השבר הקליני של הנזקים של קרטליג

פציעות קרטליג ומחלות משותפות ניווניות כגון אוסטאוארטיס משפיעות על מאות מיליוני אנשים ברחבי העולם, המייצגים את אחד הצרכים הלא-מטים הגדולים ביותר ברפואה האורטאדית. , רקמת הלבנה החלקה שמציקה את הקצוות של עצמות שבהן הם יוצרים פחית של טיפול תרופתי מתמשך, יש יכולת מופחתת של טיפול עצמי עקב ההשפעות של פסיפס אינטנסיבי ודחיסות נמוכה.

Bioprinting התפתחה ככלי מבטיח עבור הנדסה חיה בנייה עם שליטה מרחבית מדויקת על מיקום תאים, אדריכלות פיגומית, ו רמזים ביוכימיים. תלת מימדיים הדפסה מאפשר ייצור של שתלים ספציפיים לחולה המחקה את הארגון zonal ונכסים מכניים של טיפול מקומי באופן פעיל.אבל מבנים ממונע 3D-ממד לא יכולים להתאים לסביבה הדינמית של השתלת משותף לאחר ניתוח זה יש השפעה משותפת, כדי לענות על יכולת פעולה משותפת, אך ורקמות משותפת.

מה זה 4D Bioprinting?

הדפסה תלת-ממדית מרחיבה את הביוגרף 3D קונבנציונלי על ידי שילוב חומרים חכמים העוברים שינויים מבוקרים כאשר נחשפים לטריגרים סביבתיים ספציפיים.המד הרביעי מתייחס לאבולוציה הזמנית של המבנה לאחר הדפסה. A 4D-bioprinted השתל נועד לשנות את צורתו, תכונות מכניות, או פעילות ביולוגית בתגובה לגירויים כגון טמפרטורה, pH, פעילות אנזים, לחות או עומס מכני זה מתרחש תהליך מכניקה שטוח כל כך.

הרעיון שואב השראה מרקמות ביולוגיות עצמן, אשר כל הזמן מעצב ומתאים לסביבה שלהם.קרטלגיל, למשל, משנה את הנוקשות הדחיסה שלה בתגובה לדפוסי טעינה, ואת הממטריקס הנוסף עובר מחזור מתמשך. על ידי חיקוי יכולת הסתגלות זו, 4D הדפסה ביולוגית שואפת ליצור שתלים כי להיות משולב פונקציונלי ולא נשאר כמו גופים זרים סטטיים.

הבדלים מרכזיים מ- 3D Bioprinting

בעוד ש- 3D ביו הדפסה מתמקדת ביצירת מבנה סטטי, מוגדר מראש בעת ייצור, 4D ביו-printing תוכניות טרנספורמציה שלאחר הדפסה שיכולה להתרחש שעות, ימים או שבועות לאחר השתלה. ב 3D ביו הדפסה, הגיאומטריה הסופית נקבעת לאחר הדפסה היא מלאה. in 4D bioprinting, האובייקט המודפס הוא מצב ביניים אשר מאוחר יותר מעבר לצורה התפקודית שלו.

היתרונות של 4D Bioprinting עבור השתלות

האופי ההסתגלוי של 4D-bioprinted מבנים מציע מספר יתרונות ברורים על פני שתלים סטטיים לתיקון טרחוס. היתרונות האלה לטפל במגבלות בסיסיות של גישות רגנרטיביות נוכחיות ויכולים לשפר את התוצאות הקליניות באופן משמעותי.

המונחים: shape Conformation

פגמים קרטלאז הם לעתים קרובות מעוצבים באופן לא סדיר ומוקמים באזורים מורכבים אנטומיים כגון condyle , patellofeal משותף, או glenoid. A 4D-bioprinted השתל יכול להיות מתוכנן לעבור מגיאומטריה ידידותית למשלוח לתוך צורה כי בדיוק תואם את הפגם לאחר חשיפה לטמפרטורת הגוף או נוזל משותף.

