מספר וריאציות העתק (CNVs) הם סוג של וריאציות גנטיות מבניות המאופיינת על ידי deletion או שכפול של פלחי DNA החל מ 1 קילו בסיס (kb) למספר מגה בסיסים (Mb) בגודל. בניגוד nucleotide יחיד (SVs), CNVs משנה את המינון של גנים ואלמנטים רגולטוריים, המשפיע ישירות על ביטוי גנטי ותפקוד תאי עבור מגוון משמעותי של מחלות אנושיות.

המונחים: copy Number Variations

CNVs להתעורר מ- לא-אלקלי קידוד הומולוגי (NAHR), ההצטרפות ללא הומולוג (NHEJ), ומנגנונים המבוססים על שכפול כגון דוכן צנרת והחלפת תבנית (FoSTeS) או microhomology-מתווך-Breakding-oriented Replications (MMBIR) אירועים אלה מתרחשים במהלך meiosis או mitosis ויכולים לייצר רווחים או לגרום לגנים של עותקים של גנומטרים (D) עשויים להקיף) או לפירוק חלקיים לפירוק חלקיים (D) או עותקים של DEAD) או נוסחאות חלקית.

תדירות ה- CNVs משתנה על פני הגנום; אזורים מסוימים - הידועים כנקודות חמות CNV - נוטים לחדש מחדש הסדרות בשל שכפול פלח (החזרה על מסך נמוך) נקודות חמות אלה לעתים קרובות קשורות להפרעות גנומית. CNVs יכול להיות תורשתי דפוס מנדלי או להתעורר:0de novoFLT:1, במיוחד בגנים עצביים של תופעות לוואי נדירות של גנים של כל אחד מהם, אשר מעורבים בעיקר גנים גנטיים, אשר הם בעלי ערך גנטי נדיר של חומרת, אשר יש השפעה גנטית, או חומרים נדירים.

השפעה על הפרעות גנטיות

הפרעות גנטיות רבות ידועות נגרמות ישירות על ידי CNVs ספציפיים, המכונה לעתים קרובות הפרעות genomic. תנאים אלה בדרך כלל נובעים ממחיקה או שכפולים שמשנים את מספר העותק של אחד או יותר גנים רגישים למינונים.

22q11.2 תסמונת דה-הנקה (Di George Syndrome)

אחת התסמונת המיקרו-דה-לציה הנפוצה ביותר, המתרחשת ב-1 מתוך 4,000 לידות חיים. A 1.5–3 Mb deletion על כרומוזום 22q11.2 מסירת כ-30-50, כולל 1 מתוך 4,000;0(TBX1Flaation) או סכיזופרניה היברידית (חומצה כרונית) היא גם ניתוח מרכזי של סרטן לב ואפקטיפיות דם (Framicoltralogic) לאחר מכן, לאחר מכן, סכיזופרניה, סכיזופרניה, תכונות טיפוליות, הן תכונות דלקתיות, לאחר מכן, הן תכונות דלקתיות, הן מורכבות).

מחלת צ'ירוק-מרי-Tooth Type 1A

נוירופתיה היקפית זו נובעת מ-1.5 Mbשכפול על כרומוזום 17p12 הכולל את ה-FLT:0PMP22cioFLT:1; העותק הנוסף מוביל לביטוי יתר של חלבון היקפי 22-22, משבש את היווצרותה של Myelin ב- CMT בתסמינים היקפיים.

תסמונת וויליאמס-בורן

(ב) ב[[1948]], [[1924]], [[1924]]]], [[1924]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]], [[[[1924]]]]]]]]]], [[[[1924]]]]]]]]]], [[1924]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[[[1924]]]]]]]] [[[[1924]]]]]]]] [[[[[[[[1924]]]]

תסמונת סמית'-מנינס

תסמונת מיקרו-דהלה זו כוללת 3.5 מ"ב דהלולציה על כרומוזום 17p11.2, כולל ה-FLT:0RAI1RAFLT:1; תכונות קליניות כוללות תכונות פנים נפרדות (היפותפליה, אמצע פניות, פי הפוך), נכות אינטלקטואלית, עיכוב שפה אקספרסיבית, הפרעות שינה עקב הסרת קצב melaton, התנהגויות רגשיות עצמיות (Ficable) ו-Frapion הוא תמציתיות אחראית;

נוירופיברופסיה סוג 1

בעוד שרובם נגרמים על ידי מוטציות נקודה בFLT:0NFreave1FLT ( 1:1), מיעוט של מקרים (כ 5 עד 10%) כרוכה ב- 1.2-1.5 Mb microdeletion על כרומוזום 17q11.2 הכולל את ה-FLT:2NF1FLT 3 ו-Hideleepingsives.

