הרוזנת של כלבי דיאבולטי והצורך בהתחדשות וחילונית

פציעות סוכרת, בעיקר פצעים כרוניים של רגל, משפיעים על כ-15-25% מאנשים עם סוכרת מאליטוס במהלך חייהם.פצעים אלה כופים נטל קליני וכלכלי מזעזע: הם הגורם המוביל של אי-טראומטי נמוך יותר לימוזינה ברחבי העולם ותורמים להפחתה משמעותית של כלי הנדסת חשמל ותמותה.

טיפול פצעים מסורתי (הפצה, בקרת זיהום, עומס, ותלבושות לחות) לעתים קרובות נכשלים כדי להשלים פצעים סוכרתיים כרוניים כי זה לא מתקן את חוסר יכולת הדם הבסיסית. טיפולים מתקדמים כגון חמצן היפרברי, גורמי צמיחה אקטואלי (למשל, becaplermin), ותחליפי עור ביו-נגניים מספקים כמה תועלת, אבל יעילותם נשארת תת-פעמית במולקולות אלה, מחפשות מיקרו-יציבות קלינית, על ידי תאים אלה.

פתולוגיה של ריפוי חשוף לא יציב סוכרת

הבנה מעמיקה של סביבת הפצע סוכרתית חיונית כדי להעריך מדוע גישות הנדסת רקמות פולשניות הכרחיות. hyperglycemia Chronic גורם קערה של תפקוד מולקולרי ותאים כי באופן קולקטיבי לסכל ריפוי תקין.

נוירופתיה ואיסקמיה

אובדן תחושה מגן מוביל לטראומה חוזרת וזיהומים לא מזוהים, בעוד שתפקוד ארגונומי גורם לירידה הזיעה והיבשה, המפוזיעת העור. מחלת עורקים היקפית מפחיתה את זרימת הדם לקיצוניות, עוד יותר מחלחלת חמצן ומשלוח תזונתי.האיזוטופה וכתוצאה מכך יוצרת מחזור אכזרי: מתחים נמוכים פוגעים בהתפשטות פיברבסטוסטר, סינתזה, ותפקוד לוקציטומי.

Angiogenesis

Angiogenesis בפצעים סוכרתיים הוא דיוורטוציה ברמות מרובות. תאים פרוגניטור אנדנלי (EPCs) מופחת במספר ולהציג קיבולת מגרטורי מופחתת.מיטת הפצע מראה חוסר איזון של גורמים פרו-אנגיוגניים (למשל, vascular endothelial growth, VEGF) וגורמים אנטי-אנגוגניים (למשל, t-F) למרות שלעתים קרובות מעכבים דלקת דם מוגברת, דלקתיים).

דלקת ריאות וזיהום

שלב דלקתי ממושך, המונע על ידי מקרופילים לא מתפקדים ורמות גבוהות של צייטוקין פרו דלקתי (TNF-α, IL-6), יוצר סביבה פרוטוליטית המשמידת גורמי צמיחה ורכיבי ECM.חיידקים בעלי ערך Biofilm מעצימים עוד יותר דלקת ורקמות, מה שהופך אותו קשה עבור כלי שיט חדשים לשרוד ולהתבגר.

בהתחשב פתולוגיה רב-צדדית זו, כל אסטרטגיה הנדסית תוססת מוצלחת חייבת לא רק לספק כלי שיט חדשים, אלא גם לשנות את הסביבה המקומית כדי לתמוך בהישרדותם ובאינטגרציה שלהם.

עקרונות הליבה של הנדסה אספרטית

המטרה של vascular רק הנדסה לריפוי הפצע היא ליצור פטנט, פונקציונלי, ו microvessel עמיד שיכול טוסטזו עם מחזור המארח לשחזר את ההיתוך.הפרדיגמה להנדסה הרקמות הקלאסי משלב שלושה אלמנטים: הפיגום, תאים, וסמן מולקולות. בהקשר של ריפוי פצע סוכרת, כל רכיב חייב להיות מותאם לאתגרים הייחודיים של הפצע הכרוני.