דינמיקה מכנית

Native articular cartilage מציג תכונות מכניות תלויות עומק: האזור השטחי הוא רך וחזור, בעוד האזור העמוק הוא נוקשה יותר ועמיד יותר לדחיסה. a סטטית פיגום לא יכול לשכפל את ה ⁇ הזה לאורך זמן כי הסביבה המכנית של השינויים המשותפים עם פעילות, שלב הריפוי, והתקדמות המחלה. 4D מאפשר את השתלת כדי לחדד את הגמישות שלה בתגובה לרמזים מקומיים, לדוגמה, אז יכול להיות בהדרגה להתאים את הדימום טבעי.

שילוב ביולוגי מוגבר

הממשק בין שתל ורקמות מארח הוא לעתים קרובות הקישור החלש ביותר לתיקון טרחוס. אינטגרציה ירודה מובילה לחוד החנית, היווצרות ציסטה, וכישלון מוקדם. 4D מבנים יכול לקדם אינטגרציה על ידי התרחבות פעילה לתוך שולי הפגם, הפעלת לחץ עדין המייצב את הבניין ומעודד הגירה תאים מן הרקמה שמסביב. כמה חומרים חכמים גם לחשוף רצועות או שחרור ביואקטיבי כאשר מופעל על ידי אנזימים הנוכחי במולקולות, במיוחד, שבו הוא צורך הדבקה בלחץ ממריץ את האינטגרציה ממריץ את האינטגרציה.

דרושים Revision Surgeries

ביומכניקה משותפת משתנה לאורך שנים כמו חולים בגיל, ירידה או עלייה במשקל, לשנות את רמות הפעילות שלהם, או לפתח פתולוגיה משותפת משותפת משותפת משותפת. שתל סטטי לא יכול להסתגל לשינויים אלה ועשוי להפוך לא תואמים מבחינה מכנית, המוביל לעומס יתר, ללבוש או רופפת.שתל הסתגלות כי כל הזמן מרגיש ולהגיב לסביבה שלה יכול לשמור תאימות פונקציונלית לאורך עשרות שנים, פוטנציאל להפחית את הצורך עבור ניתוח צעיר יותר, במיוחד, הוא לטעון חיים ארוכים זה.

משלוח פולשני

מערכות 4D רבות משתמשות בחומרים בצורת-זיכרון שניתן לדחוס או לקפל בטמפרטורת החדר ולאחר מכן לפרוס לתוך פגם היעד דרך פורטל אמנותירוסקופי. פעם בתוך מפרק, חום הגוף גורם התאוששות של הצורה המתוכנתת, מילוי הפגם ללא צורך באומנות פתוחה, יכולת זו יכולה להפוך תיקון טרחוס מהליך כירורגי פתוח למינימום פולשנית, צמצום עלויות ניתוח, התאוששות, טיפול תרופתי, התאוששות.

איך עובד 4D Bioprinting?

יישום 4D ביו הדפסה עבור שתלים טרחוס דורש שילוב של שלושה אלמנטים ליבה: חומרים חכמים תגובתיים גירוי, אוכלוסיות תאים קיימא, וטכנולוגיה הדפסה מדויקת המסוגלת לייצר אדריכלות ממוכנת.כל רכיב חייב להיות מותאם בקפידה כדי להשיג את ההתנהגות הדינמית הרצויה תוך שמירה על ביו-גמישות וכדאיות תאים.

חומרים חכמים עבור Cartilage Bioprinting

הבסיס של כל מערכת 4D הוא החומר המספק את התגובה שניתן לתכנת. עבור יישומים, השיעורים המבטיחים ביותר של חומרים חכמים כוללים צורה של פולימרים זיכרון, הידרוג'לים תגובתיים, ומורכבים המשלבים מנגנונים רכים מרובים.

