תעשיית התרופות מתמודדת עם לחץ גובר על ייצור התרופות מהשפלה סביבתית. Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) הם מולקולות מורכבות, לעתים קרובות מסונתז באמצעות רצפים רב-שלביים המייצרים פסולת משמעותית.נתיבי E-Factor של המגזר התרופות, מדד מדידה המיוצרת ל-Klilogram של המוצר, יכולה לעלות על 100, בניגוד ברעב עם מגבלות נמוכות יותר בתעשיות כימיות אחרות, אשר מורכבות, ולכן הן לעתים קרובות, מטווח של פסולת כימי, ולכן הן מספקות כוח אורגני של פעילות גופנית, ולכן הן מספקות פעילות גופנית כבדה וספקות, ולכן הן מגבלות סביבתית, ולכן, ולכן, ולכן הן מגבלות מזיקות, ולכן, ולכן הן מגבלות מזיקות, ולכן הן מספקות מגבלות סביבתית, ולכן, ולכן, ולכן, ולכן, ולכן, ולכן, כוח כבדות, כוח כבדות של תעשיות סביבתית, ולכן, כוח כבדות, הן מספקות מגבלות סביבתית, ולכן, ולכן, כוח כבדות, ולכן, כוח כבדות, ולכן, כוח כבדות, מטווח של תעשיות אורגניות, כוח כבדות, הן מספקות מגבלות נמוכות יותר, ולכן, הן מספקות מגבלות מזיקות, ולכן, הן של תעשיות סביבתי.

האי-יעילות הסביבתית והכלכלהית עבור סינתזה של API בר-קיימא

המקרה העסקי לכימיה ירוקה בייצור API הוא משכנע יותר. Solvents בדרך כלל לקחת 50% עד 80% של המסה המעורבת בתהליך אצווה מסורתי. Reducing שימוש מפתור או מעבר חלופות מובנות ישירות משפר את עוצמת תהליך Mass (PMI) ומפחית עלויות חומרי גלם.PMI גבוה מתואמים ישירות עם הוצאות פסולת מוגברת, צריכת אנרגיה לשיקום, בטיחות וסיכון הקשור לטיפול בשומן גולמי יכול לתרגם 10% או ירידה של תרופות חד פעמיות.

הגופים הרגולטוריים משלבים הערכות סיכון סביבתיות לתהליכי אישור תרופות.סוכנות התרופות האירופית (EMA) דורשת הערכה סביבתית של סיכונים (ERA) כחלק מאפליקציית אישור השיווק בארצות הברית, ההנחיות של ה- FDA לאיכות על ידי עיצוב (QbD) ומעבד טכנולוגיה אנליטית (PAT) מעודדות הבנה עמוקה יותר, אשר לעתים קרובות מובילה לתכנון יעיל יותר, פחות פסולת.

אסטרטגיות לפיתוח API ירוק

12 עקרונות הכימיה הירוקה

[ה]המסגרת שהוקמה על ידי פול אנטאס וג'ון וורנר מספקת מדריך עיצוב מקיף לתהליכים כימיים בר קיימא.ב-IAP, מספר עקרונות מחזיקים במשקל מסוים.FLT:0Waste PreventionFLT 1 (Principle 1) הוא עדיפות על פני אספקת מזון (Frincial Analysis) ו-ALT-FrintulationFLT (R) 3 (Principle 9) , 5.

מניעת פסולת ותהליך שיפור

פסולת היא הסימן הגלוי ביותר של יעילות. בעיבוד אצווה מסורתי, שלבים בידוד, מיצוי, chromatography לצרוך כמויות עצומות של פתור ואנרגיה.תהליך העצמה (PI) שואפת לכווץ גודל ציוד ולהגביר את התפוקה תוך צמצום הפסולת באופן דרסטי. PI יכול לכלול שילוב של פעולות מרובות לתוך חתיכה אחת של אנרגיה. integrating תגובה והפרדה (למשל, ריתוךציה, צמצום של פעולות עבור מתקן זה, מאפשר ליסטרציה, גם להפחית את הנזקים באופן דרסטי של פעולות מניעה).

התפקיד המעמיק של Metrics

(ל) ניהול קיימות, יש למדוד את תשואות התגובה הפשוטה של התעשייה על חבילה של מדדים.ה-FLT:0E-FactoreurFLT:1 (פסולת / ק"ג של המוצר) מספק תמונה מהירה, בעוד ש-AFLT:2Process intensity (PMI)FLT 3 (המסה של חומרים בשימוש / ק"מ) מאפשר גישה יעילה יותר ל- 4.