  • (ב) .0) ,Scaffolds: FLT:1 לספק תמיכה מבנית ותבנית להחזקה של תאים, הגירה ובדלנות.הם צריכים להיות לא-תואמים, ביו-דידנטיים, ⁇ , ומסוגלים לספק רמזים ביו-אקטיביים.
  • (FLT:0)Cells:FLT:1 Include endotal תאים (ECs), תאים פרוגניטור קצה (EPCs), תאי גזע mesenchymal (MSCs), ו- שכנוע מושרה של תאי גזע בשפע (iPSC-ECs) תאים אלה יכולים ליצור ישירות קירות כלי שיט או סודיים גורמים מעוררים פרגנטיים כי מארחים פרגנזיום.
  • (FLT:0) signals:FLT:1 גורמי צמיחה (VEGF, גורם צמיחה בסיסי fibroblast (bFGF), סוללת צמיחה מוגברת (PDGF)), ציטוקין, ו- ECM-derived peptens כי מדריך היווצרות רשת מחזורית ו הזדווגציה.

העיצוב והאינטגרציה של אלמנטים אלה התפתחו במהירות בעשור האחרון, מונעים על ידי התקדמות במדעי החומרים, ביולוגיה התא וטכניקות הייצור.

Biomaterial Scaffolds for Vascularization

הספידר הוא עמוד השדרה הפיזי של כל בניין הנדסה פולשנית.זה חייב לתמוך הישרדות תאים, לאפשר דיפוזיה של חמצן וחומרים מזינים, ו degrade בקצב שמתאים ל-Novessel maturation. עבור פציעות סוכרת, הספיד חייב לעמוד גם מול המיטוטי דלקתי.

biopolymers

(קולג'ן, ג'לטין, fibrin, חומצה היאלורונית, ואלג'ינאטה משמשים בדרך כלל בגלל הביואקטיביות הטבונית שלהם ומוטיבים של תא-אדורין, שמקורם בשקיידון הדם, הוא אטרקטיבי במיוחד: ניתן להכין אותו מדממים של דם של המטופל (החומרים), עמוסים בתאים וגורמים, ומטיקים כמג'ליזציה מהירה יותר, אך עלולה להיות בעלת עוצמה ביולוגית גבוהה יותר (אך) אך גבוהה יותר, אך היא בעלת עוצמה).

פולימרים סינתטיים

פוליאסטר כגון חומצה פולית-co-glycolicית (PLGA), פוליפטרולון (PCL), ופולי(אתילן גליקול) משמשים נרחב כי הם מציעים שיעורי ההשפלה טונה ונכסים מכניים.אלקטרופול (אלקטרופולן PCL ננופיבר הוכח לתמוך בחזקת תאים אנדלוסיאליים והיערכות, מחקים את ה-Fibsamsamsamsamsates (G) של , תרכובת , או , תרכובת, תרכובת , , תרכובת ®.

מטריקס אקסטרה סלולרי

Decellized dermis או submucosa קטן שומר את הרכב Native ECM ו אולטרה מבנה, מתן תבנית רלוונטית יותר מבחינה פיזיולוגית מאשר פיגרעות סינתטיות.חומרים אלה לקדם שיפוץ קונסטרוקטיבי הוכח מבטיח במודלים טרום קליני סוכרתית הפצעים.עם זאת, אצווה-to-batch variability, סיכון של המחלה, ומוגבלות נשאר חששות.

הידרוגלים ל- Controlled Release

הידרוג'לידים בלתי ניתנים להזרקת – במיוחד אלה מחומצה היאלורונית או PEG – אפשרו משלוח פולשני מינימלי של תאים וגורמי צמיחה ישירות לתוך מיטת הפצע.הם יכולים להיות נועדו לניתוק בתגובה לאנזימים ספציפיים בפצעים כרוניים (למשל, מאטריקס מטלקלופרוטאינאמיאז), להשיג שחרור "חכם" של מטענים טיפוליים רק היכן ומתי צריך את האתגר בהשגת נפילה של 7 ימים).

