מבוא להנדסת מכונות ווסקולריות עבור שרירי Skeletal

כמה פציעות שרירים השלד הנובעות מטראומה, ניתוח גידול, או פגמים מולדים מציגים אתגר קליני עצום.פציעות טראומה, במיוחד אלה שרואים בקרב צבאי או תאונות רכב מוטוריות, יכולים להוביל לאובדן שרירים נפח (VML) שבו כמות הרקמות של רקמת הרסה על פני יכולת ההנדסית הטבעית של הגוף.

הנדסת רקמות וסילקולרי מייצגת שינוי יסודי ברפואה רגנרטיבית.במקום להסתמך רק על המנגנונים הניתוקים של הגוף, VTE שואפת ליצור רקמות פונקציונליות, ניתוק:0ex vivoFLT:1 על ידי התייחסות מפורשת לצוואר הבקבוק הראשוני להישרדות בקנה מידה גדול: הצורך באספקת דם מיידית והחזקה.

התפקיד הקריטי של רשת ואסקית בהתחדשות השרירים

שריר skeletal הוא אחד הרקמות המכוסות ביותר בגוף האדם.כל אחד מהמאפייבר חי בתוך 100-200 מיקרומטר של capillary, מרחק מוגדר על ידי הגבלת הפיזור של חמצן.מערכת יחסים אינטימית זו מבטיחה כי הדרישות המטבוליות הגבוהות של שריר הדבקה דק - כמויות של משולש adenosine פוספט (ATP), חמצן, גלוקוז - נפגשו ללא, בעוד מוצרים אלה הם ביעילות כמו מילימטרים פחמן דו-חמצני.

מעבר לתחבורה פשוטה של מזון, endothelium vascular ממלא תפקיד רגולטורי פעיל מאוד בהתחדשות רקמות באמצעות תהליך המכונה אות אנג'ירוקין. Endothelial תאים (ECs) אינם צינורות פסיביים; הם מזכירים תיק דינמי של גורמי רקמות צמיחה, chemokines, ורכיבי ממטריקס נוספים המשפיעים ישירות על ההתנהגות של תאי גזע סמוכים (ateite) ותאים כפולים כגון תפקוד אדני (aphicial) ו-aphicial) כגון פונקציות אדורגנית (aphicial) עבור תאים אדורגנית).

אסטרטגיות להנדסת שרירים וחילוניים

כמה אסטרטגיות נפרדות אך משלימים הופיעו ליצירת המרכיב הvascular של השרירים המהנדסים.גישות אלה משולבות לעתים קרובות סינרגיסט כדי להתגבר על המגבלות הספציפיות של כל שיטה אישית.

טכניקות קדם-אנרגיה

(התשתיקה) נועדה ליצור רשת מיקרו-וסקולרית פונקציונלית:0in vitroFeloment:1LT (FLT) לפני השתלה או FLT:2in vivophFLT 3 על ידי ניצול הגוף כמו bioreactor טבעי של bioreactorsicization כולל תאים אנדוגניים מתאימים (Vicoltial) כגון תאים של אנדלוסיתמיים (Vite) עם תאים אלה) עם תאים עם תאים ימיים ימיים ימיים עם תאים עם תאים ימיים מימיים)

ב vivo prevascularization לוקח גישה שונה, למינוף המכונות אנגיאוגניות של הגוף כדי לvascularize בניין. טכניקה נפוצה כרוך הטמיעה פיגומים בתוך לולאה arteriovenous (AV) לולאה, שבו an כירורגית נוצר וריקקום ממוקמים בתוך תא מוגן.

כוח גדילה ומשלוח Chemoattractant

הפחתת מולקולות האיותות של הגוף הוא כלי רב עוצמה עבור נהיגה vascularization. ו גורם צמיחה אנדוטלית וסיקולארי (VEGF) הוא הנהג הדומיננטי של אנגוגנזה, קידום התרחבות EC, הגירה ו היווצרות צינור.עם זאת, מתן ולוה יחיד של VEGF לעתים קרובות תוצאה היווצרות של כלי שיט דליפה, לא מתפקדים, transal, transiental, ופיזיולוגי יותר דורש גישה פיזית הדורשת מערכת הפעלה טבעית.

