גרסאות סטרקטיות (SVs) מייצגות מעמד גדול של שינויים גנטיים הכוללים פלחי דנ"א בדרך כלל גדולים מ-50 זוגות בסיס.הסידורים האלה כוללים מחיקה, שכפולים, הסתלקות, מעברים, ושילוב של אלמנטים של מנגנונים מתקדמים יותר בין יחידים מאשר nucleotidephism יחיד, הבנת ההשפעה של svmps וגילוי גנים הם לעתים קרובות תכונות קריטיות של גנום גנטיים.

סוגים ומכניזם של משתנים מבניים

גרסאות סטרקטיות מסווגות על ידי הטבע והאוריינטציה של ההתחדשות, למרות שהקטגוריות המסורתיות נותרו שימושיות, גנומיקים מודרניים מכירים ברצף מ-SVs פשוטים לסידורים מורכבים הכוללים מספר נקודות.

מחיקת

(הדברים) כרוכים באובדן של קטע DNA החל מ- 50 bp למספר מגה בסיסים.כאשר השמדה מסירת אזור הקידוד של גן-הדנים, התוצאה היא לעתים קרובות אובדן מוחלט של תפקוד, כפי שניתן לראות ב-FLT:0alpha-alassemiaFLT:1 שבו מחיקת גנים אדפא-גלובין לא מספיקה כדי לשפר את תפקודם של גנום, או לגרום לביטויים פונקציונליים רגילים, ללא שינוי ישיר, או לביטויים.

שכפול

שכפולים יוצרים עותקים נוספים של קטע גנומי.Tandem שכפולים להציב עותק נוסף ליד המקור, בעוד שכפולים כרומוזומליים relocate עותק במקום אחר.האפקט הראשוני הוא גדל המינון הגנטי, אשר יכול לנהוג overexpression. a ידוע דוגמה ידועה הוא גם השכפול של מספר תפוצה:0amylase 1 (AMIFLT) קשור, הגן 1, אשר יכול גם כן, 000, 000, אשר יכול להיות מסוגל להעלות על ידי דינמי, 000, 000, 000.

Inversions

הסטיות הופכות את הכיוון של קטע DNA.Breakpoints לעתים קרובות מפריע רצף, אבל ההשפעה התפקודית הגדולה מתרחשת כאשר הסטיות מפרידות גן מהאלמנטים הרגולטוריים שלה או מביאות אותו תחת שליטתו של מקדם אחר.ההההה עלולה גם לדכא את השיקום, יצירת "איים גנטיים" שהתפתחו באופן עצמאי.דוגמה קלאסית היא ההסתערה על 8p23.1 הקשורים ל-F:0returnr הנוכחי לתסמונת של מחלות הגן ואפקטים לאפקטים של המחלה.

Translocations

מעברים כרוכים בהחלפת פלחי DNA בין כרומוזומים שאינם הומוסקסואליים. Balanced Translocations (ללא אובדן נטו או רווח) לעתים קרובות משבשים גנים ב-Breakpoints או ליצור היתוך, כגון FLT:0BCR-ABLuaFLT:1 היתוך ב-myeloid leukemia. Un מאוזן שינויים בטרימורידיים חלקיים או מונומונים חמורים, אשר יכולים גם לשנות את המיקום הגרעיני של אזורים סטרונומיים מקומיים.

המונחים: Structural Variants

ההתקדמות בהגדרה ארוכה חשפה SVs מורכבים הכוללים מספר נקודות וסידורים שלא מתאימים לקטגוריות פשוטות.אלה כוללים chromothripsis (מסיבי המקומי מנפץ ומוכיח), chromoplexy (התחברות אחוריות מחוברות על פני כרומוזומים), ושכפולי טיעונים עם עיוותים מורכבים כאלה הם נפוצים במיוחד בגנום והפרעות מוכרות יותר ויותר.

