השפעת גורמי הצמיחה על קריקטורה תאים שונים ותיקון

הקדמה: האתגר של תיקון קרטליג

נזק קרטליג הוא בעיה קלינית מתפשטת.זה נובע מפציעות חמורות כגון טראומה הקשורה ספורט או דמעות מניסקל, מעומס כרוני נוקשה בהשמנת יתר, ובדרך כלל ממחלות ניווניות כמו אוסטאוארטיס (OA) בארצות הברית לבדה, osteoarthritis משפיע על יותר מ 32.5 מיליון מבוגרים, ומספר עולה עם אוכלוסייה מזדקנת, לאחר שנפגע, לפחמימות יש השפעה לשמצה על תפקודם זעיר של תאים קלים, עקב ליקויים, עקב ליקויים, בשל ליקויים, עקב ליקויים, בשל ליקויים, בשל ליקויים, בשל ליקויים, בשל ליקויים, בשל ליקויים, בשל ליקויים, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל ליקויים של מחלות ממחלה נמוכה של מחלות ממחלה נמוכה, בשל ליקויים של המחלה, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, בשל כך, מחלת האובדן לקויה

במהלך שני העשורים האחרונים, הרפואה הניונרטיבית הפכה ל-FLT:0 גורמים growth:1ph כ הרגולטורים מרכזיים של תיקון טרחוס. אלה באופן טבעי חלבונים המתרחשים אירועים תאיים הדרושים להתחדשות: הם מעוררים יישומי chondrocyte המתפתחים, מעוררים מטריקס נוסף (ECM) סינתזזה, ומדריכים שונים של תאי גזע לתוך תאים פונקציונליים כדי לזהות את הגורמים העיקריים של המחקר.

מה הם גורמי צמיחה?

גורמי צמיחה הם אותות חלבונים מסודים על ידי תאים הקשורים קולטנים ספציפיים transmembrane על תאי היעד. זה מחייב יזום intra cell אותות חיתוך קדמיות - בעיקר את מסלול Smad (עבור בני משפחה TGF-β), מסלול MAPK /ERK, ואת מסלול PI3K / Akt. אלה בסופו של דבר מנטרט גן, לשלוט תהליכים כגון חלוקה, ייצור שונה.

גורמי צמיחה פועלים בפרשת (local), autocrine (תא של same), או endocrine (מערכתי) אופנה.אפקטים שלהם הם מאוד תלוי הקשר: אותו גורם יכול לקדם את התפוצה בסוג תא אחד ובדלנות באחר. בסביבה המשותפת, גורמי צמיחה משוחררים על ידי chondocytes עצמם, על ידי תאים סינפיריים, ועל ידי חדירה תאים דלקתיים לאחר פגיעה קלה, הם בדרך כלל השפעות הרסניות של דלקתיות, כגון הורמון או לתקן טבעי, או לתקן באופן טבעי, כגון יעילות.

גורמי צמיחה מרכזיים ב-Cartilage Regeneration

גורמי צמיחה מרובים זוהו כ קריטי עבור בית צמיגים רגיל ותיקון.המחקר הנרחב ביותר שייך לגורם הצמיחה המשתנה-β (TGF-β) Super Family, גורם הצמיחה דמוי אינסולין (IGF) וגורם הצמיחה הפיברבסטוסטר (FGF) המשפחה.

Transforming Growth Factor ⁇ (TGF ⁇ ) ו- Bone Morphogenetic חלבונים (BMPs)

TGF-β עצמו (מספרים 1, 2, ו- 3) הוא גורם חזק של chondrogenesis. זה מעורר תאי גזע mesenchymal (MSCs) כדי להבדיל לתוך chondrocytes ומקדם את הסינתזה של סוג קולגן II ו aggrecan, רכיבי ECM העיקריים של hyaline carage, עם זאת, TGF-β יכול לגרום גם היווצרות בקפידה אוסטיאוסטרומנטל.

(FLT:0) חלבונים מורגנטיים (BMPs)BuildFLT) 1 הם חלק מאותה משפחה סופר-משפחתית. BMP-2, BMP-4, ו- BMP-7 (הידוע גם בשם חלבון אוסטאוגני-1, OP-1) הם במיוחד chondrogenic. BMP-7 מאושר לשימוש בהיתוך השדרה ונחקר עבור תיקון פחמימות.