  • (FLT:0) Multi-Factor Delivery: ההרחבה:ראה LT:1) שליטה בשיתוף פעולה של VEGF ו- platlet-derived Growth factor (PDGF-BB) מקדם הזדווגות על ידי גיוס perictes, בעוד גורם צמיחה בסיסי fibroblast (blast Growth Factor) תומך ביציבות של EC. Angioitin (A-1ng) משמש ליצירת כלי רכב עמידים לייצבים.
  • (FLT:0) מערכות שחרור מופרשות:FLT:1 Encapsulating גורמי צמיחה במיקרוסקופים פולימרים (PLGA, alginate), שילובם לתוך הידרוגלים בעלי עוצמה (ג'לים פונקציונליים), או tethering אותם למטריקס השפע מאפשר אספקה מתמשכת, זמנית מבוקרת זה להפחית את ההשפעות של מערכת המינון הנדרש ולהפחית את ההשפעות של המינונים הדרושים.
  • (FLT:0) תרפיה: (FLT:1) מתן חומר גנטי ⁇ עבור גורמים פרו-אנגיוגניים היא אלטרנטיבה מבטיחה.שימוש בקטורים לא-ויראליים או ויראליים (למשל, וירוס adeno-assoed או AAV) לתאים transfect בתוך הבניין יכול להוביל לייצור טיפולי ארוך טווח, מקומי של חלבונים כגון VEGF או FGF.

אסטרטגיות טיפוליות מבוססות תאים

בחירת התאים היא ראשית עבור התעצמות מוצלחת.שדה עבר משימוש בתאים ראשוניים כדי לחקור מקורות תאים חזקים יותר ורחבים יותר.

(FLT:0) , Endothelial Progenitor Cells (EPCs): FLT:1 Circulating EPCs נגזר מח עצם או דם היקפי יש יכולת עליונה עבור vasculogenesis לאחר הלידה בהשוואה ל- ECs בוגר.הם יכולים לגייס, מבודדים, הורחב לשימוש אוטולוגי, צמצום הסיכון של דחייה חיסונית.

(FLT:0) מינכימאל Stem Cells (MSCs): 1 MSCs הופיעו כאבן הפינה של VTE בשל תכונותיהם הטרופיות וה immunomodulatory יוצאי דופן; הם באופן טבעי נבדלים לתוך pericytes, תאים ציוריים המייצבים צינורות נוסטולימיים יותר, הם מעדים סוד עשיר של פרוטוגני (GFen), וגורמים אנטי-Fen-Fen, אשר יוצרים צינורות דלקתיים מאוד, 000.

(FLT:0) ,Induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)-Derived Cells:FLT:1 ספציפי לחולה מציע מקור בלתי מוגבל תיאורטי של תאים אנדוטיים לחלוטין תאים אנדליקליים מלא תאים חלק השרירותיים. בעוד שונה iPSCs לתוך מערכות מבוזרות, פונקציות של EC הוא תהליך מורכב ויקר, אשר מוגדר לאחרונה על ידי פרוטוקולים תאי גזע שונים.

עיצוב ביו-חומרי לשיפור אנג'וגנזה

הספידר הוא התבנית שעליו רשת כלי הדם יוצרת את התכונות הפיזיות והכימיקליות שלה השפעה ביקורתית על כלי שיט הנבט, יציבות ואינטגרציה.

  • (FLT:0)Porosity and Interconnectivity: FIRLT:1 , Scaffolds חייב להיות נקבוביות גבוהה (>80%) ו pores רחב, מחובר (>100 מיקרומטר) כדי לאפשר חדירה תאים, כלי דם רינגוט, והובלת המונים של חומרים מזינים.
  • (FLT:0) תכונות מכניות: FLT:1 הנוקשות של הספיפרד (מודולוטיקה) משפיעה ישירות על התנהגות תאים.רקמות שרירים יש מודולולוס נמוך (~12-20 kPa). Softer, הידרוגלים מולסטיים לקדם את היגנזה ואת היווצרות capillary בהשוואה לפולימרים נוקשים.
  • (FLT:0) ביופונקציה: FLT:1 הכימיה של הספיפרולד חייבת לחקות את הממטריקס הסלולארי (ECM) שילוב ligandsive cell-adhesive ligands כמו RGD peptides (מ- fibronectin) מספק כוננים צמיחה ⁇ .Tthering גורמי צמיחה (VEGF-metic peptides) או ECM-mage תרכובות (מפרקים)

