הבנת ההשפעה של אימות מחזור על אישורים רגולטוריים

אימות מחזורי הוא אחד הפעילויות הקפדניות ביותר והיקף של מחזור החיים של מוצר תרופות או מכשיר רפואי.זה מספק את הראיות המתועדות כי תהליך ייצור, המופעל בתוך פרמטרים מוגדרים, יכול לספק באופן עקבי מוצר לעמוד בתכונות האיכות שנקבעו שלה.עבור כל ארגון המבקש אישור רגולטורי מסוכנויות כגון מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), הסוכנות לרפואה האירופית (MA), או את התכונות האיכותיות שנקבעו מראש, מדוע מערכת ההפעלה אינה כוללת ניתוח רפואי יעיל של מערכת הפעלה (PM) או מערכת הפעלה יעילה של מערכת הפעלה (מערכת טיפולית) של מערכת הבריאותית (מערכת התרופות והמכשירים של מערכת הבריאותית) או מערכת הבריאותית (מערכת התרופות והמכשירים של מערכת הבריאותית (מערכת התרופות והמכשירים של מערכת הבריאותית) או מערכת הבריאותית (HPVS (HPV) או מערכת הבריאותית (HPV) היא מערכת הבריאותית (HPV) – מדוע היא מערכת הבריאותית) היא מערכת הבריאותית (HPV) היא מערכת הבריאותית (מערכת התרופות והמכשירים יעילה יותר, אשר כוללת ניתוח יעיל יותר, אשר כוללת ניתוחית (HPV) של מערכת הבריאותית (HPV) של מערכת הבריאותית (HPV היא מערכת הבריאותית (HPV) של מערכת הבריאותית, אשר כוללת ניתוח יעיל יותר, לדוגמה, לדוגמה, לדוגמה,

מהו אימות מחזור?

אימות מחזור הוא תת-קבוצה של אימות תהליך, ממוקד במיוחד בהפגנת כי מחזור ייצור נתון - כגון מחזור סטריליזציה, מחזור תסיסה, צעד chromatography, או מחזור lyophilization - משתפות בתוך חלל העיצוב שלה.המטרה היא להוכיח, באמצעות ראיות מתועדות, כי המחזור ייתן באופן עקבי מוצר מפרטי האיכות והתכונות שלו.

הנחיות רגולטוריות מודרניות, כולל הנחיות ה-FDA משנת 2011 "התאמת דרישות: עקרונות כלליים ופרקטיקה", מתארות שלושה שלבים של אימות תהליכים:

• (FLT:0)Stage 1 - עיצוב תהליכים: FLT1 במהלך הפיתוח, התהליך מוגדר, ופרמטרי תהליכים קריטיים (CPPs) ותכונות איכות קריטיות (CQAs) מזוהים באמצעות הערכת סיכונים וניסויים. אימות מחזור בשלב זה כרוך במחקרים בקנה מידה קטן כדי לקבוע את טווחי התפעול.
• (FLT:0)Stage 2 - תהליך Qualification: ההרחבה 1 (שלב זה כולל הסמכה של המתקן והשירות, אבל החלק המרכזי הוא הכישורים של תהליך הייצור באמצעות מחקרים אימות מחזור בקנה מידה מסחרי, בדרך כלל, מינימום של שלושה אצילות מוצלחות רצופים (או ריצה) נדרש להפגין עקביות.
• (FLT:0)Stage 3 - המשך תהליך ואימות: ההרחבה 1 לאחר אישור, ניטור מתמשך ומגמה להבטיח שהתהליך נשאר במצב של שליטה.מחזור אימות אינו מסתיים בהשקה מסחרית; הוא ממשיך באמצעות ביקורת תקופתית ושיקום כאשר שינויים מתרחשים.

מחקרים אימות מחזור כוללים פרוטוקול מפורט המפרט את תנאי התפעול המדויקים, תוכניות דגימה, קריטריונים קבלה ושיטות סטטיסטיות.כל ריצה מתועדת, וכל סטייה נחקרת ביסודיות.התוצאה היא דו"ח אימות מקיף המניב חלק מרכזי של הגשת הרגולטור.

