השימוש בSpray מייבש בייצור תרופות

מבוא

ייבוש Spray הוא ניתוח יחידת אבן הפינה בתעשיית התרופות, במיוחד לייצור של חומרים מרגשים - החומרים הלא פעילים שפועלים כמו ספקים, ייצובים, או ממריצים בנוסחאות סמים.הטכניקה הופכת את הזין הנוזלי לאבקה יבשה בשלב יחיד, מתמשך, המאפשר שליטה מדויקת על תכונות חלקיקים כגון גודל, מורפולוגיה, צפיפות, ותוכן של ספיגה משמעותית, ביצועים אלה ישירות של תרכובות סטנדרטית, שיפור תופעות לוואי מורכבות, כגון שיפור יעילות גבוהה יותר.

הבנה של Spray Drying: תהליכים ועקרונות

ייבוש Spray הוא טכניקת התייבשות שממירה את הזין הנוזלי (רזולוציה, השעיה או מחיקה) חלקיקים יבשים על ידי חשיפת טיפות אטום לזרם של גז חם, בדרך כלל אוויר או חנקן.התהליך כולל ארבעה שלבים עיקריים: אטום, ירידה מגע גז גז גז, evaporation ו היווצרות חלקיקים, ואת איסוף אבקה.כל שלב יכול להיות מותאם באופן עצמאי כדי להתאים את התכונות הסופיות.

אטום

נוזל להאכיל מועבר למכשיר atomizer בתוך תא יבשה.סוגים של Atomizer כוללים סטרויארי (גלגל) אטום, לחץ nozzles, ו pneumatic (שני-fluid) nozzles. Rotary Atomizers לייצר טיפת דק, אחידה ירידה בגודל טיפת גודל בגבהים באמצעות דיופים, בעוד nozzles מועדפים לבחירה של מולקווס.

« « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « «

תרסיס אטום נכנס לחדר הייבוש שבו הוא פוגש זרם משותף, נגדי, או זרם גז חם זרימה מעורבב. זרם קו-הנוכחי נפוץ ביותר עבור מתחמי חום רגישים כי טיפות נחשפים לטמפרטורה הגבוהה ביותר רק ברגעים, וטמפרטורת המוצר נותרה נמוכה.הגז אינלט נקבע בין 120 מעלות צלזיוס ל-250 מעלות בהתאם ליציבות הריקה, ולכן הטמפרטורה של הדחיסה או הטמפרטורות מוצקות, ולכן היא בעלת רמת הדחיסה.

הערכה ומבנה חלקיקים

כאשר טיפות נוסעים דרך התא, מסלק (בדרך כלל מים) מתפוגג במהירות מן פני השטח, גרימת טיפות להתכווץ. עבור פתרונות, ריכוז solute עולה עד שהטיפה הופכת להיות מעודנת, המוביל למשקעים וליווצרות של חלקיקים מוצקים. עבור השעיה, חלקיקים מוצקים עלולים להרכיב לתוך agglomerates.

אוסף אבקה

החלקיקים היבשים מופרדים מהגז הממצה באמצעות מפריד Cyclone, סינון תיקים או אלקטרוסטטיטרטי precipitator. Cyclones יעילים עבור אבקת coarse (>10 μm), בעוד מסננים שקית או מחזורי יעילות גבוהה נדרשים עבור מקטעים בסדר (<5 μm) אבקת נאסף מועברת אז לאחסון או מעובד נוסף (למשל, 95% מצופה, בדרך כלל, עם ציוד יבש).

לקבלת סקירה טכנית עמוקה יותר, ראה את הכניסה הכוללת של המדעיקאלי על תרסיס יבשה של היתוך:1.

תרופות מפתח המיוצר באמצעות Spray מייבש

ייבוש Spray משמש לייצר מגוון רחב של סוגים מרגשים.היכולת מהנדס תכונות חלקיקים עושה את זה שיטת בחירה עבור חומרים קריטיים ביצועים. להלן הם הקטגוריות העיקריות עם הסברים מורחבים.

מפיצים

Superdisintegrants כגון crospovidone, crosscarmellose נתרן, ו sodium Starch גליקולט הם לעתים קרובות תרסיסים-dried כדי להשיג פורוזיות גבוהה ונפיחות מהירה. גירסאות נגועות Spray להראות מהר יותר wicking ו disintegration פעמים בהשוואה לציונים קונבנציונאליים.