חומרים מתקדמים וטכניקות ייצור

הבחירה של ביו-חומרי והדיוק של ייצורו מגדירה את האדריכלות ואת התפקוד האולטימטיבי של הרשת ההרוסה המונדסית.

biomaterials for Skeletal שריר לבנות

למהנדסים יש מגוון רחב של חומרים לבחירה, אשר מסווגים באופן רחב כטבעי או סינתטי. פולימרים טבעיים כמו FLT:0fibrincioFLT 1 ו-FLT:2collagenigtureFLT 3 נשאר תקן הזהב עבור מחקרים vascularization בגלל הביואקטיביות הטבוע שלהם ויכולת להיות משופץ במהירות על ידי תאים, או 4Fillorated, אשר מספק חלבונים מורכבים של חלבון מורכב של תרכובת מורכבת, ואפקטים.

(ב) , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

3D Bioprinting ו- Microfabrication

היכולת להציב תאים, ביו-חומרים, וגורמי צמיחה בשלושה ממדים פתחה מהפכה ב-VTE. 3D bioprinting מאפשרת יצירת מבנים מאורגנים בהיררכיה שיכולה להיות קרוב לאדריכלות המורכבת של שריר הילידים ואספקת הדם שלה.

  • (FLT:0) Bioprinting:FreaLT:1 ; a fugitive דיו, כגון פלואורטוני F-127 או ג'לטין, מודפס בתוך ממטריקס הידרוגל גדול מאוד.ה דיו הוא אז מכסה ושטף החוצה, משאיר מאחור רשת של מיקרו-ערוצים ריקים, מחוברים אז ערוצים אלה מושרשים עם תאים אנדיליים, אשר צורה מגובשת יותר עבור כלי דחוסים יעיל יותר.
  • (FLT:0)Extrusion Bioprinting:FLT:1 Cell-laden hydrogels (bioinks) הם מודפס שכבת-על-ידי-שכבת.על ידי הדפסת תאים אנדוטליאליים ותמיכה תאים בדפוסים מוגדרים מרחביים שונים, החוקרים יכולים להנחות את היווצרותן של רשתות vascular בתוך הבניין.
  • (FLT:0Microfluidic מכשירים:FLT:1) באמצעות photolithography ו lithography רכות (למשל, PDMS עובשing), החוקרים יכולים ליצור רשתות ערוץ ⁇ מאוד כי בדיוק לשחזר את הגיאומטריה וזרימה דינמיקות של מיקרו-שחון טבעי.

אתגרים ומכשולים לתרגום

למרות התקדמות משמעותית, כמה אתגרים קריטיים מעכבים את האימוץ הקליני הנרחב של בניית שרירים פולשנית.

אסטומיוזיס מהירים וסבלנות

צוואר הבקבוק הגדול ביותר הוא חיבור מהיר, אמין ופטנט של המיקרובקולורה המהנדס למערכת האמנותית והארסית של המארח.מבנה prevascularized הוא למעשה שעון מתקתק; תאים עמוק בתוך ימות מן היפותקסיה בתוך שעות אם לא מבולגן על ידי מיקרוכירורגיציה מאפשרת חיבור של כלי הנדסת מכונות >1 מ"מ בקוטר, אבל חיבור למיטת קפילארי אינו יכול להתמקד בטווח הארוך יותר של "זרימה" (Fic) על פני השטח הארוך, אשר אינו יכול להיות מרכזי, אשר יכול להיות ארוך יותר, אשר יכול להיות ממוקד על פני "זרימה" (Fic) על פני השטח, "זרימה" (Fic) על פני שטף" (Fic) על פני השטח, אך יכול להיות ארוך יותר, אך הוא מתפתח, אך הוא מבוסס על פני השטח של כלי שטף זמן רב יותר, ללא שטף ארוך יותר, ללא שטף, ללא שטף זמן רב יותר, אשר יכול להתמקד על גבי כלי שטף "זרימה, ללא ⁇ , 000, 000, 000.

אדריכלות מורכבת וחדשנות פנימית

שריר השלד הילידים הוא היררכי מאוד, מורכב מיישר, רבנולק מבינינובר מחולק fascicles. Relicaing זה היישור המדויק חיוני לייצור מכוון, כוח החוזה. בעוד bioprinting הוא שיפור, לשחזר את מבנה הסרקומה בקנה מידה nanometer ו fascimeter בקנה מידה גדול נשאר קשה מאוד, באמת יכול להיות פעיל צומת עצביים של תאים מופעלים.