תסמונת נוספות

  • (FLT:0) תסמונת וילי: FevolveLT:1 יכול לגרום למחיקה אבהנטית של 15q11-q13 (70% מהמקרים) תכונות כוללות hypotonia ניאוnatal, היפרפג'יה המובילה להשמנת יתר, נכות אינטלקטואלית ובעיות התנהגותיות.
  • (FLT:0) תסמונת אנג'למן: 1) מחיקתו של אותו אזור 15q11-q13 (70% מהמקרים) כוללים נכות אינטלקטואלית חמורה, פרכוסים, מסליה, ו demeanor מאושר.
  • תסמונת LT:0 (Potocki-Lupski Syndrome:cioFLT:1) דופלו של 17p11.2 (reciprocal of Smith-Magenis deletion) גורם ללקות אינטלקטואלית, אוטיזם ו anomalies מולדות.
  • (FLT:022q11.2 תסמונת דופלו:FreaLT:1) תכונות רבות חופפות עם תסמונת דה-הנקה אך לעתים קרובות מתון יותר, מדגיש כי אובדן ורווח של אותו אזור יכול להיות פתוגניים.

דוגמאות אלה מדגישות כי CNVs יכול לייצר תסמונת נפרדות בהתאם לאזור הגנומי השתנה, הגנים המעורבים, ואת הכיוון של מספר עותק שינוי. ספקטרום phenotypic של הפרעות CNV-קשור הוא רחב, מושפע על ידי עיפרון לא שלם וביטויים משתנים, אשר מסבך את מתאם הגנוטיפ-פנוטיפ.

• סיכון וסיכון למחלות

מעבר הפרעות סינדרום נדירות, CNVs לתרום לסיכון של מחלות מורכבות נפוצות על ידי שינוי המינון הגנטי, משבש רשתות רגולטוריות, או אללים רסטיביים לא מרתיעים.תרומתם של CNVs לסיכון המחלה יכולה להיות עדינה, הדורשת מחקרים גדולים של קבוצות לזיהוי.

הפרעות נוירולוגיות

(ה) [ה]]: [ה] [ה]] [ה]]] [ה]]]][ה]]]], [ה]], [ה]]][ה]]]]], [המחקרים הראשונים של ה-[[המאה ה-20], הם אלה שלעתים קרובות יותר מ-[[173]], ו[[ה[[ה[[1924]],]],]], ו[[1924]],]],]],]], ו[[ה[[1924]],]],]],]],]], [[ה[[1924]],]],]], [[ה[[1924]],]],]],]], [[ה[[1924]],]],]], [[1924]]]]]],]],]], [[1924]], [[ה[[1924]],]]]]]]]],]], [[ה[[1924]], [[ה[[1924]], [[ה[[1924]], [[ה[[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[ה[[1924]]]]]]]], [[ה[[1924]]]]]], [[ה[[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]

(FLT:0)סכיזופרניה: FLT1 מחקרים בקנה מידה גדול של גנום (GWAS) של CNVs זיהו כמה מניין סיכון, כולל מחיקה ב-22q11.2 (OR - 20-30, 1q21.1, 329, 15q1, 16p11.2 ושכפולים ב -7K123 ו-3.1 מקרים ידועים ב- HIV, אך הם בעלי סיכון גבוה, אך הם בעלי סיכון גבוה של 2.1%, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, הם בעלי סיכון גבוה, 2.1%, 2.1%, לעומת זאת, 2, 2, לעומת זאת, לעומת זאת, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2.1%, 15q1, 15q1, 15q1, 15q1, 15q1, 15q1, 16p1, 16p11.2, 16p11.2, 16p11.2, 16p11.2, 16p11.2, 16p11.2, 16p11.2, 16p11.2, 16p11.2, 16p11.2, ו-41, 16p11.2, ו-41, ו-41, ו-41, ב-41, ו-41, ו-41

(FLT:0) הפרעה קוטבית: 1FLT (בשעה פחות נלמד, גם נטל CNV גבוה בהפרעה דו קוטבית, עם כמה חפיפה עם סכיזופרניה, המציעה אדריכלות גנטית משותפת.