מסגרת השיקום של המחזור

[הרשויות] הגישו את הדרישה לאימות תהליכים בתקנות ובהנחיות מחייבות את ההנחיות בארה"ב, ב- 021 CFR חלק 82003FLT:1 (תקנה של מערכת קוויות) לדרוש מהיצרנים לקבוע הליכים לאימות תהליכים שבהם לא ניתן לאמת את תוצאות תהליך בדיקה ובדיקה (הידועים באופן מלא בשם "עקרון החסידות או אימות" עבור ניהול תרופות (סעיף 2F21).

באיחוד האירופי, נספח 15: Qualification and אימותFLT:1 מספק דרישות מפורטות לאימות תהליכים, כולל אימות מחזורי.זה קובע כי "עקרונות אימות התהליך חלים על כל תהליכי הייצור וחייב להתבצע כחלק מהגישה הכוללת לניהול סיכונים איכותיים".

עבור מכשירים רפואיים, תקן בינלאומי סטנדרטי (FLT:0) ISO 1348503FLT:1 ותקנות מערכת האיכות של ה- FDA מחייב אימות של תהליכי ייצור שבו התפוקה המתקבלת אינה ניתנת לבדיקה על ידי מעקב מאוחר יותר או מדידה. מחזורי סטרליזציה - אתיתלין תחמוצת (EO), קיטור, קרינה וכו ' - הם דוגמה קלאסית כי אי אפשר לבדוק את הפרידה של כל יחידה; אימות מחזוריטיסה היא רק כדי להבטיח את אבטחת דרכים להבטיח ביטחון סטריליות.

מעבר לתקנות הליבה הללו, (FLT:0) ,(ICH Q7IRLT:1 ), (פרקטיקה ייצור טובה עבור רכיבים תרופתיים פעילים) ו-FLT:2ICH Q903IRLT 3: (ניהול סיכונים לשוני) מספקים הדרכה בסיסית שצורות אסטרטגיות אימות מחזוריות. Agencies מצפים יותר ויותר יצרנים לאמץ גישה מבוססת סיכון, שבו מידת האימות היא תנאי סיכון עם רמת הסיכון של סיכון ורמת בטיחות המוצר.

מדוע מחזור אימות הוא קריטי עבור אישורי רגלטורי

כאשר היצרן מגיש בקשה חדשה של תרופות (IND) של תרופות חדשות (NDA), יישום רישיון ביולוגי (BLA), או אישור Premarket (PMA) עבור מכשיר, הסוכנות מעריכה לא רק את המוצר עצמו אלא גם את היכולת של תהליך הייצור לספק אותו באופן עקבי. inadequate או לא שלם אימות מחזור הוא אחת מהסיבות הנפוצות ביותר עבור חסרונות רגולטוריים, תגובה קלינית מלאה (L) או מלא.

חבילת הנתונים אימות תשובות מספר שאלות קריטיות:

• האם התהליך יניב את אותה תפוקת איכות על פני מספר רב של מנות לאורך זמן?
• האם התהליך יכול להתמודד עם שינויים נורמליים בחומרי גלם, בתנאים סביבתיים וביצועי ציוד?
• האם הפרמטרים של תהליך קריטיים המוערכים על ידי טווחים מקובלים מוכחים?
• האם התהליך כולל בקרה נאותה למניעת זיהום, ערבוב וטעויות?

כאשר שאלות אלה נענות באופן משכנע באמצעות אימות מחזור קפדני, הסקירה מקבלת אמון כי המוצר יהיה בטוח ויעיל לשימוש המיועד שלו לאורך כל חיי המדף שלה.הפך, פערי אימות מעוררים ספקות לגבי היכולת של היצרן לשלוט באיכות ועשויים לגרום לבקשות למחקרים נוספים, קווי זמן מורחבים, או דחייה נכונה.