מלאנים ודילולנטים

לקטוז, מניפול ומיקרו-קריסטלליין צלולוז (MCC) הם ממלאים נפוצים. Spray-dried lactose משמש נרחב לדחיסה ישירה כי החלקיקים הספיריים לזרום בחופשיות ודחוסים באופן אחיד.FLT:0Spray-dried mannitolFLT:1 הוא חשוב במיוחד עבור טבליות פיזור או מפוע (T) מספק תחושה מהירה לפירוק.

Binders

כוויות מבוססות פולימר כגון hydroxypropyl cellulose (HPC), פוליווינילpyrrolidone (PVP), ו-hypromellose (HPMC) יכול להיות מרוסס כדי לשפר את תכונות זרימתם ולהקטין את האבק. קושרי Spray-dried גם להקל על תהליכי הגרניטציה יבשה על ידי מתן הפצה טובה יותר של פולימרים על פני פני השטח של חלקיקים אחרים.

מתקפלים ועכברים מסכת סיכונים

ייבוש Spray משמש לייצור טעמים מלוטשים או ציפוי פולימרים. Eudragit® פולימרים פולימרים ו methacrylate copolymers הם תרסיסים להיות מעורבים אבקות קנס שניתן ליישם כמו ציפוי יבש או reconstituted עבור ציפוי קפוא.טעם microcapsuleskingsules המכיל APIs המרה יכול גם להיות מיוצר על ידי coprays עם ממתקים או פולימרים.

אבקות פורים לשיפור הסולל

אחת האפליקציות החשובות ביותר היא יצירת אבקות בעלות גבוהה אשר מגבירות את השטח הזמין לפירוק.FLT:0Spray-dried ⁇ silicaphlicaFLT:1, כגון ציוני סילאיד®, משמשת כנושאת עבור מערכות אספקת תרופות נוזליות (SEDDS) או כניתוק דחוס ישירות שיכול לשפר את פירוקה של רשת התרופות העניות עד 50%.

המונחים: a-Processed

(התקדשות לזייף בייצור חומרים מעובדים במשותף, שבהם שני מרכיבים פונקציונליים או יותר (למשל, לקטוז ו- MCC) משולבים באופן אינטימי.החלקיקים המתקבלים יש תכונות סינרגיסטיות שאינן ניתנות להשגה עם תערובת פיזיות פשוטות.לדוגמה, FLT:0Cellactose®FLT:1 (שילוב מרוסן של MCC ו-Lose) מציעה דחיסה מחייבת לדחיסה ישירה.

היתרונות של Spray יבשה עבור ייצור מופרז

ייבוש Spray מספק יתרונות רבים על שיטות ייבוש חלופיות (למשל, מגש יבשה, מיטה נוזלית יבשה, הקפאה יבשה), יתרונות אלה מניעים את האימוץ הנרחב שלה.

התפלגות גודל וכבדות חלקיקים

מכיוון שגודל ההורדה מוסדר על ידי הגדרות אטומיצר, ריסוס יבש מייצרת אבקות עם התפלגות בגודל חלקיקים צר ויעילה.מדים אלה מבטיחים זרימה עקבית, אריזה, ומיזוג התנהגות, אשר קריטי עבור מגזינים במהירות גבוהה לוחות ו כמוסות למלאת כמוסות. עבור מקטעי דחיסה ישירה, גודל חלקיקים D50 בין 150-250 מיקרומטר הוא לעתים קרובות הרצוי; ריסוס יכול להשיג בקלות טווח זה.

יציבות מוגברת של סדקים רגישים

התהליך עדין לחומרי חימום-מעבדה כי הevaporation המפתור מגניב משטח החלקיקים (אפקט קירור מצטבר) עיצובי זרימה קו-הזמניים לשמור על טמפרטורת המוצר נמוכה (לעתים מתחת 60 מעלות צלזיוס) גם כאשר גז אינלט עולה על 200 מעלות צלזיוס.זה מאפשר ייבוש של מתחמי רגישות כמו ג'לטין או אנזימים מסוימים ללא decortion.

התכווצות וגבוהות

ייבוש Spray הוא תהליך מתמשך עם זמני מגורים קצרים (שניים עד דקות) מייבשי תרסיס תעשייתי יכולים לעבד מאות ק"ג של מזון לשעה, הניב ק"ג של אבקה לשעה ליחידה.זה הופך אותו יעיל מאוד לייצור נפח מסחרי.

שליטה על תוכן מויסטאור ופורוסיות

על ידי התאמת הטמפרטורה, הזנה ריכוז, ורמת שיעורי, יצרנים יכולים בקלות ללחות השוניות (בדרך כלל 0.5–5% w/w) ונפיחות חלקיקים. תוכן לחות נמוך משפר את היציבות הכימית ומונע קטיפה במהלך האחסון.