השפעה על Gene Expression

גרסאות סטרטואליות משפיעות על ביטוי גנים באמצעות מספר מנגנונים נפרדים, לעתים קרובות פועל בשילוב כדי לייצר שינויים כמותיים או איכותיים ברמות תמליל.האפקטים ניתן למקם ליד הגרסאות או להשפיע על גנים במרחק באמצעות אינטראקציות ארוכות טווח.

ג'ין דיסוט ו- Fusion

כאשר פורץ נוחת בתוך גן, הסידור שנוצר יכול ליזום את הרצף הקידוד, למחוק את exons, או למזג שני גנים שונים.אירועים אלה לעתים קרובות להוביל לאובדן של כלולים תפקודיים או חלבונים היתוך ניאומורפילי עם פעילות שונה.לדוגמה, מחיקתם של גנים שונים:0DMDFevolver 1LT גורם דוכסים שריריים על ידי חיסול חיוני של קרינת ג'נפרי:

שינוי יסודות השיקום

(ב) יכול למחוק, לשכפל או להעצים את ההשמצה, להשתיק, לקדם, ולבודדים.ד.השטיפת יתר ספציפית רקמות עשויה להשתיק גן המובא רק ברקמות אלה, בעוד ששכפול של משפר יכול לגרום לביטוי ectopic. Inversion או Translocation יכול להביא גן תחת שליטתו של אלמנט רגולטורי חדש, כפי שנראה בכמה צורות של FLT:0plasclus משם הוא נפרד מ-SIXD.

השפעות עליות ואיזון

וריאנטים מספריים (הדברים והשכפול) משנים באופן ישיר את מספר העותקים הפונקציונליים לתא.עבור גנים רגישים למינוי, אפילו ירידה של 50% (היפרוינספיות) או עלייה של 50% (חוסר רגישות) עלולה לגרום למחלה.הגנום האנושי מכיל הרבה גנים רגישים מסוג Cploinsufficientient, כגון FLT:0TBX1LTX1Freave, 22:1FRE) ו-R.

השפעות מיקום ואדריכלות Chromatin

חידושים גלובאליים יכולים לשנות את המיקום המרחבי של DNA בתוך הגרעין. סטיות גדולות או סטיות עלולות לשבש תחומים אסטוסיביים (TADs), מה שגורם להגדלת ה- DNA באינטראקציה פנימית עם גנים שבדרך כלל אינם יוצרים מגע באופן דומה, מעברים יכולים להעביר גנים לאזורים הטרקומטיים שמשתקים את ביטויי ה- CTCF או גורמים אחרים בגורמים לתופעות לוואי אלה אפילו כדי להסביר באופן ישיר להתנהגויות אלה.

מקרי חירום בבריאות האדם ובמחלות

ההשפעה של גרסאות מבניות על תכונות phenotypic נע בין וריאציות כמותיות עדינות להפרעות התפתחותיות חמורות. תפקידם במחלות מורכבות ותכונות הסתגלותיות מתועדות יותר ויותר.

הפרעות התפתחותיות ופסיכיאטריות

גרסאות מספר העתק (CNVs) הן בין הגורמים הידועים ביותר להפרעת ספקטרום האוטיזם (ASD), סכיזופרניה, ומוגבלות אינטלקטואלית. Recurrent CNVs ב 16p11.2, 22q11.2 ו 1q21.1 להראות ענישה גבוהה מזוהה גם ב- 1p11.2 נקשרו עם ASD, מקרופל, והשמנת יתר, בעוד ששכפול של אותו אזור ב-microucpvpval לעיתים קרובות.

סרטן Genomics

(הופנה מהדף ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

הפרעות היפנוזה

וריאנטוריאנטים סטרקטיאליים תחת הפרעות דם תורשתיות רבות.הדברים ב-Apha-globin גן אשכול גורמים לאפא-ת'אלאסמיה, עם חומרת פרופורציה לחיקויים.Doplications of the Beta-globin מקושרים לתכונות בטא-thalassemia. בדומה לכך, הסטיות בגן העדן של FLT:0F81FLT:1F8G גורם חמור ל-Moophy באמצעות רצף של גנים של גלקסיות-Afolometh של תפקוד משותף.