צורה של פולימרים (SMPs) ניתן לפורז לתוך צורה זמנית ולאחר מכן לשחזר את הצורה הקבועה שלהם על חשיפה לגורם כגון חום, אור, או מים. SMPs מבוסס פוליאורטן עם טמפרטורת מעבר סביב טמפרטורת הגוף פותח עבור יישומים אוטפילודי.חומרים אלה ניתן לנסח כדי להתאים את התכונות המכאניות של cartilage תוך מתן אפקט בצורת אמין-memory מערכות.

Stimuli-responsive hydrogels הם רשתות פולימרים מים אשר עוברים שינויים בנפח, מעברי שלב, או שינויים בצפיפות crosslink בתגובה לטריגרים.טמפרטורות-responsive hydrogels המבוססים על פולי(N-isopylacrylamide) או swell כאשר מחומם מעל טמפרטורת הפתרון הקריטית התחתונה שלהם.

חומרים Composite משלבים פולימרים מגיבים עם אלמנטים מטבוליים מחדש כגון nanocrystals, משי fibroin, או de Cellized cartilage תוספת ממטריקס. אלה מרעילים כוח מכני, הדפסה ופעילות ביולוגית תוך שמירה על התגובה הדינמית. לדוגמה, הידרוג'לטרין המכיל methacrylated וצורה מיקרומברמבים פולימרים אלה יכולים לספק תוכנית התאוששות מופרכת וצורה.

מקורות תאים ו- Bioink Formulation

המרכיב החי של שתל 4D-bioprint חייב לשרוד את תהליך ההדפסה, לעמוד בתגובת הגירויים של החומר, ולחדש את רקמת הפחמימות התפקודית לאחר השתלה. chondrocytes ⁇ s הננקטים מאזורים שאינם בעלי משקל מתאים של מפרק הגוף שלהם נשאר מקור הזהב, אבל ההתרחבות שלהם בתרבות יכולה להוביל לפירוק של תאים דמויי עצבנות או עצבנות גבוהה של עצבנות, אם כימות תאים סטרוגניים.

תאים מושעה ביו-בקים המספקים תמיכה מכנית במהלך הדפסה וסביבה אינטגרטיבית להישרדות התא ותפקוד. עבור יישומים 4D, הביוינק חייב גם להיות תואם את המרכיב החומרי החכם, כלומר זה לא יכול להפריע למנגנון הגירויים-responsive באופן טיפוסי, הביוינק הוא הידרוגל כי צולב במהירות לאחר exciated לשמור על נאמנות מודפסת, בעוד החומר החכם הוא מיקרו-דלקתי של חומרים מתכתיים או חד-מדומים.

הדפסת טכניקות ותכנות

הדפסה מבוססת Extrusion היא השיטה הנפוצה ביותר עבור 4D מבנים כי זה יכול להתמודד ביו-inks עתירי גבוה ופקד חומרים מרובים בדפוסים מוגדרים.נתיב ההדפסה עצמו מקודמת את התנהגות הטרנספורמציה: נפיחות אסטרוטרופית, bending, או קפלינג ניתן לתכנן על ידי שינוי צפיפות, אוריינטציה או הרכב של נפיחות מודפסת על פני הבניין, לדוגמה, הדפסה משולשת, כאשר צורה מורכבת יותר מאשר עיצוב של מתחומת, צורה אחת של צורה אחרת של צורה אחרת של מתכת.

שיטות מבוססות אור כגון עיבוד אור דיגיטלי ופולימריזציה דו-פוטוני מציעים פתרון גבוה יותר ומהירויות ייצור מהיר יותר.טכניקות אלה יכולות ליצור ארכיטקטורות פנימיות מורכבות המדריכות את התא ואת פיזור ממטריקס. כמה מערכות המבוססות על אור משתמשים בחומרים פוטו-אקטיביים שמשנים צפיפות בין החשיפה למהירויות גל ספציפיות, המאפשרות כוונון הדפסה מחדש של תכונות מכניות על ידי הפעלת אור חיצוני דרך העור.