Insulin's Like Growth Factor - 1 (IGF-1)

IGF-1 הוא גורם אנבוליים גדול עבור cartilage. זה משפר את התפוצה chondrocyte, הישרדות, ו מטריקס סינתזה (במיוחד aggrecan ו קולגן סוג II) רמות IGF-1 ירידה עם הגיל ובפרקים אוסטאוארתריטיים, אשר עשויים לתרום לירידה הקשורה לגיל בקיבולת תיקון טרום-קליני, במודלים קליניים, ב-tra-Ficular של חלבונים כגון IGFightance) אך שיפור ב-Fginicial של IGFightance (IFginance) אך שיפור באפקטיביים של IGFginance) אך שיפור ה-IFightance, אך שיפור באפקטיביים (IFginance) אך שיפור באפקטיביים של IGFginic ירידה של IGFginic ירידה בקיבולת הטיפולית שלה, אך שיפור בקיבולת הטיפולית ה-Fgins (IFightative-Fginiczetance) אך שיפור בקיבולת ה-Fginance, אך שיפור של IGFginiczetance, אך שיפור של IGFgintative-Fightance, אך טיפולית ה-Fginance, אך שיפור ב-IG

Fibroblast Growth Factors (FGFs)

FGF-2 (בסיסי FGF) מעורר את התפשטות של chondrocytes ו MSCs ומגן על טרחוס מפני השפלה על ידי מעכב רקמות מרחיב של מתכתלופרופרוטאיז (TIMPs) FGF-18 (prigmin) מעכבת את הזעם המתקדם בפיתוח קליני. בשלב 2 אקראי בחולי דלקת מפרקים, ב-PTSD-Ficular-Ficular-Ficular-Ficular-Ficular-Ficular-Ficular-pricicular-Ficular-Ficular-Ficular-Fintratives-upicest in atrication in atrication in atrication in atrication in atrication in atrication in atrication in atrication in atrication in atrication in atriccapative Development.

גורמי צמיחה בלתי אפשריים

(הופנה מהדף PDGF) מקדם את התפוצה של MSC וההגירה. Connective רקמות גורם (CTGF, עכשיו CCN2) פועל בשיתוף פעולה עם TGF-β כדי לשפר את chondrogenesis. Growth differentiation factor-5 (GDF-GDF-5, הידוע גם כ- CDMP-1) הוא חיוני לפיתוח משותף ומשמש בעבר מחקרים טרום-FID:

תפקיד גורמי הצמיחה ב-Cartilage Cell Differentiation

הגוון של תאי קרטלאז' - התהליך שבו תאי גזע לא בוגרים (MSCs) הופכים להיות chondrocytes מחויבים - הוא אירוע מרכזי הן בפיתוח והן תיקון.תהליך זה נקרא FLT:0chondrogenesis FLT:1 [הוא ממשיך באמצעות סדרה של שלבים מוגדרים היטב: consdensation, pulation, raulation, tstration, ו-restration in the growth in the growth in the growth in the growth in the Tragation in the Tragation in the Tragation in the Tragation in the Tragation in the Tragation in the Tragation in the Tragation in the Tragation in atrication in atrication in atrication in atrication in argenation in a Tragation in a Tragation in argenation in aration in aration in atrication in aration in atrication in aration in atrication in astration in atrication in argenation in argenstration in argenation in aration in asis in asis in argenation in aration in argenation

Initation of Chondrogenesis

(ב) ⁇ ו BMPs הם הנהגים העיקריים של השלבים המוקדמים.כאשר MSCs נחשפים ל- TGF-β3 או BMP-2 ב vitro, הם מרחיבים את גורמי הליטיגציה:0Sox9igcio או CLT 1, מעכבים את ה-Flincepti:2L-SoxFLT 3, ו-FLT:4SoxSoxSoxSoxSoxSoxSoxSoxSoxSoxSoxSoxSoxSoxSoxSoxSox9GREFrLT3, במיוחד, כולל קולטן של , כולל ⁇ Fgn CGNUMFgNUMFD) באופן ישיר, כולל , כולל , כולל , כולל ⁇ FDNUMDNUMDNUMD (מתאים נוספים (מפרק 3) ⁇ ) ⁇ FgON) ⁇ ) באופן ישיר (מתאים ל-Fgn) ⁇ Fgn) ⁇ FD) ⁇ Fruns (מפרק 2.