לדוגמה, בהקשר של ייצור מוצר סטרילי, מחזור sterilization מסוף חייב להיות מאומת כדי להפגין רמת אבטחת סטריליות (SAL) של לפחות 10-6.6.זה דורש מיקום אינדיקטור ביולוגי, מיפוי טמפרטורה, וכמה עומס מלא פועל.ההנחיות של ה- FDA על מוצרי סמים סטריליים המיוצרים על ידי עיבוד אסטפטי (FLT:0 Gui on Aseptication) דרישות כגון:Fdance) ניתן לתקן דרישות כגון: 1.

עקרונות מרכזיים של פרוטוקול אימות מחזורי מוצלח

הערכת סיכונים ו-Spe Definition

כל אימות מחזורי צריך להתחיל עם הערכת סיכון המזההה מצבי כשל פוטנציאליים ואת ההשפעה שלהם על איכות המוצר. כלים כגון מצב ואפקטים ניתוח (FMEA) או ניתוח סיכונים ונקודות בקרה קריטיות (HACCP) לעזור לפני הפרמטרים והפלטים דורשים את המחקר היסודי ביותר.פרוטוקול צריך להגדיר את היקף - אשר ציוד, משפחות מוצר (באמצעות גישה מטבולית או מריצה), והם כוללים מחזור.

תוכניות ותיקון סטטיסטי

תוכנית דגימה קולית סטטיסטית היא חיונית. עבור תהליך מתמשך, דגימות יש לקחת במרווחים שנקבעו מראש כדי לזהות סחף. עבור תהליכים אצווה, מיקומים מדגם ופעמים צריך לכסות את כל אצווה ולכידת תנאים הגרועים ביותר. קריטריונים קבלה (למשל, יכולת תהליך אינדיקציות כגון Cpk ⁇ 1.67 עבור פרמטרים קריטיים) חייב להיות מוצדק בפרוטוקול וקשור למפרט המוצר.

המונחים: Acceptance קריטריה

הפרוטוקול חייב לקבוע, במונחים לאמביעים, מה מהווה אימות מוצלח.זה כולל מגבלות מספריות לכל CQAs, CPP טווחים, וכל תפוקה של תהליך (למשל, אבטחת סטריליות, רמות endotoxin, עוצמה, טוהר, חשיבות שווה), הפרוטוקול צריך להגדיר מה קורה כאשר קריטריונים קבלה אינם עונים - כולל ההליך לחקירה, ניתוח שורש, רסום פוטנציאל התחדשות, .

מסמכים ועבירות

כל פעולה במהלך אימות מחזור יש לתעד, החל מההתערה של מכשירים להקלטה של מספרי חומר גלם.השימוש ברשומות אצווה אלקטרוניות ומערכות שלמות נתונים התואמים 21 CFR חלק 11 מומלץ מאוד.תיעוד חייב להיות זמני, מדויק, להשלים כדי לעמוד בבדיקה רגולטורית.

אתגרים משותפים ב-Cyber אימות וכיצד להתגבר על

אפשרויות ל Raw Materials

גם עם תוכניות הסמכה הספק, חומרי גלם יכולים להראות הרבה-על-לוט כי משפיע על ביצועי מחזור.ההגנה הטובה ביותר היא לשלב מחקרים חזקים במהלך שלב 1, באמצעות תכנון ניסויים (DoE) כדי לאתגר את התהליך על פני טווח הצפוי של תכונות חומריות.הקמת תוכנית בדיקה חומרית נכנסת כי דגלים משמעותיים לפני שהם מגיעים לקו הייצור גם עוזר.

תהליך ד"ר אם אתה מעל הזמן

ציוד ללבוש, תנודות סביבתיות, וטכניקת המפעילה יכול לגרום לשינויים עדינים בביצועים של תהליכים רבים.זו הסיבה שלב 3 – אימות תהליכים מוזנח – הוא כל כך קריטי. ⁇ תהליך סטטיסטית (SPC), התחדשות תקופתית (למשל, שנתי או דו-שנתי), ומערכת ניהול שינוי אשר גורמת להחלמה בכל פעם ששינוי רלוונטי נעשה כל משמר כנגד.