סרטן סרטן סרטן

(ב) ב[[1924]]]] [[1924]]]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] ו[[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]] ב[[1924]] [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]], [[1924]], [[1924]], [[[[1924]]]]]]]] [[1924]]]]]]]] ב[[1924]]]] ב[[1924]]]]]] [[[[1924]]]]]]]] [[[[1924]]]]]]]] [[1924]] [[1924]] [[[[1924]] [[1924

הפרעות קרדיווסקולריות ומטבוליות

(ה- CNVs מקושרים יותר ויותר למחלות לב מולדות (CHD) Deletions at 22q11.2, 1q21.1, 8p23.1, 16p13.11, ואחרים נמצאים ב 3–10% מהחולים CHD.1.1 מחקרים גדולים המבוססים על אוכלוסייה הראו גם כי CNVs נדיר כרוך בסיכון להיפרגנטיקה, מחלת עורקים כלילית, וסוכרת 2.

מחלה נגועה סובלנית

ראיות מתפתחות מצביעות על כך ש- CNVs להשפיע על תגובה חיסונית משותפת לפתוגנים.ה-FLT:0CCL3L1L1FLT:1 מספר עותק גנים משתנה בין יחידים לאוכלוסיות; מספרי עותק נמוכים קשורים לרגישות מוגברת לזיהום HIV והתקדמות לאיידס. בדומה, מחיקתם של רכיבי ה-FLT:2C4FLT:3) לסיכון לשינוי בסיכון לזיהומים אופטיים וזיהומים רגישים לזיהומים דמויי- HIV.

המחקר של CNVs במחלות מורכבות מאתגר בשל תדירות נמוכה שלהם, דרישה לגידולים מדגם גדול, ואת הצורך ב- CNV מדויק קורא ממערך או ריצוף נתונים.עם זאת, הם מייצגים חתיכה חשובה של הפאזל הגנטי, לעתים קרובות פועל בשיתוף פעולה עם SNPs משותף וגורמים סביבתיים.

גילוי ואפיון של CNVs

גילוי מדויק של CNVs הוא חיוני למחקר ואבחון קליני.טכנולוגיות שונות פותחו, כל אחד עם נקודות חוזק ומגבלות.

Chromosomal Microarray (CMA)

CMA, כולל ההיברידיזציה הגנומית השוואתית (aCGH) ו-SNP מערך, הוא המבחן האבחון הראשון-שכבתי עבור אנשים עם עיכוב התפתחותי בלתי מוסבר, אנמפרס מולד, או הפרעת ספקטרום האוטיזם. ACGH משווה את ה-DNA החולה לסימון, זיהוי רווחים והפסדים ברחבי הגנום ברזולוציה של 10- 100 kb SNPs יכול גם לזהות את ה-Vs, לזהות אותנטיות של וריאנטים או לזהות גלקסיות (Hanic) או לזהות גלקסיות ידועות של הומוסקסואליות).

הבא:Generation Sequencing (NGS)

ריצוף שלם (WGS) וכל כולו-exome Sequencing (WES) משמשים יותר ויותר לזהות CNVs, במיוחד שינויים קטנים או מורכבים יותר מפספסים על ידי מערךים. Bioinformatics כגון שיטות מבוססות קריאה (למשל, CNVnator חוזר, שליטה לטווח ארוך) וגישות מפוצלות או מקודמות יכולות לזהות אזורים מורכבים במיוחד, כולל נתונים מאוזניים.

שיטות ממוקדות

עבור ידוע recurrent CNVs, טכניקות ממוקדות כמו מרובותx ligation תלוי amplification (MLPA) או התגובה שרשרת פולימראז כמותית (qPCR) הם עלות-תועלת. FISH משמש כדי לדמיין מחדש פעולות אחוריות מסוימות chroomal, במיוחד בדגימות טרום לידתי או סרטן.עם זאת, שיטות אלה מוגבלות לאזורים המוגדרים מראש ולא יכול לגלות חדשים CNV.

