ההתחדשות המוצלחת של רקמות פונקציונליות, עבות נשאר מטרה מרכזית ברפואה רגנרטיבית. בעוד שרקמות דקות כמו עור יכול להיות מתמשך על ידי דיפוזיה, מבנים גדולים יותר - כגון לבות, לולאות כבד, או פלחי כליות - דורשות מיקרו-שקע פונקציונליים כדי לספק חמצן וחומרים מזינים קריטיים שליטה ביולוגית.

The Fluid Dynamics of Shear Stress in Bioreactors

[הדגש] בהקשר של ביולוגי, הוא הכוח הפנטסטי המופעל על ידי נוזל נעים (מדיה תרבותית) על פני השטח של תאים או פיגוולד.זה מוגדר מתמטית כמתח קיר (WSS), מיוצג על ידי המשוואה FLT:0 ⁇ = μ (u / ⁇ y) LTWalphicph:2F: 3, 000; 3.

משטר הזרימה בתוך ביולוגי – בין אם למין או טורב – משפיע באופן דרמטי על הפצת WSS. Laminar זרימה, מאופיין במספר נמוך של ריינולדס (Re < 2000 עבור זרמים פנימיים), הוא צפוי ומייצר משטח אחיד, מוגדר היטב, מוגדר היטב, זרם טרמפנטי, עם תנודות כהוטיות ותנודות, יוצר אווירה heterous מאוד, לעתים קרובות עבור סוללות בוהקות תאים.

(ב) תצורה ביולוגית שונה מייצרת פרופילים מתחים נפרדים של ⁇ :0 (Perfusion bioreactorsFLT:1 משאבה ישירות דרך הנקבוביות של הפיגום 3D. תצורה זו מספקת את השליטה הישירה ביותר, כמו קצב זרימה ראשונית יכול להיות מתוכנתים להשגת מטרה WSS על כלי שיט ממונעים או על ערוצים מטבוליים:

שם הספר בלועזית: Endothelial Mechanosensing: The Primary Interface

ההשפעה הביולוגית של לחץ הזאר היא מתווך על ידי mechanotransduction, התהליך שבו תאים להמיר כוחות מכניים אותות ביוכימיים. תאים אנדואלי (ECs), אשר קו כל כלי הדם, רגישים להפליא לזרום.המנגנון העיקרי רגיש כולל כמה רכיבים הקשורים בין-אישי על פני השטח התא.

Glycocalyx

הגליקוקליקס היא שכבה של proteoglycans, גליקופרוטאינים, וגליגליזומגליצרנים על פני השטח החמקמק של תאים endothelial.It protrudes לתוך lumen והוא המבנה הראשון כדי לפענח תחת זרימה. עיוות זה משדר כוח על פני השטח cortical actin cytoeleton.

Cilia

cilia ראשונית היא ייחודית, לא-מניעה איברים שפועלים כמו mechanosenors סוגים רבים של תאים סלולריים, במיוחד באזורים של זרימה נמוכה או מופרעת, cilium bends תחת לחץ Shear, מה שגורם לזרם של חנק סידן (CaFLT:02+FLT:1), סידן זה מפעיל קתות של אירועים, כולל תפקוד סגסוגת מורכבת של גנים (מתאים).

Membrane Receptor Complexes

(ב) , מכלול של מזכרים על פני השטח של תא ההמולה כולל את ה- 0PEPEPEPEHA-1FLT:1 (Platelet Endothlal Cell Adhesion Molecule-1), FLT:2liga-cadherin להתחבר baphin'FLT 3, ו-FLT2FLT2FLT:5 (Valthalthalthalthol) הוא בעל עוצמה, כאשר הוא מפעיל את ה-Ride) באופן עצמאי, כלומר, כלומר, כלומר, הוא מפעיל את ה-Ride CIRD2Flasticial Growth CIRSTGIRSTGIRSTGIRSTR.

המונחים: intracell Signaling and Transcriptional Regulation

(הופנה מהדף ⁇ ) ,(Dumstream of theseחיישנים, Shear Stress) מפעיל את ה-FLT:0PI3K/AktuaFLT:1 Path, המוביל ל-phosphorylation של סינתזה חנקית הרחם (enoS) והפקה של NO.לא הוא vastive-Kerulator ומולקולה פרוטוגנית-iogenic היא גם ביטוי חזק של LT2;

הדו-תגובה הדופיסטית: Optimal vs. Pathological Shear

היחסים בין גודל הלחץ העצום והמבנה הvascular אינם ליניאריים אך דו-phasic. קיים חלון של WSS אופטימליים אשר מקדם אנגוגנזה חזקה וצינור כלי שיט, אשר מחוץ להם התפתחות פולשנית נפגעת או מתפוררת.

אזור גולדילוקס לצורות וחילוניות

רמות הלחץ הממתינות של מתח מלנרה (Har) בדרך כלל בטווח של phen:05 עד 20 דינמי / ס"מ2FLT:1 (mimicking arterial Flow), לקדם מאוד phenotype פרו-אנגיוגני.