טכנולוגיות טכנולוגיות חדשניות בייצור API

ביו-קקטאליות ומהנדסים Enzymes

ההתכנסות של ביוטכנולוגיה וסינתזה כימית ביססה ביו-קטאליזה כאבן הפינה של ייצור API בר קיימא. Enzymes לפעול כזרזים ספציפיים מאוד, הפועלים בתנאים מסוכנים, קשים, זרזים כימיים מסורתיים נאבקים לעתים קרובות עםסלקטיביות (chemo-, regio-, או stereo-), המוביל להגנה על אסטרטגיות קבוצתיות ותשואות נמוכות יותר.

Enzymes יכול לזרז שינויים כי הם קשה לשמצה לבצע באופן נקי באמצעות כימיה קונבנציונלית, כולל הפחתה סימטרית, חמצון, היווצרות אג"ח פחמן-ניטרוגן (transaminas) הם מבטלים את הצורך זרז מתכת יקר (כמו rhoure לנטרל באופן דרסטי את עלות קטליטית או ruthenium) וציוד מימן בלחץ גבוה בתהליכים רבים.

זרימת הכימיה ותהליכים מתמשכים

כימיה זרימה מתייחסת כמה עקרונות כימיה ירוקה בו זמנית.הגיבים מופעלים צינורות צרים או ערוצים, מתן חום מעולה ועברה המונית.זה מאפשר שליטה מדויקת על זמן טמפרטורה ומעון, לעתים קרובות המאפשרים על חימום של פותרים להאיץ תגובות בבטחה. נפח הכור הקטן משפר את הבטיחות עבור תגובות מעורבים ביניים מסוכנים, כגון ניטרציות, היווצרות של חניכיים, ומימן.

הטכנולוגיה גם משלבת בצורה חלקה עם טכנולוגיית תהליך אנליטיקה (PAT) ואוטומציה, המאפשרת בקרת איכות בזמן אמת וצמצום הצורך ב-work-intensive non sampling. ה- FDA עודד באופן פעיל את אימוץ של ייצור רציף עבור תרופות.השינוי מ-API לפשט את יכולות הגדיל הגדולות הקשורות לאחסון אצווה ומאפשר זרימת חומרים עקביים.

Catalysis: Homogeneous, Heterogeneous, ו-Orococatalysis

(ה) שיתוק נשאר המנוע של כימיה ירוקה.FLT:0 Heterogeneous CatalysisFreaLT:1 (למשל, שיתוק על פחמן, ראני ניקל) מפשט את ההפרדה והשיקום, עם זאת, עבור שינויים מורכבים, סטריאוקסטיביים ללא זרזים אורגניים, FLT:2homogeneouss FLT 3, לעתים קרובות להראות פעילות גבוהה יותר ואופטימית של בנימין, היא אתגר מתכתיפטימי.

יש גם דחיפה חזקה להחליף מתכות נדירות, יקרות ערך (Pd, Pt, Rh, Ru) עם כדור הארץ-abundant, פחות רעילות כמו ברזל, ניקל, נחושת, אבץ. מתכות הבסיס האלה מהווים פחות סיכונים סביבתיים רעילים אם leached לתוך המוצר. Photocatalysis ואלקטרוכימיה מייצגים את הגבול של הפעלה קטליטית, שימוש באור או אלקטרונים כדי להניע תגובות כי בעבר דורשות כימיות או מונעות או מחמצן בצורה מושלמת עם יעילות אנרגיה.

אסטרטגיות Solvent

בהתחשב בכך ש-SK, Pfizer ו- Sanofi פרסמו חלק מסיבי של פסולת תרופות, בחירתם היא קריטית.חברות כמו GSK, Pfizer ו- Sanofi פרסמו מקיפים את FLT:0Solvent Selection GuidesFLT:1 שדרגות פותרים המבוססים על בטיחות, בריאות, סביבה, וקריטריונים איכותיים. Chlorthane, chlorthane) ו-Dropicericer (Nropicerol-Norol) הן חלופות (Dropiceric) , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , קריטריונים של , , , , , , , , , , קריטריונים , , , , , , , , קריטריונים איכותיים.

מים הם המסלק האידיאלי, אבל רבים substrates אורגניים הם הידרופוביים (FLT:0Micellar CatalysisFLT:1, חלוצי על ידי FLT:2Lipshutz GroupFLT 3:0, משתמש בגלקטרקטים של מעצבים (כגון TPGS-750-M) כדי ליצור ננומטרים במים.

מחקר תעשייתי: מ Bench ועד הפקה

Sitagliptin (Merck & Codexis)

תהליך הייצור של sitagliptin (Januvia) משמש כפרדיגמה עבור biocatalysis בקנה מידה תעשייתי.התהליך המקורי התבסס על מימן rhodium-catalyzed תחת לחץ גבוה (250 psidium) מהנדסי Codexidium כימי השתמש באבולוציה כדי להנדס את הצעד האחרון של ייצור דלקת יתר לחץ דם גבוה, אשר יכול לזרז את הצעד האחרון של אסטרוגן גבוה יותר, לאחר מכן להפחית את רמות של אסטרוגן אחד של אסטרוגן גבוה יותר, כדי להפחית את הצעד האחרון של אסטרוגן.