ההרחבה Scale-Up and Technology Transfer

העברת תהליך מקנה התפתחות להיקף מסחרי, או מאתר אחד למשנהו, לעתים קרובות מגלה אינטראקציות בלתי צפויות.פרוטוקול העברת טכנולוגיה מבוסס סיכון צריך לכלול השוואות בצד של פרמטרים קריטיים, ואת האתר המקבל חייב לבצע אימות מחזורי משלו בקנה מידה מלא.ההנחיות של ה- FDA על תהליך אימות במפורש קובע כי "פרוטוקול אימות התהליך צריך לטפל בהשפעה של הגדלה על התהליך".

שינויים בציוד

כאשר חלק מרכזי של ציוד מוחלף, מתוקן, או אפילו מפורש, מצב אימות עשוי להיות מושפע.מערכת בקרת שינוי אימות חזקה דורש כי כל שינוי עם השפעה פוטנציאלית על איכות המוצר גורם ביקורת, ואם יש צורך, ביטול.פרוטוקול צריך להגדיר איזו רמה של שינוי דורש שינוי מלא לעומת אימות מוגבל.

ההשפעה של מחזור אימות על איכות המוצר ובטיחות המטופל

בבסיסו, אימות מחזורי הוא על הגנה על חולים.תהליך ייצור מאומת מבטיח כי כל מנה של תרופות או כל מכשיר שמגיע לחולה עונה על תכונות האיכות שלה: בטיחות, זהות, כוח, טוהר ואיכות. בייצור סטרילי, מחזור סטריליזציה מאומת מונע שחרור של מוצרים שאינם סטריליים שעלולים לגרום לזיהומים מסכני חיים.

כשל במחזורים תקפים כראוי הוביל לזיכרון משמעותי ולנזק בחולי.לדוגמה, אירועי זיהום בעיבוד אספטי – לעתים קרובות במעקב אחר אימות מחזורי לא שלם או מעקב של כישלונות – הביאו לזיכרון המוצר ולשבתות רגולטוריות.ההתפרצות המעודנת של 2012 המשעשעת הקשורה למוצרי דלקת מפרקים מורכבים מדגישה את ההשלכות הקטסטרופליות כאשר sterilization הוא לא מספיק או לא מספיק.

תפקיד האינטגרציה של נתונים ב-Cyberation

סוכנויות רגולטוריות יש אפס סובלנות לניתוק נתונים, במיוחד בהקשר של אימות.המדריך של ה- FDA 2018 "Integrity and Compliance with Drug CGMP" מדגיש כי הנתונים חייבים להיות FLT:0ALCOA+FLT:1: Attributable, Legable, Contemporanely, Original, Reurate, בתוספת, Conresis, Conursis, ו-endation, יש צורך בכל מחזור, זמין ומאובטח.

מערכות אלקטרוניות, כולל מערכות בקרה מבוזרות (DCS) ובקרת פיקוח ורכישת נתונים (SCADA), לעיתים קרובות לייצר את רוב הנתונים אימותים.מערכות אלה חייבות להיות מאומתות בעצמם (מערכת מחשב אימות) כדי להבטיח שהן מתעדות נתונים במדויק ומונעות שינויים בלתי מורשים. ארצ'יב ותהליכי גיבוי חייבים להבטיח כי רשומות אימות נותרו נגישות לכל מחזור חיי המוצר, לעתים קרובות לאחר המחקר הראשוני.

באמצעות רשומות מודרניות של אצווה אלקטרונית (EBR) ומערכות ניהול מידע במעבדה (LIMS) יכול לחזק את שלמות הנתונים על ידי צמצום שגיאות תיעת ידני ואכיפת חתימות אלקטרוניות.עם זאת, אפילו מערכות מבוססות נייר יכולות לעמוד בדרישות ALCOA אם נשלט כראוי - כמו גם חתימה מזהה ייחודי, באמצעות מחברות קשורות, וחייבות בדיקה של שני צדדים.