מכניזם של נזקי אשקולי תחת שר טבעי

(ב) בקיצוניות של קשת הלחץ של הרהר, היווצרות כלי דם מדוכאת באופן פעיל.(FLT:0) ,Har-aphicly High Shear (>50 dyn/2)FLT) עלולה לגרום לטראומה מכנית, מה שמוביל לסיבוב תא אנדלוסיאלי של מערכת ההפעלה, ללא מגבלות, ומערכת הפעלה של DVIFlowation (מהפכה שאינה מוגבלת) של מערכת העיכול, או לנטרלת, או לא יעילה, היא יכולה לעיתים קרובות, או להזיזה.

יישומים ברפואה רגנרטיבית ומודלים למחלות

היכולת לתכנן מתח שייח מתרגמת ישירות לביצועים משופרים של רקמות מהונדסים במודלים פרה-קליניים ופלטפורמות של איברים-על-עצ'יפ.

« « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « «

אחד ההוורדים העיקריים ביצירת רקמות עבות, השתלות מבטיח אנסטרומיוזיס מהירה (חיבור) עם מערכת הדם המארחת.על ידי יצירת רשת מיקרו-וסקולרית פונקציונלית בתוך הביולוגי, הזמן הנדרש עבור כלי מארחים לפלוש להשתלת מופחת באופן דרסטי.

  • (FLT:0) קרדי פאש: 1FLT:1 ⁇ ביולוגיים לחקות את הסביבה המכנית של הלב - שילוב של מתח מחזורי עם זרימה ריאות - נעשה שימוש כדי ליצור כתמים לב דחוסים בצפיפות.
  • (FLT:0 Liver Tissues:FLT:1 Liver סינוסים נחשפים באופן טבעי לסביבה דלת-חראת, גבוהה-מטאבית. Bioreactors שנועדו לשחזר פרופיל זרימה ספציפי זה איפשרו התרבות של hepatocytes ראשוני לצד תאים נוסטליים, וכתוצאה מכך איברים כבדים יציבים, ייצור אלבומים פונקציונליים עם canolic bilealic.
  • (FLT:0)Bone Grafts:FLT:1har מתח לא רק מניע היווצרות כלי שיט, אלא גם משפר את הגוון של תאי גזע mesenchymal (MSCs) מטה את קואוסטיאוגני. Perfusion bioreactors אשר מקדם WSS של 1-10 דינמי / ס"מ הוכח לייצר עצמות מינרליות מאוד, פולשניות כי הוא שילוב יותר בקלות לתוך פגמים מוסריים.

(FLT:0) התקדמות בעיצוב ביו-ריקולקטור של היתוך:1 התמקד ביצירת ⁇ s נשלטים מרחבית כדי ליצור הן עצמות והן כלי דם בתוך מבנה יחיד.

מודל של חיזוי סמים

הדיוק של היתוך מיקרו-אפקטדיאלי הופך את פלטפורמות האיבר-על-על-a-chip אידיאלי עבור לימוד השפעות הלחץ של Shear על vascularization באופן גבוה דרך חישוב.המכשירים האלה מורכבים ממיקרו-ערוצים התואמים עם תאים נוסטליים, לעתים קרובות ב- co-תרבות עם תאים ספציפיים אחרים של איברים (למשל, hepatocytes, קרדיוציטים, קרדיוציטים, נוירונים).

  • (FLT:0) מתודולוגי פידלון: 1FLT: על ידי יישום משטרי זרימה פיזיולוגיים (למשל, 5-10 דינמי / ס"מ עבור אמנותי, 1-4 דינמי / ס"מ עבור venous), השבבים האלה יכולים לבודד את הפונקציה תלויה זרימה של מחסום הדם המוח או מחסום סינון gloular טוב הרבה יותר מאשר טראנסוול כמו מספרים סטטיים.
  • (FLT:0) Angiogenesis Assays: VEFLT:1 , Labs-on-chips מאפשרות לחוקרים לקבוע במדויק ⁇ כימי (למשל, VEGF) בנוכחות זרימה מבוקרת.זה מאפשר הדמיה של איך הלחץ Shear מנחה את הכיוון ואת המהירות של נבטות אנגוגניות.
  • (FLT:0Disease Modeling:FLT:1ir על ידי חשיפת ה endothelium לדפוסי זרימה פתולוגיים (למשל, זרימה מופרעת מערוץ מנטנטי), החוקרים יכולים מודל את תחילת של atherosclerosis או את הvasculature הדביל של גידול מוצק, מתן פלטפורמה למסך אנטי-אנגיגני או פולשני סמים נורמליים.

פלטפורמות אלה נבדקות באופן נרחב ב-FLT:0 (סקירה זו של מודלים של איברים vascularized או-on-chiproval FLT:1, אשר מדגישה את התפקיד הקריטי של כוחות מכניים בהשגת רלוונטיות פיזיולוגית.