אימונים ותחזוקה

ברגע שהתאים הופכים להיות צ'ונדרוציטים, הם חייבים למנוע ממעבר לתנודות של הטרמינל, במהלכה הם מייצרים סוג X קולגן ובסופו של דבר ממינרלים את הממטריקס - תהליך שמוביל לתנוחת אנדונדרל אנדונדרל והוא לא הולם במניונים ארטליקטיים, IGF-1 ו- TGF-β-β-β-β-β- עוזר לשמור על קצב יציב.

ההבדל ב-Injured Joint

לאחר פגיעה בשומן, המיקרוניום המקומי מכיל תערובת של גורמים צמיחה שפורסמו מן הרקמות הפגום ומ-Sianovium. MSCs ממח העצם או נוזל סינבוני להגיב אותות אלה.עם זאת, הריכוז הטבעי ומשך החשיפה הם לעתים קרובות לא מספיק כדי לעורר טיפולים צ'ונוגנזה חזקים.

גורמי צמיחה לתיקון קרטליג: יישומים טיפוליים

גורמי צמיחה חמורים לתיקון טרחוס נרדפו באמצעות מספר אסטרטגיות חופפות: הזרקת Intra-articular, שחרור מבוקר מאפיות ביו-חומריות, שילוב לתוך טיפולים המבוססים על תאים, וטיפול גנטי כדי להשיג ביטוי מקומי מתמשך.

הזריקה ישירה

הגישה הפשוטה ביותר היא להזריק פתרון של גורם גדילה למפרק.מחקרי בעלי חיים מוקדמים הראו כי זריקות חד או חוזרות של TGF ⁇ , BMP-7, או IGF-1 יכולות לשפר את ריפוי החוסנים.עם זאת, תרגום לבני אדם נפגע על ידי אותות קצרים אוסטאופרציה (עד כמה שעות), מהירות באמצעות הסינומבינציה, ואפקטים מחוץ לטר, למשל, לייזרים חמורים של דלקת מפרקים של דלקת מפרקים (FD) אך ורק לאחר מכן, אך לאסטאוסטרד (אוסטרד) לאורידת סרטן הרחם של דלקת מפרקים של דלקת מפרקים של דלקת מפרקים כרונית (DFD) לאוריד) לאוריד (D) לא דווחוריד) עם התפתחות דלקת מפרקים לאחר מספר שעות), אך ורק לאחר מכן, אך ורק לאחר מכן, אך ורק לאחר מכן, אך ורק לאחר מכן, אך ורק לאחר מכן, אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם כי אם לא דווח על ידי דלקת מפרקים תגובה אחת בלבד, לא דווח על ידי דלקת מפרקים תגובה אחת בלבד, לא דווח על ידי

מערכות אספקה ביו-חומריות

כדי להתגבר על המגבלות הרוקחוניות, החוקרים פיתחו ספקים ביולוגיים חומרים המשחררים גורמי צמיחה בצורה מבוקרת, ממושכת, ולפעמים מוגדרת באופן מרחבי.נושאי Common כוללים הידרוגלס (למשל, חומצה היאלורונית, אלג'ינאטה, פוליאתילן גליקול), ספוגים מתואמים, חומרים פולימרים סינתטיים, ו- ELTic אלה יכולים להיות עמוסים בדגמיים יותר ויותר עם גורמים נגועים של מתכתיים:

האנסים המבוססים על תאים בשילוב עם גורמי צמיחה

בשתלת chondrocyte (ACI) וגרסאות המריצה שלה (MACI), chondrocytes מרחיבים את ex vivage re-implanted.התאים יכולים להיות מטופלים עם גורמי צמיחה כדי לשפר את יכולת המריצה שלהם או בדיקות מחזוריות קודמות של CGD, בנוסף, ניתן להטמיעו את ההשפעות של TGF או BMPs.