אסטרטגיות מבוססות תאים

הנדסה vascular מבוססת תאים שואפת למפות מחדש את מיטת הפצע עם תאים המסוגלים ליצור ולייצב כלי שיט חדשים.

תאים אנדואליים ו- Endothelial Progenitor Cells

תאים ריריים בוגר (למשל, תאים נוסטליים של האדם, HUVECs) יכול ליצור מבנים דמויי capillary כאשר מושרשים על פיגומים, אבל הם כולםogeneic ועשויים לגרום דחייה חיסונית. השתלות דלקתיות דלקתיות מבודדות בדם היקפי או מח עצם הם אטרקטיביים יותר כי הם נמנעים מחסומי חיסון ומגומים פוטנציאלים מבחינה סוכרתית, אך הם עלולים להפחית את ההשפעות של המחלהיות באופן חלקי, אך ורק לאחר שינויים קוסמטיים, אך ורק לאחר שינויים קוסמטיים, אך הם עלולים, אך הם עלולים לפצעים, אך ורק לאחר מכן, אך ורק לאחר שינויים קוסמטיים, אך ורק לאחר מכן, בשל השפעות טיפוליות, אך ורק לאחר טיפוליות, אך ורק בגלל השפעות טיפוליות, אך ורק לאחר מכן, בשל השפעות טיפוליות, עם השפעות טיפוליות, אך ורק לאחר טיפוליות, עקב השפעות טיפוליות, עקב תופעות לוואי, עקב תופעות לוואי, עקב תופעות לוואי, אך הן הוכחוכות סוכרתיות, עם השפעות דלקתיות, אך הן עלולותרפיות, אך הן הוכחוכות סוכרתיות, אך הן מופחתות, אך הן עלולות, אך הן עלולות, על ידי גירויים, בשל תופעות לוואי, אך הן מופחתות, אך הן

« תאים mesenchymal Stem Cells

MSCs ממח העצם, adipose רקמת, או כבל umbilical הם מפעלים רב עוצמה paracrine. הם מזכיר VEGF, bFGF, hepatocyte Growth factor, ו angiopoietin-1, אשר כולם לקדם בקרה אנרגיה מארחת של אנגוגנזווגנזה. בנוסף, MSCs משנה את הסביבה הדלקתית ולשפר את הקיטוב לכיוון פרו-טיפוס (M2) הם בעלי רמות מינימליות עם רמות גבוהות במיוחד עם אפילפטיות של MSCs.

המונחים: Pluripotent Stem Cell-Derived Endothelial Cells

טכנולוגיית iPSC מציעה מקור בלתי מוגבל של תאים endothelial ספציפיים לחולה.פרוטוקולים אחרונים השיגו הבחנה פורמאלית גבוהה של iPSCs לתוך עורקים פונקציונליים, זוהר, לימפואטי subotalrotial subtypes. עם זאת, הסיכון של גידוליגניות (בשל תאים לא מזוינים) ואת העלות הגבוהה של ייצור הם משמעותיים shudles.

מערכות Co-Culture

כלי שיט בוגרים ויציבים דורשים לא רק תאים של קצה, אלא גם תאים תמיכה היקפית - תאים שרירים חלקיים - לספק יושרה מבנית ותקנה אגוגנית. Co-תרבות של ECs עם MSCs (אשר יכול להבדיל לתוך pericytes) על פי פיברנוס פיגומים וכתוצאה מכך רשתות חזק יותר, ארוך טווח ארוך טווח של capillary מאשר ECs לבד גישה זו.

גורמי צמיחה ומערכות אספקה מבוקרות

משלוח אקסוגני של גורמי צמיחה recombinant יכול לעורר אנגוגנזה, אבל יישום מערכתי או אקטואלי מוגבל על ידי נקה מהירה, השפלה פרוטוטית, ואפקטים שליליים פוטנציאליים. לכן, מערכות הפרדה מבוקרת פותחו כדי לספק גורמים באופן מקומי, באופן מתמשך, ובמינונים רלוונטיים מבחינה פיזיולוגית.

