנה מהדף ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

גישה הדפסה תלת-ממדית נוספת משתמשת ב-FLT:0 [inkjet Print of Solutions על ⁇ substratessph 1 [על ידי הדפסה של שכבות דקות רבות, השחרור הכולל יכול להיות אחיד.] שיטה זו מתאימה במיוחד לרפואה אישית, שבו dosing יכול להיות מותאם לצרכים בודדים תוך שמירה על קינטיקה אפס-סדר.

חומרים חכמים ומערכות אחראיות

ההתקדמות בכימיה פולימרית יצרה את החומרים החסונים של FLT:0 (stimuli-responsive MaterialsFOVA) אשר יכולים להתאים את השחרור בזמן אמת.עבור קינטיקה אפס-סדר, המערכת ההיענות האידיאלית תשמור על פלט קבוע למרות שינויים בסביבה (למשל, pH, טמפרטורה, אנזימים).

(FLT:0Microchip מבוסס מכשירים 1FLT) מייצג את האולטימטיבי בשליטה.שתלים מבוססי הסיליקון האלה מכילים מאגרים חתומה עם מזכר זהב דק.כאשר דופק חשמלי מוחל, מזכרים, שחרור מנה אחת.על ידי תכנות של הדופק, את השחרור הכולל ניתן להתאים ל- Zero-order למרות שעדיין ניסיוני עבור תרופות סטנדרטיות, נבדקו כמו הורמון פרנפטיד 2.

ב-Situ Forming Implants ו- Depot זריקות

(הממשלה ההוריתי, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

אתגרים ושיקולים רגולטוריים

למרות ההבטחה של טכנולוגיות אלה, תרגם מערכות שחרור אפס מסדרה ממעבדה לקליניקה פרצופים של מכשולים.FLT:0Burst משחרר FLT:1 - שחרור מהיר של תרופות - יכול להיות רעיל לתרכובות חזקות ומערערת את המטרה אפס הסדר.אסטרטגיות לצמצום כוללים ציפוי, הידרופוביות פולימר, ושימוש בשיטות הכנה מרובות.

(FLT:0) בישופ-אל-בטן reproducibilityFLT ( 1:1) הוא נושא אחר.Achieving שחרור קבוע דורש שליטה הדוקה על תכונות חומריות (קריסטליניות, משקל מולקולרי, סולן חי) ופרמטרי ייצור (temperature, לחץ, ציפוי) עבור מכשירים מודפסים 3D, גמישות ברזולוציה ורטיקולנוע יכול להשפיע על איכות (Q) הם גישות חיוניות.

סוכנויות מילואים כגון FLT:0 , FDA ו EMAigFLT 1 יש הנחיות למוצרים מורחבים, כולל FLT:2in vitro מבחנים, bioequivalence מחקרים, וב vivo-in vivo-in vitro מתאם (IVIVC)FLT 3 עבור טכנולוגיות חדשניות, סוכנויות דורשות לעתים קרובות אופי נרחב והנתונים הקליניים.

כיוונים עתידיים ותרגום קליני

במבט קדימה, ההתכנסות של ההרחבה:0 [artificial IntelligencetureFLT:1] ו- (FLT:2 Pharmaceutical EngineeringFLT 3) עלולה להאיץ את העיצוב של מערכות שחרור אפס סדר.אלגוריתמים של למידת מכונות יכולים לחזות פרופילים לשחרור בהתבסס על תכונות פולימר וגיאומטריה, צמצום הזיהומים הניסוייים.

עבור משלוח אוראלי, גישות שילוב נחקרות: קפסולה המכילה משאבות מיני-סמוטיות מרובות או מבנה בעל 3D מודפס עם ציפוי אוסמוטי. עבור מכשירים מותשים, אלקטרוניקה ביו-דידת כי לא מזיק לאחר השחרור יכול לאפשר משלוח ארוך טווח, קבוע ללא ניתוח שני.

לבסוף, העלייה של ⁇ :0 (במילים אחרות) ו peptentiidesFLT:1 - הדורש חשיפה ממושכת, קבועה - דרישה עבור מערכות אפס סדר.חדשנות בפולימרים לא תואמים, כגון:2 הידרוג'ל חכמים להגיב גלוקוז או pHFLT 3, מפותחים לאספקת אינסולין.

מסקנה

קינטיקה שחרור Zero-order נותרה אבן הפינה של משלוח תרופות מתקדמות, יעילות מוגברת, הרעלה מופחתת, ודבקות סבלנית טובה יותר.מ משאבות osmotic קלאסיות לחיתוך 3D-printed טבליות וננוכרים, ארסנל התרופות ממשיך לגדול.בעוד אתגרים בייצור, פרץ בקרה, אישור רגולטורי נמשך, קצב החדשנות מרמז כי מערכות אמינות, אפס סדר עבור מגוון רחב של טיפולים טיפוליים הם על רמות גבוהות של תרופות מתקדמות, כמו גם על פני כדור הארץ, כמו גם שיפור של תרופות, כמו גם על מנת לשפר את ההשפעות.