ג'ין טיפול מתקרב

טיפול גנטי מציע את הפוטנציאל לחשיפה לטווח ארוך, ביטוי מקומי של גורמי צמיחה. Vectors (בעיקר נגיף חד-צדדי, AAV, או plasmids) הנושא את הגן עבור TGF ⁇ , BMP-2, או IGF-1 מועברים לאסטרטגיה משותפת או ישירות לתוך chondrocytes.

פלטלט-ריץ' פלאסמה (PRP) כקוקטייל צמיחה

PRP הוא ריכוז של דם אוטוביוגרפי המכיל רמות עליונות של גורמים רבים צמיחה, כולל PDGF, TGF ⁇ , IGF-1, VEGF ו- FGF. הוא בשימוש נרחב ב Orthopedics עבור רקמות רכות ופציעות cartilage, למרות ראיות יעילותו לתיקון נגרמות.

מחקר וכיוונים עתידיים

למרות ההבטחה, תרגום טיפולים לרכיב צמיחה לשימוש קליני שגרתי היה איטי.מכשולים מרכזיים כוללים דום מדויק, שליטה זמנית, הימנעות היווצרות רקמות ectopic ועלות.קהילת המחקר רודפת מספר פתרונות חדשניים.

שילוב ואספקה מעשית

(הפיתוח והריפוי כוללים רצף של אותות גורם צמיחה.מיממתיץ את הרצף הזה - למשל, מתן TGF ⁇ מוקדם כדי לגרום chondrogenesis, ולאחר מכן לעבור IGF-1 ו- FGF-18 כדי לייצב את הפנאוטיפ - יכול להביא תיקונים חזקים יותר ועמידים יותר.

Exosomes ו Paracrine Mediators

פרדיגמת מתפתחת היא שהאפקטים הטיפוליים של MSCs הם בעיקר מתווך על ידי הסודום שלהם, כולל exosomes (extracell vesicles) אלה נושאים גורמי צמיחה, mRNA ומיקרו-RNAs אשר יכול לשנות התנהגות תא דבק ללא צורך של דחיית תאים שלמים. Exosomes עמוסים עם TGF ⁇ או BMP2 הראו כי הם הראו השפעות משככי חיות יכול להפחית את ההשפעות חיסון.

פרופיל צמיחה אישי

חולים בודדים דורשים שילובים ומינונים שונים בהתאם לגילם, רקע גנטי, חומרת המחלה וביולוגיה משותפת.ניתוחי ביופסיה נוזלית ( proteomics נוזל סינביאלי) יכולים לפרופיל את גורמי הצמיחה ואת ציטוקינסים הקיימים במפרק של המטופל.מידע זה עשוי להקל על טיפול מותאם אישית, כגון בחירת הגורם לתוספת או antagonize.

משפר את Scaffolds ו 3D Bioprinting

תלת מימדי (3D) bioprinting מאפשר מיקום מדויק של תאים, גורמי צמיחה, ו biomaterials כדי לייצר מבני cartilage לבנות שכבה על ידי שכבה. גורמי צמיחה ניתן לשלב לתוך inks הדפסה (bioinks) ב ריכוזים מבוקרים. מחקרים אחרונים הוכיחו הדפסה של TGF ⁇ ed hydrogels כי תמיכה MSC chdrogenesis לייצר cartilage כמו רקמות ארגונית גבוהה.

מסקנה

גורמי צמיחה הם הרגולטורים הכרחיים של ההשוואה התאית ותיקון.ממכאן chondrogenesis ב MSCs כדי לשמור על phenotype היציב של chondrocytes, אותות אלה מתקדמים כל שלב של תהליך רגנרטיבי, בעוד אסטרטגיות הזריקה פשוטה נפגשו עם הצלחה מוגבלת עקב מחסומים סרטניים, חידושים במשלוח ביומטרי, שילוב תאים, במהירות כדי להביא טיפול פסיכולוגי חזק יותר.

(ב) [ה] [ה]] ב[[1924]], [[1924]]]], [[1924]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]