גורמי צמיחה מרכזיים

  • (FLT:0)Vascular endothlial Growth factor (VEGF): FLT:1 הרגולטור של angiogenesis, VEGF מקדם את התפוצה של EC, הגירה, ושחפת.עם זאת, VEGF לא מבוקר או מוגזם יכול להוביל לדליפה, מופרעת כלי שיט.
  • (FLT:0) גורם צמיחה מופחת (PDGF): FLT:1 גיוס חומרים ותאים שרירים חלק לייצב כלי שיט סנט.התרופה המאושרת על ידי ה- FDA (Recombinant PDGF-BB) הראה יעילות צנועה בדלקת מפרקים עצבית עצבית אך דורש בדיקות זהירות עקב סיכון פוטנציאלי לסרטן.
  • (FLT:0) גורם צמיחה פיברבסטוף (bFGF): FLT:1 Stimulates EC תפוצה וההגירה, אך השימוש הקליני שלו מוגבל על ידי בעיות קצרות של מחצית חיים ויציבות.
  • (FLT:0) גורם צמיחה הפטיציטים (HGF): גורם אגוגני חזק אשר מקדם גם הישרדות תאים ואפקטים אנטי-פרוביטיים, מה שהופך אותו אטרקטיבי לפצעים סוכרתיים.

אסטרטגיות אספקה

Scaffolds יכול לשמש כמחסנים עבור גורמי צמיחה. Heparin-functional hydrogels נקשרים חיובי גורמי צמיחה מואשם באמצעות אינטראקציות אלקטרוסטטי, שחרור אותם לאט כמו הידרוג 'דמפסים. מיקרוספירות (PLGA, Chitosan) מחלחלים גורמי צמיחה ויכול להיות מוטבע בתוך מפוסק עבור שחרור דו-פפטי.

ג'ין תרפיה וג'ין Editing Approaches

טיפול ג'ין נועד לספק חומצות גרעין (DNA, mRNA, או siRNA) לתאים בפצע כדי לקדם ביטוי מתמשך של חלבונים פרו-אנגיוגניים. וקטורים ויראליים (adenovirus, וירוס adeno-compciated, lentivirus) מציעים יעילות גבוהה הפחתה אבל לשאת סיכונים של immunogenicity ו- Enterenesis לא-virals (smid, lipmind), הם פחות יעילים יותר.

הצלחה קלינית

הזרקת Intradermal של plasmid VEGF (phVEGF) בפצעי עכבר סוכרתיים שיפרה באופן משמעותי את אנגוגנזה וסגרת הפצע מואצת. שלב I הקליני באמצעות VEGF-2 plasmid (pCK-VEGF165) נמסר באמצעות אלקטרו-poration הראה שיפור הפצעים ב- Igic VEGPRs לאחרונה, לעומת תאים מסוג CFDFD, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, הוא עשה שימוש ב-HFDDCDDCDDCD, לאחר מכן, לאחר מכן, הוא משופר, לאחר מכן, לאחר מכן, הוא משופר, הוא הראה שיפור ה-HFDDC-HDC-H, לאחר מכן, הראה שיפור ה-HDDCDVDVDVDVDVDGFDGFDGFDGFDGFDDCDDCDDCDDCDGFDDCDDCDDCDDCGFDGFDDCGFDGFDGFDGFDGFDGFDGFDGFDDCGFDGFDGFDGFDGF

שיקולים ומגבלות

בטיחות לטווח ארוך, השפעות מחוץ לטרגן, ומכשולים רגולטוריים נשארים משמעותיים.סביבת הפצע הכאוטי עלולה לגרום ביטוי טרנסגנה בלתי מבוקר, המוביל לא נורמליות כלי שיט. יתר על כן, העלות והמורכבות של טיפולים המופעלים על ידי ייצור גנים עבור כל מטופל עדיין אינם ניתנים לדרג.

טכנולוגיות קירור מתקדמות

היכולת לשלוט בדיוק אדריכלות פיגומים במיקרו- וננומטרי מהפכה vascular רק הנדסה.