הסתגלות ועוצמה-אוכלוסייה

לא כל הגרסאות מבניות הן מזיקות, חלקן נבחרו להשפעות מועילות שלהם.השכפול של ה-FLT:0AMY1IRFLT:1 שהוזכר קודם לכן הוא אחת הדוגמאות הבולטות ביותר: אוכלוסיות עם דיאטות גבוהות של כוכבי הלכת, כגון רמות יפניות ואירופיות, לשאת בממוצע 6-7 עותקים, בעוד שאוכלוסיית ה-G-gatherer פחות מדגישה את מספר ההשתונות המבנית ב-F3Flowerc:

טכנולוגיות ל Detecting ו Characterizing Variants

המחקר של גרסאות מבניות הוא מהפכה על ידי ריצוף וטכנולוגיות מערך.לכל שיטה יש נקודות חוזק ומגבלות ברגישות, רזולוציה, וסוגים של SVs שזוהו.

Chromosomal Microarray (CMA)

CMA, כולל ההיברידיזציה הגלקטית ו-SNP מערך, נשאר כלי אבחון ראשון באינטרנט לגילוי CNVs גדול יותר מ -10-50 kb. זה מצטיין בזיהוי של מחיקה ושכפולים אבל לא יכול לזהות סידורים מאוזנים, סטיות, או מעברים ללא שינוי מספר עותקים.

לקריאה קצרה של All-Genome Sequencing (WGS)

קיצור של WGS ב -30X כיסוי יכול לזהות SVs למטה עד -50 bp באמצעות שניד-סוף, מפוצל, ניתוח מעמיק לקריאה.עם זאת, הוא נאבק עם SVs באזורים חוזרים, סידורים מורכבים, ובגלל אורך טיפוסי של קריאה (- 150 bp) למרות מגבלות אלה, פרויקטים בקנה מידה גדול כמו פרויקט 1000omes קטלוג אלפי של SVs, שכיחות האוכלוסייה שלהם, חושף.

לקריאה ארוכה

טכנולוגיות כגון PacBio SMRT ואוקספורד ננופור לייצר קורא של 10-100 kb או יותר, המאפשר זיהוי ישיר של SVs באזורים חוזרים ומתוכמים.קריאה ארוכה יכולה לעגל את כל SVs, מה שהופך אותם אידיאליים לזיהוי סטיות, טנדם חוזר, ושילוב גדול של מחקרים אחרונים באמצעות ריצוף ארוך טווח חשף רומן SVs הקשורים עם HVFLT:0irdem המחלה האנושית ו-Facterington, ו-Facterdem הפרעות מחדש של , ו-D.

מיפוי אופטי ושיטות אחרות

מיפוי אופטי מייצר מפות הגבלת רזולוציה גבוהה של מולקולות DNA יחיד, המאפשר זיהוי של SVs גדולים וסידורים אחוריים ברמה הגנום-רחבה.זה שימושי במיוחד לזיהוי מעברים מאוזנים וסטיות שאינן נראות למיקרו-arrays. טכניקות מתפתחות, כולל ריצוף קריאה מקושר ו- Hi-C, לשפר את זיהוי SV על ידי מתן מידע לטווח ארוך מהנתונים קצרים או ממפות מגע.

חשיבות אבולוציונית של משתנים מבניים

גרסאות סטרטואלריות הן לא רק מרתיעות מחלות; הן גם דלקות חדשנות אבולוציונית.על ידי יצירת עותקים חדשים של גן, חידוש מחדש של נופים רגולטוריים ויצירת חומר גנטי חדש, SVs הם מקור עיקרי של וריאציות גנטיות על אשר מעשים הברירה הטבעית.

ג'ין דומיס ו- Neofunctionalization

[השכפול] הוא מנגנון עיקרי להופעתם של פונקציות חדשות.הגנים דווסוב יכולים לרכוש תפקידים חדשים באמצעות מוטציות, בעוד העותק המקורי שומר על הפונקציה האסטרלית.ה-FLT:0opsinofLT:1 משפחה גנים מורחבים באמצעות SVs, תחת ראיית צבע.