מחקר ופיתוח קליני

השדה של 4D ביו הדפסה עבור cartilage עדיין בשלבים המוקדמים שלה, אבל גוף גדל של ספרות מדגים הוכחה-of-תפיסה והיתכנות במודלים קטנים של בעלי חיים. מאמצי מחקר מרוכזים על הוכחת התאוששות צורה אמינה-זיכרון, שמירה על chondrocyte phenotype בתוך מבנים דינמיים, והשגת שילוב עם רקמות Native ב vivo.

במחקרים Vitro

קבוצות מסוימות דיווחו על 4D-bioprinted hydrogel מבנים העוברים שינויים צורה מבוקרת בתנאים פיזיולוגיים.מחקר אחד השתמש ג'ל תרמורספוני המכיל chondrocytes כי נדבקו כאשר חם עד 37°C, ויצר רקמות צפופה לבנות עם תכונות מכניות משופרות בהשוואה לפקדים סטטיים.עוד אחד הדפסה דו-שכבתית עם נפיחות דו-שכבתית שונה כי מתקפל לתוך צורה סלולארית בטמפרטורה הגוף, המוכיחה פוטנציאל לדלקת תאים קלים, לאחר שעדיין מתאים לדלקת תאים.

מחקרים ארוכי טווח הראו כי צ'ונדרוציטים ותאי גזע mesenchymal בתוך 4D מבנים לשמור על יכולת שלהם לייצר רכיבי מאטריקס ספציפיים של cartilage כולל aggrecan וסוג II קולגן. עם זאת, הלחץ המכני הקשור לשינויים חוזרים צורה יכול להשפיע על התנהגות תאים. חלק מחקרים להגביר את הביטוי של סמנים chondrogenic בבנייה חשופים לדינמיקה בהשוואה לפקדים סטטיים, המצביע על כך שייתכן כי הם למעשה מותאמים ל- 4D.

במודלים של Vivo

מחקרים בבעלי חיים באמצעות דגמי פגם של עכברוש וארנב אוסטיאוצ'נדרל סיפקו ראיות ראשוניות לבטיחות ויעילות.במחקר מייצג אחד, ספוג פולימרי בצורת בצורת מזכרי עם תאי גזע mesenchymal היה דחוס לתוך צורה ציליונלית, מושתל לתוך פגם אנפיל מוסרי, וניתן לשחזר את צורתו הקבועה בטמפרטורת הגוף.

מחקר נוסף השתמש ב- pH-responsive hydrogel כי swelled בסביבה חומצית של רקמת משותפת פגום.לחץ הנפיחות ייצוב את המבנה בתוך הפגם וקידם את הגוון chondrogenic של תאים צמחיים מלוטשים.הנפיחות הדינמית גם הפחיתה את הסתננות של תאים דלקתיים בהשוואה לפקדים לא-responsive, מה שמרמז על יתרון immunomodatory של ההתנהגות ההסתגלות.

אתגרים לOvercome

למרות ההבטחה של הדפסה 4D, יש לטפל כמה אתגרים משמעותיים לפני התרגום הקליני יכול להתרחש.אלה אורך מדעי החומר, ביולוגיה תאים, ייצור ותחומים רגולטוריים.

זמינות של חומרים חכמים

הרבה צורות של פולימרים זיכרון הידרוג'לנס היו מפותחים במקור עבור יישומים לא-ביולוגיים ומכילים מונומרנים, crosslinkers, או מוצרים השפלה כי הם ציטוטוקינים או אימונוגניים.הסתגלות חומרים אלה לשימוש ב vivo דורש בדיקה קפדנית של פרופיל ביו-אופטימי שלהם, כולל רעילות חריפה ומסתורית, גימורטי, ותגובה מקומית.

זמינות תאים במהלך הדפסה וטרנספורמציה

תהליך ההדפסה עצמו חושף תאים ללחצים, שינויים בטמפרטורה, ולפעמים אור UV עבור crosslinking, כל אלה יכולים להתפשר על יכולת.התהליך שלאחר מכן משקף את התאים המבודדים.תחזוקה גבוהה דורש אופטימיזציה זהירה של פרמטרים הדפסה, ניסוחים חומריים, ונוציינטים מסוימים התייחסו לכך על ידי שילוב סוכנים הגנתיים כגון halresotreretrasogationer או halin מצמצם את הנזקים מכניים.