3D Bioprinting

Bioprinting מאפשר את הפירוק של הידרוגלס תאים-על-ידי-שכבות דפוסים ליצור רשתות פולשניות עם גיאומטריה מוגדרת.ביוקים הקרביים (למשל, ג'לטין, פלואורי F127) ניתן להדפיס ולאחר מכן לעזוב מאחורי ערוצים מחוברים לאחר מכן, כי הם בסופו של דבר מחלימים את ה-cotures (לאחר מכן, עבודה עדכנית הוכיחו כי מבנים המכילים HUVECs) ו-Coses, כאשר הם כוללים פצעים חולי סוכרתיים קשים, כאשר הם כוללים טרשת נפוצה).

אלקטרו-סמנינג

אלקטרוסמנטינג מייצרת ננופיבר הזדויות המדיקות את האופי של הסיברוס של ECM. על ידי התאמת סיבים, החוקרים יכולים להנחות אוריינטציה תאים אנדוגנית ולקדם אנגיוגנזה כיווןית.פול-layer אלקטרופולניפלה אלקטרופולנים (למשל, שכבה תחתית כדי למנוע חדירה תאים ושכבה עליונה עבור vascularization) שימש כדי ליצור התחדשות כפולה וספקית תמיכה רכה.

מערכות מיקרו-השפעה

מכשירים מיקרו-השפעה מאפשרים מחקר של אנגיוגנזה בתנאים מבוקרים והקרנה מהירה של סוכנים פרו-אנגיוגניים.הם יכולים לשמש גם לפסלים pre-vascularizesFLT:0in vitrocioph1 לפני השתלת. פלטפורמה מיקרו-שפעת המכילה ערוצי מסומנים מקבילים בג'ל fibrin הוכח לייצר פצעים microfusable ישירות לתוך הפצעים.

נוף קליני ורפואה

בעוד שרוב גישות הנדסת רקמות פולשניות עדיין בניסויים פרה-קליניים, כמה התקדמו להערכה קלינית.

מחקרים קליניים

  • מחקר שנעשה באמצעות תא המטען של ה-GAG, שנזרע עם תאים של מיקרו-וסקולריים בחזירים סוכרתיים הביא לסגר הפצע המהיר באופן משמעותי ודחיסות גבוהה יותר של capillary בהשוואה לפסלים סלולריים (FLT:0J Tissue Eng Regenische MedFLT:1, 2019).
  • הידרוג'ל חומצה היתירוטונית הוכח להכפיל את האזור הvascular בפצעים דוריאן סוכרת לאחר 14 ימים (ראה:0) תאים Transl MedaluaFLT:1, 2020).
  • (ב) PCL /gelatin scaffold שחרור VEGF ו PDGF השיגו סגר הפצע המלא בחולדות סוכרתיות עד יום 21 עם רשתות ספינות בוגרות, פונקציונליות שאושרו על ידי הדמיה של מיקרו-CT (FLT:0BiomaterialsFLT:1, 2021).

ניסויים קליניים

ניסוי שלב II (NCT02535624) העריך ג'ל fibrin המכיל את EPCs אוטומטי עבור סרטן רגל סוכרתית כרונית.נקודת הקצה העיקרית - פצע שלם ב 12 שבועות - הושג ב 54% מהחולים מטופלים לעומת 32% בקבוצת הטיפול הסטנדרטי, שיפור משמעותי סטטיסטית של טיפול תרופתי.עם זאת, שיעורי החזרה לטווח ארוך לא היו גבוהים יותר.

אתגרים וכיוונים עתידיים

למרות התקדמות יוצאת דופן, כמה מחסומים נותרו לפני הנדסת רקמות פולשנית יכולים להפוך טיפול סטנדרטי של טיפול פצעים סוכרתיים.

תגובה ראשונה ודלקת

תאים אלוגניים ואפילו חומרים פיגומים מסוימים יכולים לגרום לדחייה חיסונית.תאים אוטולוגיים מחולי סוכרת הם לעתים קרובות לקוי, והמיזוג שלהם מוסיף זמן ועלויות. Immunomodulatory scaffolds (למשל, אלה משחררים IL-4 או IL-10) מפותחים כדי ליצור סביבת פצע tolerogenic.שלב עם immunosuppression מערכתית עשוי להיות נדרש במקרים מסוימים.