מבנה האוכלוסייה והסתגלות

וריאנטלציה סטרקטיבית לעתים קרובות מראה מגוון אוכלוסייה חזק, המציין הסתגלות מקומית.לדוגמה, שכפול של FLT:0CYP2D603FLT:1, אשר מטבוליטים רבים, משתנה בתדירות בקרב אוכלוסיות המשפיעים על יעילות התרופה.In Arcticאוכלוסיות, העתק מספר וריאציות ב-FLT:2FAFLT 3, אשר משפיע על חומרים כימיים, ככל הנראה, כמו מטבוליזם של 17Kyraphrations.

מכניזם של SV Formation in Evolution

גרסאות סטרקטיות נובעות ממספר מנגנונים מוטציות, כולל קידוד הומולוגי (הההפצה לא-מוגלובלית של הומולוג, NAHR), ביטול בלתי הומוגני (NHEJ), ומנגנוני שכפול המבוססים על מנגנונים (FoSTeS/MMBIR) עשירים בשכפולים פלחאליים וחזרות נמוכות הם נקודות חמות עבור NAHR-RIR מנגנונים אלגוריתמים, אשר מייצרים גנום דינמי, אשר , אשר , מעל פני גנום גנום , וצורות דינמיות.

השלכות קליניות ותרגום

הבנה של גרסאות מבניות יש יתרונות קליניים ישירים.שילוב של ניתוח SV ברפואה מדויקת הוא שיפור אבחון והתאמה לטיפול.לדוגמה, ב- Oncology, זיהוי של SV:0NTRKIRFLT:1 fusions גן fusions מדריכים את השימוש מעכבי TRK, ללא קשר לסוג הגידול.Innatalגנטיקה, ללא vasive של זיהוי עוברי גדול של HIV עוברי תיבות של אימהות סימולציה היא כעת סימולציה קלינית.

אתגרים נשארים בפירוש החשיבות הקלינית של SVs נדירים, במיוחד אלה שהם פרטי. גדול מסדי נתונים התייחסות, כגון מסד הנתונים של משתנים Genomic (DGV) ו- gnomAD SV, לעזור להבחין שפירים מאירועים פתוגניים.

כיוונים עתידיים

התחום נע לכיוון קטלוג שלם של גרסאות מבניות אנושיות והשפעה תפקודית שלהם. סדרי עדיפויות מפתח כוללים: (i) ריצוף אוכלוסיות אסטרליות שונות כדי ללכוד את הווריאציות הייצוגיות; (ii) לפתח שיטות חישוביות לשלב אפקטים SV עם אפקטים תמלילים, אפיגנטיים, ופרוטומטיים נתונים; (iii) מינוף הפניות המייצגות SVs חלופיים כמו אפקטים חלופיים כגון קודמיים, כגון גנטיקה) או אסטרטגיות גנטיות (גנטיות) כגון ⁇ ) או ⁇ (גנטיות) או ⁇ ( ⁇ ) או ⁇ ) כגון ⁇ ( ⁇ ) כגון ⁇ ) או ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

התגלית כי רבים שאינם מדביקים SVs משפיעים על ביטוי גנים באמצעות רגולציה ארוכת טווח תוביל לזיהוי מנגנוני מחלה חדשים.יתר על כן, התפקיד של SVs בפסיפסים סומטיים ו hematopoiesis המשומשת להזדקנות הוא אזור מתפתח עם השלכות משמעותיות על סיכון לסרטן ומחלות הקשורות לגיל.

(ב) ויקרא י"ד:

  • (FLT:0) וריאציות של גנום אנושי 1 (Gemigtural and in the Humanגנום)
  • (FLT:0) השפעה יצירתית של גרסאות מבניות על רגולציה גנטית 1:1 - הטבע סוקר גנטיקה (2020)
  • (FLT:0) וריאציות מספר והפרעות נוירו-התפתחותיות של נוירו-התפתחותיות (Nortph 1) - סקירה שנתית של הרפואה (2019)
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