פרשנות קלינית ומסד נתונים

(הופנהגניות של CNV מבוססת על תדירות האוכלוסייה, תוכן גנטי, תבניות ירושה, וראיות פונקציונליות. מסדי נתונים ציבוריים כגון DECIPHER (ראה FLT:0;0)DECIPHER: מסד נתונים של גרסאות גנטיות גנטיות גנטיקהFLT:1), ClinVarify, ואת מסד הנתונים של משתנים Genoogenic (DGV) הם משאבים חיוניים.

בדיקות קליניות והתקדמות טיפולית

זיהוי של CNVs יש יישומים קליניים ישירים באבחון, פרוגנוזה, ורפואה אישית.

טרום לידתי ו-Preimplantation Genetic Testing

CMA משמש יותר ויותר בהגדרות טרום לידתיות לגילוי של submicroscopic CNVs הקשורים הפרעות נוירו-התפתחותיות. בדיקות טרום לידתיות לא פולשניות (NIPT) באמצעות DNA ללא תאים יכול לזהות גדול CNVs (למשל, אנפילודיות נפוצות וכמה microdeletions) עם דיוק גבוה.

Pharmacogenomics

(ה) לגנים של חילוף החומרים של תרופות יש השלכות חמורות על יעילות התרופה וה רעילות.לדוגמה, (FLT:0CYP2D6FLT:1) מספר וריאציות (כולל מחיקה, שכפולים, ורב-הכפליים) משפיעים על חילוף החומרים של תרופות נוגדות דיכאון רבות, אנטי-פסיכוטיות, אופיואידים, ו- tamoxifen (dele) דורשים מינונים נמוכים יותר או תרופות (FiF)

סרטן Targeted Therapy

(ה) גילוי של CNVs הוא חלק בלתי נפרד מהתרולוגיה המדויקת של ה-H2, הגדלה בסרטן השד, (FLT:0) ,EGFRFilloFLT:1; ו-FLT:2METFLT 3DLT 3 (מגברה בסרטן נוזלי) יכול כעת לזהות טיפולים מסוכנים בפלזמה (DV) לנבאת התנגדות ממוקדת ל-DVs.

ג'ין טיפול ו-CRISPR

בעיקרון, הפרעות הקשורות ל- CNV-assoed נגרמות על ידי ההסתברות שניתן לטפל בה על ידי הגדלת גנים (למשל, מתן עותק פונקציונלי של הגן החסר באמצעות AAV וקטורים) או על ידי הפעלת כליל הנותרים.עבור מינונים מתאימים של תפקוד, אסטרטגיות כגון התערבות RNA או CRISPR-מדבקות סינתטית נחקרות, כולל אתגרים שמטרתם למחוק את הכרומוזומים המתאימים, להשפעות גנים או ל- HIV.

כיוונים עתידיים

מחקר מתמשך ממשיך לחדד את ההבנה שלנו של CNVs ברמות מולקולריות ו קליניות.שילוב של ריצוף ארוך קורא לתוך זרימת עבודה קלינית יאפשר זיהוי של גרסאות מבניות מורכבות כי הם עכשיו מתגעגעים או לא מה שנקראים. ריצוף תאים בודדים מאפשר מחקר של ספקטרום Somatic CNVs בתוך רקמות, חושף היסטרוגניציה אדטטיבית בסרטן ופסיפס בהפרעות נוירו-טיפוסיות.

מסקנה

מספר וריאציות של העתק מייצגים שכבה בסיסית של וריאציות גנטיות אנושיות, עם השלכות עמוקות על הפרעות נדירות ומחלות נפוצות.מתסמונת מיקרו-דה-הבחנה ידועה אדריכלות הגנטית המורכבת של אוטיזם, סכיזופרניה, וסרטן, CNVs להשפיע על מחלות רגישות באמצעות גנים רגישים במינון ואלמנטים רגולטוריים.התקדמות טכנולוגית בזיהוי עשו את CNV ניתוח חלק שגרתי של גנטיקה קלינית, ומאפשר אבחון מדויק והנחיית החלטות טיפוליות רק כדי לקדם את הדיוקן של אסטרטגיות טיפוליות של נוגדנים פונקציונליות של אבחון, כמו גם כן, כמו גם כן, כמו גם את ההשפעות הקליניות של אבטחה פונקציונליות של אבחון.