יכולת הדיכוי הישירה

חלקיקים מעורבים Spray הם לעתים קרובות spherical עם משטחים חלק, מתן זרימה מעולה ודחיסות. טבליות שנעשו מפריחות מתוחכמות דורשות כוחות דחיסה נמוכים יותר ומייצרות טבליות קשות יותר עם פחות גמישות במשקל וקשה.זה מקטין את הזמן ודוחה בפעילות טבילה.

סליחות ותפקוד

ייבוש Spray הוא טכניקה חד פעמית של מרכיבים פעילים (למשל, טעמים, פרוביוטיקה או APIs) יכול להיות מוטבע במטריקס נעים במהלך הייבוש.זה מגן עליהם מפני לחות, חום או חמצון. זה גם מאפשר תכונות שחרור מבוקרות: קטע מחוספס יכול להיות מונדס כדי לשחרר את שכרו רק בסביבות ספציפיות pH.

אתגרים ואסטרטגיות מייגציה

למרות היתרונות שלה, ריסוס יבשינג מציג אתגרים כי יש לנהל בקפידה.

עלויות ציוד ראשוני גבוה

מייבשי ריסוס תעשייתיים עם בקרות מתקדמות יכולים לעלות על 500,000 - מיליון דולר.1.0.(Mitigation:03FLT:1 יצרנים רבים של חומרים מצופים להשתמש שירותי ייבוש חוזים או להשקיע ביחידות בקנה מידה טייס קודם כדי לאמת את התהליך.

הפחתת החום-רגישות

חלק מההתרגשות (למשל, פולימרים מסוימים או אלכוהול סוכר) יכולים לזלזל או לעגל בטמפרטורות גבוהות.FLT:0Mitigation:FLT:1 השתמש בזרימה משותפת, טמפרטורות נמוכות (כפי נמוך כמו 100 מעלות צלזיוס), או גז לאט (nitrogen) במקום אוויר כדי להפחית את התוספת המגינה (או קצבה) כגישה דקירה אחרת.

שקיפות ו Hygroscopicity

(הדברים עם טמפרטורות מעבר זכוכית נמוכות (Tg) עשויים להיות מדביקים במהלך הייבוש, גרימת ייצור המוצר על קירות תאים או agglomeration.FLT:0Mitigation: FigFLT:1 מגדיל את Tg על ידי שילוב של חלקיקים גבוהים יותר-Tggipients (למשל, הוספת maltodextrin כדי לפצרוז פתרונות) או על ידי קיר קירור (לח).

אובדן של חלקיקים יפים

חלקיקים יפים מאוד (ראה FLT:0) הפחתה: FIRLT:1 , Optimise הגדרות Atomiser לייצר טיפות coarser (למשל, לחץ אטום נמוך או nozzle גדול יותר אוifice) להשתמש ב cyclones או מסננים במחיר גבוה המיועד לאיסוף תת-מיקרונית.

בעיות Solvent

כאשר משתמשים בפתקים אורגניים (למשל, אתנול, אצטון), יש להבטיח את הסרת מוחלט כדי לציית לגבולות ICH Q3C.FLT:0Mitigation:03FLT:1 Implementing שני שלבים (Spray + נוזל מיטה) או להשתמש זמן מגורים ארוך יותר בחדר.

סיכון של Scale-Up

פרמטרים של תהליכים המתאימים בקנה מידה מעבדה (למשל, 1 ק"ג /h) עשויים לא לתרגם ישירות לגודל הייצור (100 ק"ג /h) (FLT:0Mitigation:FLT:1 השתמש בקבוצות ללא ממד (למשל, מספר סטוקס, קבוע קצב הייבוש) כדי להנחות את פיילוט בקנה מידה בינוני (למשל, 10-50 ק"ג) לפני סולם סופי.