Ibuprofen (BHC Process)

הסינתזה של איבופרופן היא דוגמה קלאסית של כלכלת אטום באמצעות קטליזה.תהליך המגפיים המקורי היה רצף סטוימטרי, רב-שלבי באמצעות אלומיניום כלורייד ותומכים אחרים.כלכלת האטום הייתה רק כ-40%.תהליך המגפיים המקורי (כיום בשימוש על ידי BASF) הוא מסלול תלת-שלבי עם כלכלה מתקרב 80%.

Semi-Synthetic Artemisin (Sanofi & Amyris)

ארטמיסין, טיפול קו החזיתי למלריה, נתקל בחוסר יציבות אספקה כרוני ממקור טבעי שלה (Artemisia annua) באמצעות שיתוף פעולה בין איימיריס וסנספי, תהליך ייצור סמי-סיתטי פותח וגודל לייצור מסחרי. זן מהונדס ממונדס ממונדסה של מסלולי המרת אמפיביים קלים באמצעות תסיסה מחודשת זו, לאחר מכן הפך מבחינה כימית ל-Artememesis באמצעות תהליך של טיפול כימי, באמצעות תהליך של טיפול פסיכולוגי בעל השפעה קלה של טיפול פסיכולוגי, באמצעות טיפול תרופתית, באמצעות טיפול תרופתית, באמצעות טיפול פסיכולוגי, באמצעות טיפול תרופתית, הוא תהליך המבוסס על ידי תהליך אספקת חום, הוא תהליך של טיפול תרופתית, באמצעות טיפול גמישה, הוא תהליך של טיפול תרופתי, באמצעות טיפול פסיכולוגי, הוא צמצום יעיל של טיפול גמישה, עם טיפול תרופתי, עם טיפול תרופתי, עם טיפול תרופתי, עם טיפול תרופתי, עם טיפול תרופתי, עם תהליך של טיפול גמישה, הוא בעל השפעה על ידי תהליך של טיפול פסיכולוגי, עם טיפול תרופתית, עם טיפול תרופתית, הוא בעל השפעה על ידי תהליך של טיפול תרופתית, עם טיפול תרופתית, עם טיפול תרופתית, עם טיפול גמישה, הוא בעל השפעה על ידי טיפול גמישה, לדוגמה, הוא בעל השפעה על ידי תהליך של טיפול

הגדלת תהליך הסרטרליין (Pfizer)

העיצוב מחדש של Pfizer של sertraline (Zoloft) סינתזזה היא מאסטרה בפשט תהליך מורכב כדי להפחית את הפסולת.התהליך המקורי היה מעורב היווצרות טיטניום tetrachloride חד תשואות נתינה, יצירת כמות מסיבית של פסולת hydrochium באופן משמעותי מדי שנה.התהליך נדרש גם מערכת רב-סולרית כי היה קשה כדי לשחזר את המהנדסים וכימאים ו- 200 אלף שנה ממטרים מופחתים.

כיוונים עתידיים ואתגרים

למרות ההתקדמות הזו, מכשולים משמעותיים נשארים.ההיקף של תהליכים קטליטיים חדשים, כגון photoredox או אלקטרוכימיה, מניסויים מעבדה מ- מילימטריים לייצור רב-טון הוא לא-טריוויאלי.הצורך בעיצובים מיוחדים של כור (למשל, תאורה פנימית, אלקטרודות שטח גבוה) דורש השקעה משמעותית בתחום ההון.

העתיד נמצא באינטגרציה של כלים דיגיטליים עם הנדסה כימית.FLT:0 (אינטליגנציה מלאכותית ולמידה מכונה) 1 מוחלים על רטרוסינתזה (למשל, לחזות אילו הזנות מתחדשות ניתן להמיר ביעילות ל- API) ואופטימיזציה של מצב התגובה (באמצעות אופטימיזציה של Bayesian כדי למצוא את התנאים הירוקים והגבוהים ביותר עם ניסויים מינימליים).

מסקנה

מעבר לנתיבי סינתזה בר קיימא עבור API אינו רק פעילות סביבתית; הוא צורך כלכלי ואסטרטגי של תעשיית התרופות. על ידי אימוץ עקרונות הכימיה הירוקה, השקעה בטכנולוגיות טרנספורמטיביות כמו ביו-קטאליזה וכימיה זרימה, וקביעת קפדני של מדדי תהליכים, יצרנים יכולים לייצר תרופות באיכות גבוהה תוך צמצום טביעת הרגל הסביבתית שלהם.