ביקורת על איכות הסביבה Stimuli

הסביבה המשותפת מורכבת ומשתנה.טמפרטורה, pH, פעילות אנזים, עומס מכני שונה בין חולים, שינוי עם שלב מחלה ורמת פעילות, ומשתנה מרחבית בתוך אותו משותף.מבטיח כי מבנה 4D מגיב באופן אמין וצפוי בטווח זה של תנאים הוא קשה.על מערכות רגישות יתר עלולה לגרום מוקדם או לא שלם, בעוד מערכות רגישות לא מספיק יכול להגיב בכל רחבי החלון הרצוי.

ייצור Up הפקה לשימוש קליני

ייצור 4D-bioprinted שתלים בקנה מידה קליני מציג גם את הhurdles טכניים ורגולטוריים.תהליך הדפסה רב-חומרי הוא איטי יותר מאשר ייצור חד-חומרי קונבנציונלי, ו עקביות אצווה-ל-ל-batch קשה לשמור כאשר תאים חיים מעורבים. שיטות סטירליזציה כי שמירה על התכונות הרותרפיות של חומרים חכמים הם מוגבלים.

יציבות לטווח ארוך וירידה

שתלים קרטלאז חייבים לתפקד במשך עשרות שנים בסביבה תובענית מכנית.היציבות ארוכת הטווח של חומרים חכמים תחת עומס דחיסה מחזורית, Shear, ולבוש הוא בעיקר לא ידוע.מחזורים מתוחזרים צורה יכול להוביל עייפות ואובדן יעילות התאוששות.מערכות ביודגרד חייבות להידרדר בקצב שמתאים להתחדשות רקמות, משאיר מאחור ניאו-cartilage פונקציונליות ולא סדירה או חיזוי ברקמות מתוחכמות נפשית.

המונחים: path

לא מוצר 4D-bioprinted עדיין קיבל אישור רגולטורי בארצות הברית, אירופה, או במקום אחר.שילוב של חומר דינמי, תאים חיים, מערכת משלוח דמוי מכשיר מציבה את המבנים האלה בצומת של תרופות, ביולוגיות ותקנות המכשיר ברוב תחומי השיפוט. בארצות הברית, המרכז של ה- FDA להערכה ביולוגית ומחקר ומרכז למכשירים ולמכשירים רפואיים יש תגובה מקצועית, וקביעת המורכבות העיקרית של התנהגות דינמית, לאחר שינוי לא דינמית.

אפשרויות עתידיות ו-Crexit

למרות האתגרים הללו, הפוטנציאל של 4D ביו הדפסה לתיקון נגרמה ממשיך למשוך השקעות מחקר משמעותי ועניין תעשייתי. מגמות מסוימות כנראה יעצבו את מסלול השדה בעשור הבא.

התקדמות בעיצוב חומרי

חומרים חכמים הדור הבא הם מונדסים עם מספר רב של אחריות, המאפשרים טריגרים quential או משלבים.לדוגמה, השתל יכול להשתמש תחילה תגובה בצורת-זיכרון כדי להתאים את הפגם, אז נפיחות מגיבה pH לאינטגרציה ייצוב, ולבסוף שחרור תגובת אנזים של גורמי צמיחה כדי להניע מחדש.

שילוב עם Sensing and Feedback

מחקר מתפתח בוחן את שילובם של חיישנים אלחוטיים או תגי זיהוי רדיו- ⁇ בתוך מבנים מוטבעים כדי לפקח על מעמד השתל ללא פולשני לאחר ניתוח.חיישנים יכולים לעקוב אחר טמפרטורה, pH, מתח מכני או אימפולס חשמלי, להעביר נתונים לקורא חיצוני.מידע זה יכול להנחות פרוטוקולי שיקום, לזהות סימנים מוקדמים של כשל, או לעורר גירוי חיצוני כגון ממוקד כדי להפעיל תגובה משנית במערכות הראייה הסגורות לטווח קצר.