בקרת איכות ואופי של Spray-Dried

חומרים המיוצרים על ידי ריסוס ייבוש חייב לעמוד מפרטים איכות מחמירים. תכונות מפתח הדורשות ניטור כוללים הפצה בגודל חלקיקים (על ידי ניתוח diffraction לייזר או sieve), מורפולוגיה (על ידי סריקה אלקטרו-מיקרוסקופית), צפיפות גדולה ומצמצמצמציינת, יכולת זרימה (יחס ההו של Hausner, Carr, או זרימה ספציפית דרך או תאורה), בדיקות לחות (Kl או אובדן על יבש), גבישי), גבישים (Ricial) כגון אפקט ניקוי (Ricial (Ricial) ו-Ricial (Ricial (Ricial (Ricial Stressertectioning), חנקן (Ricial) ו-Freperin-Frecagine), חנקן (Ricial (Ricial Stressing), חנקן (Ricial Stressing), חנקן (Ricial (Ricial) ו-Ricial (Ricial (Ricial (Ricial disgine), חנקן (Ricial Stressing), חנקן (Ricial Stress (Ricial Stressing), חנקן (Ricial Stressing), חנקן (Ric

(PAT) כלים כגון:0near-infrared (NIR) spectroscopyofLT:1 ו-FLT:2in-line Raman spectroscopyyldesign (NIR) משמשים יותר ויותר כדי לפקח על תוכן לחות וצורה פולימורפית בזמן אמת.

לדיון מפורט על בקרת איכות קפדנית, מתייחס להנחיות FDA על בדיקות מרגשות FLT:1.

חידושים וכיוונים עתידיים

תחום ה-RISED-ed Disipients ממשיך להתפתח עם טכנולוגיות ויישומים חדשים.

ננו-Spray Drying

ייבושי תרסיס מיני רוויים עם אטומים רוטטים יכול לייצר חלקיקים תת-מיקרוניים (ראה:0 spray-dried mannitol nanoparticlesuaFLT:1 נחקרים כנושאות עבור סמים pulmonary נמסר.

« תפילה יבשה בייצור רציף

עם דחיפה לקראת ייצור תרופות מתמשך (למשל, באמצעות דחיסה ישירה רציפה או גרניטציה של תאום), ריסוס יבשה משולבת כצעד ייצור אבקה מתמשך.חומר מעקב ובקרה בזמן אמת מבטיח כי תכונות מרגשות להישאר יציב, גם כאשר תנאי עלייה של הזרם להשתנות.

⁇ ⁇ עבור biologics

ביולוגים (למשל, פפטידים, נוגדנים מונוקלאליים) דורשים פיזורים חזקים (ASDs) אשר שומרים על פעילות במהלך יבשה ואחסון. מראשים בFLT:0spray-dried amorphous מוצק פיזורים (ASDs)FLT:1 עם מחיצות כמו HPMCAS או Eudragit® מאפשרות טעינה גבוהה (עד 40%) תוך שמירה על מבנה הייבוש של חלבון קופסה ו-חול.

אנרגיה ירוקה ושיקום אנרגיה

כדי להפחית את ההשפעה הסביבתית, יצרנים חוקרים להאכיל מבוסס מים (מספקים אורגניים), טמפרטורות נמוכות יותר בlet, ומערכות התאוששות חום.כמה מייבשי ריסוס חדשים משתמשים חימום חשמלי המופעל על ידי מקורות מתחדשים.בנוסף, CO2-מחוסנים תרסיס יבש (למשל, FLT:0Particle הנדסה על ידי הנדסת גזירוד פתרונות (PGTM) פועל תהליך 1 טמפרטורות נמוכות יותר.

תכונות חכמות עם נכסים אחראיים

ייבוש Spray מאפשר שילוב של חומרים פולימרים מגיבים גירויים (pH-, טמפרטורה, או גלוקוז-responsive) לתוך מחיצות. אלה "חכמים" יכול לגרום שחרור סמים באתרים ספציפיים במערכת העיכול, אשר הוא בעל ערך במיוחד עבור מיקוד טיפול תרופתי המעי הגס או טיפול דלקת.

ניתן למצוא סקירה עדכנית של התקדמות טכנית ב-FLT:0Pharm כתב עת (2020): Spray Drying as a Tool for Controlled Particle Engineering

מסקנה

ייבוש ה-Spray הוא טכנולוגיה חיונית לייצור חומרים פרמצבטיים ביצועים גבוהים.היכולת שלו לייצר אבקות בגודל חלקיקים אחיד, פורוזיות מותאמות, זרימה מוגברת, ויציבות מעולה הופכת אותה לבחירה המועדפת עבור דוח דחיסה ישירה, ODT, שיפור פילאפיליות, וטעם של תרופות גמישות, תוך כדי שיפור יעיל יותר ויותר, תוך כדי ביצוע עלויות גבוהות של הון, רגישות תרמית, ומורכבות קיימים, אסטרטגיות חנקן מודרניות - כולל פעילות גופנית יעילה יותר, כגון פעילות גופנית יעילה יותר, כגון פעילות גופנית יעילה יותר, חנקן, חנקן, וזריזבת.