מגמות עתידיות: ייצור רציף וזמן אמת

הגישה המסורתית ל אימות מחזורי - שלושה אצילות מסחריות רצופות ואחריו התחדשות תקופתית - מתפתחת.ה- FDA ו- EMA עודדו אימוץ של ייצור מתמשך ותהליך טכנולוגיה אנליטית (PAT), אשר מייצרת נתונים בזמן אמת על איכות המוצר. בתהליך מתמשך, "מחזורים" אינם מטיפים הנדסתיים אלא פועל מתמשך שעשוי להימשך שבועות או חודשים.אימות בהקשר זה מסתמך על תהליך רציף (VCP), שבו הוא פיקוח על תהליך סטטיסטי ובקרת בקרה.

"הגיונית של EMA על תהליך אימות עבור Manufacture של חומרים פעילים ומוצרים מדיצ'ליים" (כיום תחת ביקורת) וההנחיות של ה- FDA על ייצור רציף מציעים מפות דרכים לאימות ב פרדיגמות חדשות אלה.מחזור אימות נשאר חיוני, אך שינויים בביצועו מאירוע חד פעמי לפעילות דינמית, מתמשכת הנתמכת על ידי מערכות ניטור חזקות.

מגמה נוספת היא השימוש ב-FLT:0 בזמן אמת בבדיקת בדיקות ההרחבה 1:1 (RTRT), שבו איכות המוצר מובטחת ב-מעבד ולא באמצעות בדיקות של מוצרי קצה.עבור RTRT להתקבל על ידי הרגולטורים, תהליך הייצור חייב להיות מאומת במלואו, ואת הקשר בין מדידות עיבוד ותכונות המוצר הסופי חייב להיות להוכיח את המחזור ממלא תפקיד מרכזי בהקמת מערכת יחסים זו.

מקור: [[1924]]]]

מסקנה

אימות מחזורי אינו רק תיבת בדיקה רגולטורית; הוא סלע של אמינות ייצור ואיכות המוצר.עבור כל חברה רודף אישור שוק עבור תרופה, ביולוגי או מכשיר רפואי, השקעה אימות מחזורי חזק מפחית את הסיכון לדחיית רגולטורית, מאיצה את קווי זמן ביקורת, ו - והכי חשוב - מבטיח כי חולים מקבלים מוצרים בטוחים ויעילים על ידי תכנון פרוטוקולים אימותים המשלבים הערכה, הקפדה סטטיסטית, פיקוח מקיף, אך עשוי להמשיך את תהליכי אבטחה מתקדמים, אך ישארוכים, כמו גם את תהליכי אבטחה, אך ורק כדי להמשיך את תהליכי אבטחה מתקדמים, כמו גם את תהליכי אבטחה, כמו גם כן, כמו גם סוכנויות אבטחה, כמו גם פיתוח, כמו גם סוכנויות אבטחה, כמו גם סוכנויות אבטחה קריטיים, אשר יהיו זקוקים לסוכנויות אבטחה, אך ללא שינוי מרכזי, אך ללא שינוי, אשר יהיו זקוקים לסוכנויות אבטחה, אך ללא שינוי, אך ללא שינוי, אך דרישות אבטחה, אך ללא שינוי, אשר יהיו זקוקים לסוכנויות אבטחה, אשר יהיו זמינים, אך פיתוח, אך פיתוח, כמו גם פיתוח, כמו גם כן, כמו גם פיתוח אבטחה קריטי, אשר יהיו זמינים, כמו גם פיתוח, כמו גם פיתוח, כמו גם כן, כמו גם פיתוח, כמו גם פיתוח, כמו גם פיתוח, כמו גם פיתוח, כמו גם פיתוח, כמו גם פיתוח, כמו גם