גישה משלימה לאופטימיזציה של Shear Stress

בהתחשב המורכבות של ג'ממטות תלת מימדיים ואת הקושי של מדידת WSS באופן ניסיוני בקנה מידה התאי, מודלים חישוביים הפך כלי חיוני לעיצוב ביולוגי.

Fluid Dynamics (CFD)

תוכנת CFD יכולה לדמות את המהירות ואת שדות הלחץ של Shear בתוך כל ביולוגי או גיאומטריה פיגומטרית פיגופילנית. על ידי קלט פורוזיות פיגומית פיגומה, גודל pore, ואת מולקולות התקשורת, החוקרים יכולים לחזות אזורים של זאר גבוה ונמוך לפני הייצור.זה מאפשר עיצוב סגסוגת של רשתות ייצור פיגומים הנדסה כדי להבטיח הפצה אחידה WSS, הפחתת נוכחות של "אזורים" שבו נכשלים מודלים של תאים פגומים ביותר עבור סוללות יעיל מאוד עבור סוללות פחמן יעיל יותר עבור סוללות פחמן יעיל יותר עבור מערכות שטף יעיל.

Machine Learning and Fitive Control

הגבול הבא הוא השליטה הסגורה של ביולוגיים.על ידי שילוב חיישנים בזמן אמת (עבור pH, pO2, גלוקוז, לקטטה) עם אלגוריתמי למידת מכונה, ביולוגיים עתידיים יכולים להתאים באופן דינמי את שערי זרימת ה- WSS בטווח האנגיוגרפי ביותר.לדוגמה, כמו רקמת גדל באופן פעיל, החללים ה ⁇ נעשים ללא כל קשר עם כלי תחבורה חדשים והתנגדות, להגדיל את זרימת הדם כדי להתאים את זרימת הדם ל-fsic כדי לשנות את ה-VervFeric.

אתגרים בדרך לתרגום קליני

למרות התקדמות משמעותית, כמה אתגרים נותרו לפני רשתות vascular מתוחות הפכו למציאות קלינית שגרתית.

סקלאלה וייצור

סעיד מן פענוח דק, מדיה-סביר למבנה עבה, בגודל איבר נשאר לא-טריוויאלי.הלחץ טיפות הדרושים כדי לחלחל רקמה גדולה, צפופה יכול להפוך עצום, המוביל לקרוס או מרעה מוגזמת ב inlet.לפתח את האינט.פיתוח חזק, סטרילי, וקל לשימוש מערכות היתוך מתאים לתרגול ייצור טוב (GMP) הוא הנדסה גדולה גדול מאוד בשימוש חומרים bioilizing עצמו.

דינמי זרימה וקוס מכני

רוב המחקרים הנוכחיים משתמשים זרימה קבועה, חד-צדדית.עם זאת, זרימת הדם בגוף היא pulsatile ולעתים קרובות מחזורית (systole /diastole) ראיות מתפתחות מצביעה על כך שהתדירות וה amplitude של זרימת ריאות מספקת אותות נוספים כי לייצב את ההמוליום ולקדם דיוקים arterial-venous.

היכרות עם המארחת ואקולו

אפילו המיקרובסלים המונדסים ביותר חייבים בסופו של דבר להתחבר למחזור של המטופל.תהליך זה, ידוע אינוסקציה, מסתמכ על כלי האניגוגניים של המארח לפלוש להשתלת ולבלבל עם הרשת לפני התפוצה.התגובה המארחת מושפעת מהמדינה הדלקתית, נוכחות של מתח חיוורי (אשר מדכא דלקת), ושחרורם של כימותרפיה טרום-מחדשנית היא קידום כלי רכב אוטומטיים יותר, אשר מעורבים ב-תרגול ביו-רפואי-רפואיים, אשר הוא "מחדש" (החומרים-רפואיים-רפואיים) באופן מיטבי, אשר מעורבים ב-אווירהת-אווירהחומרים-תרגול-תרגול, אשר מקדם את המתקדמים, כלומר, כלומר, הוא שיפור, כך, כך, אשר הוא שיפור של כלי-אווירהחומרים-מחדשניים-תרגול של כלי-אווירהמחשבהת-אווירהמחשבהמחשבהשילוב של כלי-אווירהחומרים-אווירהכימיים-אווירהכימיים-רפואיים-רפואיים-רפואיים-מחדשניים, אשר מעורבים בטכניקות-מחדשניים-רפואיים-מחדשניים-אוויריים-רפואיים-רפואיים-אוויריים-

מסקנה

הממשק בין מתח זר לבין עיצובים ביולוגיים vascular הוא פרמטר מוגדר בהנדסת רקמות. על ידי תרגם עקרונות של mechanotransduction לתוך עיצובים ביולוגיים חזקים, החוקרים צוברים את היכולת להנחות תאים נוסטליים כדי ליצור את המורכבות, יציבה, ומעצבים רשתות השתלות הכרחיות להישרדות פשטנית עבה-מתאים.