Hypoxia ו Oxidative Stress

גם לאחר השתלה ספוגה, הליבה הפצע נשאר hypoxic עד ניאובסלים perfuse. תקופה ראשונית זו מדגישה תאים מושתלים.אסטרטגיות כגון הפיגמומים המיוצרים חמצן (למשל, שילוב של סידן peroxide או hemoglobin) או overexpression של אנזימים אנטי-חמצן בתאים נמצאים תחת חקירה.

אדריכלות וסרב ויציבות

אקראי, אנגיוגנזיס בלתי מבוקר יכול לייצר כלי שיט לא מאורגנים, דליפות כי לא לקיים זרימה. Spatiotemporal שליטה על מצגת גורם צמיחה - למשל, ⁇ של VEGF ו PDGF - יכול להנחות אוריינטציה כלי שיט והתאמה. הדפסה מתקדמת bioprinting עשוי בסופו של דבר לאפשר הדפסה של עצי vascular היררכיים.

סקלאלה, חרטה חרטה, ועלויות

רבים מהבנים המבטיחים ביותר דורשים ייצור מורכב, רב-שלבי בתנאים של ייצור טוב (GMP) גישות ספציפיות לחולה (למשל, תאים iPSC-derived) עדיין לא קיימא מבחינה כלכלית לשימוש נרחב. Off-the-shelf, Cryopreworth, או lyopated מבנים שניתן להגדיר בשלב הטיפול מייצגים דרך מעשית יותר.

רפואה אישית ודעה קדומה

ההטרוגניות של פצעים סוכרתיים - אסתטיקה שונה, מצבי זיהום, ותחלואה סבלנית - טוען כי אף מבנה מאונדס יחיד יתאיל לכל. גישות עתידיות סבירות כרוכות בכלים אבחון (למשל, ביטוי ביופסיה פצעי גנים פרופטציה, מיקרובימיטיס) כדי להנחות את בחירתו של affold, תא, ושילובי סמים "Smart" אשר גורם תגובה, פעילות גופנית או טראומה פעילה.

שילוב עם טכנולוגיות אחרות

הנדסת רקמות וסילקולרית אינה פועלת בוואקום.שלב מבנים עם מכשירים מחוסנים, טיפול פצע בלחץ שלילי, וסוכני אנטימיקרוביאל יהיו חיוניים להצלחה קלינית. ננוטכנולוגיה - כגון שימוש חלקיקים זהב עבור מודולציה פוטוותרמית של אנגיוגנזה או צינורות פחמן עבור מוליכות חשמלית והדרכה תא - עשוי לשפר את התוצאות נוספות.

מסקנה

הנדסת רקמות וסילקולרית מחזיקה הבטחה עצומה לטיפול במנגנון הכשל המרכזי בריפוי פצעים סוכרתי: היתוך לא מספיק.על ידי שילוב של פיגומים ביומטיים, תאים חזקים ושחרור מבוקר של גורמי צמיחה, החוקרים הוכיחו כי מיקרובסל פונקציונליים עמידים יכולים להיות regenerated אפילו במיקרו-תחומי סוכרת קשים, למרות זאת התקדמות ב 3Dioprinting, ביולוגיה, תאים ועריכה גנטית הם ממשיכים את חייהם של ניסויים קליניים, עם התפתחותם, עם התפתחות קלינית, עם זאת, עם זאת, עם השפעות ניתוחי סוכרתיות, עם התפתחותיות, עם התפתחותיות, עם התפתחותיות גבוהה.

(ב) [ה]: [ה] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]]], [ה]], [ה] [ה]]]][ה]]], [ה]], [ה], [ה]המוסד] הלאומי לסוכרת (ה-[[המאה ה-[[המאה ה-[[17]], ו[[1924]], ו[[1924]],]],]], ו[[1924]], [[ה[[1924]],]], [[המאה ה[[1924]],]],]], [[1924]],]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]],]],]],]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[