תגובה ראשונה ודלקת

התגובה החיסונית המארחת מכתיבה את גורל המבנה. Macrophages הם שחקנים מרכזיים בתגובה זו. a מוגזמת M1 (פרו-דלקתי) התגובה יכולה להרוס את התאים מושתלים ונופי.conversely, מטופלת מ-M2 (מערכת חיסונית ללא הגבלת זמן) היא קריטית לקידום angiogenesis ורקמות reaffolding.

סקאביה, ייצור ותרגום קליני

מעבר ממבנה בקנה מידה מעבדה (CM3) לפגום בגודל אנושי (hundreds of ס"מ3) הוא קפיצה מסיבית במורכבות.טכניקות הנוכחיות כמו 3D bioprinting הם איטי יחסית ונאבק עם קנה מידה. הקטנת מבנים אלה תחת שיטות ייצור טוב (cGMP) דורש מתקנים סטריליים, בקרת איכות קפדנית עבור תאים חיים, ואמת קריטריונים שחרור, חייב להיות סטרינרטיבי וניתן לרתום יעיל עבור אופטימיזציה תעשייתית יעילה.

כיוונים עתידיים ו- Outlook קליני

העתיד של חידוש שרירים פולשני הוא בהתכנסות של טכנולוגיות מרובות.שילוב של בינה מלאכותית (AI) עם bioprinting יאפשר עיצוב אוטומטי וההפצה של פיגרעות ספציפיות לחולה שמתאימות לגיאומטריה המדויקת לדרישות פולשניות של פגם נתון.פיתוח של "חומרים ביולוגיים חכמים" שיכול לשחרר גורמים פרו-גנטיניים בתגובה ישירה להשערה מקומית (oxygen) ליצור מתחים עצמיים.

הרעיון של יחידה פולשנית אישית הופך מוחשי יותר.שימוש ב- iPSCs או EPCs של המטופל עצמו, החוקרים לדמיין תקע vascular בעל מוטיבציה אישית שניתן לשלב בכל שריר גדול יותר או מבנה רקמות רך. יחידה זו תהיה מלאה אוטולוגית, מצמצם את הדחייה החיסונית, וקודם לחדור במהירות עם המארחת.

הדרך לאישור קליני היא תלולה אך ניתנת לניווט. ניסויים קליניים מוקדמים יתמקדו כנראה במומים קטנים (למשל, פגמים עצם בגודל קריטי או שחזור שרירים פנים) שבו יחס הסיכון-תועלת הוא חיובי. השימוש של חולים מצופים בקפדנות, מחוץ ל-Shelfogen alleic MSCs, בשילוב עם פיגרעות סינתטיות וגורם צמיחה אופטימיזציה, מציעה דרך מהירה יותר לאבחון רפואי, לעומת אובדן דרמטי של תאים פנימיים.

מסקנה

הנדסת רקמות וסילקולרית עיצבה מחדש את האתגר של ניוון שרירים בקנה מידה גדול של גדול של השלד שרירים.זה מובן כי יצירת מיקרו-קרימקטורציה פונקציונלית היא הדרישה הייחודית, שאינה ניתנת להשגה להישרדות ולאינטגרציה של כל רקמת מורכבת שנבנה מעבר לזריקות תאים פשוטות, ומחבקת אסטרטגיה משולבת לחלוטין המשלבת מערכות ביו-חומריות מתקדמות, מתוחכמות, ופורקות, בעוד שחוקרים עצביים, נמצאים במרחק של הדבקה מהירה של חומרים ביולוגיים, אך ורק על ידי ניתוחי-קוגני-קוגני-קוגני-קוגני-קוגני-קוגני-קוגני-קוגני-קוגני-קוגני-קוגני-קוגני-קוגני-קוגני-קוגני-קוגני-קוגניים, אך ורק על-קוגני-קוגני-קוגני-קוגניים, אך ורק על-קוגני-אוויר, אך ורק על-אוויר, אך ורק על-מחדשניים, אך ורק על-מחדשניים, אך ורק על-מחדשניים, אך ורק על-ידי כך, אך ורק על-ידי התפתחותיים, אך ורק על-ידי התפתחות לא-מחדשניים, אך ורק על-ידי שינוי-ידי כך, אך ורק