שילוב עם Gene Editing ו- Drug Delivery

חומרים חכמים יכולים לשמש כמחסנים עבור וקטורים גנטיים או מולקולות טיפוליות אשר משוחררים רק כאשר הם נדרשים.לדוגמה, השתל יכול לשחרר ציטוקינה אנטי דלקתית במהלך התלקחות של osteoarthritis או לספק רכיבי CRISPR-Cas9 כדי לשנות את הסביבה דלקתית מקומית.שלב 4D ביו הדפסה עם טיפול גנטי יכול לאפשר לבנות שלא רק להסתגל מבחינה מכנית אלא גם לסביבה הדינמית שלהם.

זמן לתרגום קליני

קווי זמן ריאליסטיים לזמינות הקלינית של השתלות רכב מוטבעות 4D-bioprints נמדדים בשנים, לא חודשים. אימות קליני במודלים בעלי חיים גדולים, כגון כבשים או עזים, יש צורך להפגין בטיחות ויעילות במפרקים שדומים בגודל אנושי ותנאי טעינה.מחקרים ראשונים-in-אנושיים צפויים להיות שלושה עד חמש שנים משם, וכנראה להתמקד במומים קטנים, הכלולים באנטי-בעיות שאינן-בעיות, כולל חמישה תחומים מתקדמים, כולל אבחון, כולל חומרים מתקדמים, כולל אבחון, או יותר, אוסטיאוסטרושנים, אוסטיאוסטרואים, כולל חומרים מתקדמים, כולל שיפור של אבחון, או יותר, כולל חומרים מתקדמים, או יותר, או יותר, או יותר, או יותר, אוסטיים, או יותר, אוסטיאוסטרואידאוסטרואידאוסטרואידאוסטרושנים, ייתכן שצריכים שיפור, כולל שיפור, או יותר, כולל שיפור של חומרים מתקדמים, עם זאת, אוסטיאוסטרומטרידים, כולל שיפור של חמישה חודשים, או יותר, או יותר, או יותר, כולל חומרים מתקדמים, או יותר, אוסטיאוסטרושנים, או יותר, או יותר, כולל שיפור של חמישה חודשים, אם כימות, ייתכן שחוקרים

מסקנה

הדפסה תלת-ממדית מייצגת שינוי פרדיגמטי בתיקון קלחוס, נע מפסלים סטטיים כדי להתאים שתלים המשתתפים באופן פעיל בתהליך הריפוי.היכולת לתכנן שינויים, נוקשות ושחרור ביואקטיבי בתגובה אותות פיזיולוגיים מציעה נתיב לעבר שתלים אשר משולבים באופן חלק עם המפרק ונשארים פונקציונליים לאורך עשרות שנים, בעוד אתגרים טכניים רגולטוריים משמעותיים, קצב החדשנות בהנדסת תאים חכמים, אך ורק לאחר מכן, אשר עלולים לגרום נזקי גוף קליני של אוסטאוסטאוקומה של ביולוגיה חלקית, אך ורק לאחר מכן, אשר עלול לגרום נזקי גוף ראשון, אך ורק ל- 4D, אשר עלולים, אשר עלולים, אשר עלולים להיות מעורבים, אך ורק לאחר מכן, אשר עלולים, אשר נמצאים בתוך עשור, אשר עלולים לגרום נזקי גוף, אך ורק לאחר מכן, למעט 3 חודשים, אשר עלולים, אך ורק לאחר מכן, אשר עלולים לגרום נזקי, למעט 3 חודשים, למעט, אשר עלולים לגרום נזקי, למעט ביולוגיה מעגלי, אך ורק לאחר מכן, אשר עלולים להיות מעורבים, אך ורק לאחר מכן, למעט, אשר עלולים לסבול מ-ממדי, אשר עלולים לגרום נזק פיזי, אשר עלולים לגרום נזק פיזי, אשר נמצאים בתוך זמן רב- 4D, אך ורק לאחר