השפעת הקרינה על אינטגרity מחסום הדם-מוח

מהו מחסום הדם-המוח?

מחסום הדם-מוח (BBB) הוא גבול מאוד סלקטיבי, סמי-אפשרי של תאים endothelial כי קו המיקרובסל המוח.בניגוד ל capillaries במקום בגוף, תאים סופניים במוח מחוברים על ידי צומתים הדוקים - חלבונים כי חותם את המרחב הטפיל ולמנוע את הפיזור החופשי של מולקולות מים-סוללה.

ה-BBB משרת שלושה פונקציות חיוניות:

(ב) ,0) מחסומים פיסיקליים (PLT:1) - צומת חזק מונע מעברים של מושגים, חלבונים ורעלים.
(FLT:0) Transport BarrierveFLT:1 - הובלתים ספציפיים (למשל, GLUT1 גלוקוז, LAT1 עבור חומצות אמינו) לשלוט על כניסה תזונתית בעוד משאבות efflux (למשל, P-glycoprotein) לגרש xenobiotics.
(ב) ⁇ :0) מחסום מיטאביאל (Metabolic BarrierFLT:1) - אנזים בתוך תאים נוסטליים מדגימים חומרים מזיקים לפני שהם מגיעים לשיתוק המוח.

שמירה על מחסום זה היא קריטית עבור תפקוד נוירונאלי.אפילו עלייה עדינה ב Permeability יכול לאפשר מולקולות ילידות דם (למשל, אלביין, fibrinogen) לתוך המוח, גורם נוירו-אינפלציה, השמצות, ותפקוד סינפטי.

כיצד קרינה משפיעה על מחסום הדם-המוח

קרינה איתנה בשימוש ב- Radiotherapy (למשל, עבור glioblastoma, metastases המוח, או גידולי ראש וצוואר) בהכרח להפקיד אנרגיה הן בגידול והן סביב רקמה בריאה. BBBB הוא פגיע במיוחד בגלל מחזור התא ההמולה הגבוה שלה ואת רשת כלי דם עשיר.

השפעות קרינה

בתוך שעות עד ימים לאחר שבריר אחת או בשבועות הראשונים של טיפול שברירי, BBB עובר הפרעה חולפת. Mechanisms כוללים:

(FLT:0) תא ראטאוליאל apoptosisph1) - קרינה מפעילה את מסלול צווארמיד ו caspase cascades, מה שגורם למוות תאים מתוכנתים בתאי קצה זעירים.
(ב) [15] צומת צומת צומת דיסמברליות (FLT:0) קרינת קרינה מדגימה את הביטוי קלאודין-5 ו- occludin, תוך העלאת מעבורת מתכתלופרופרוטאיאזס (MMPs) שמדכא חלבונים צומת.
(FLT:0) ציטלוקין משחררת את cytokine 1:1 - תאים פגומים ומופעלים מופעלים microglia secrete TNF-α, IL-1β ו- IL-6, אשר מגבירים עוד יותר את הכדאיות ומגייסים לויקוציטים.
(FLT:0) אוקסידטיבי מתח FLT:1 - רדיוליזה של מים מייצרת מינים חמצן תגובתיים (ROS) כי חמצון לימפואידים, חלבונים ודנ"א בתאי קצה וגליאל, נצילת פשרות מחסום.

השפעות קרינה מאוחרת / Late Radiation Effects

הפרעה BBB נדחה - מתרחשת חודשים לאחר טיפול - היא סימן ההיכר של פגיעה מוחית הנגרמת קרינה.פתולוגי, זה כרוך:

(FLT:0)Vascular ReמודלingFLT:1 - hypoxia Chronic מוביל לסמיך של מזכר המרתף, capillary נדירfaction, ו-Teleangiectasia. שינויים מבניים אלה להפחית את זרימת הדם ופוגעים בתפקוד המחסום.
(FLT:0) דלקת מושלמת FLT:1 - residual מופעל microglia ו אסטרוציטים לייצר רמות קבועות של מתווך פרונומטר, שמירה על דליפה BBB.
(ב) ⁇ :0) ,Llows of pericytesFreaLT:1 ; פריציטים הם הכרחיים לשמירה על שלמות BBB; קרינה מחיתה אותם, מה שמשאיר תאים נטולי תמיכה.
(FLT:0)FibrosisofLT:1 - שינוי גורם צמיחה β (TGF-β) אותת מקדם פיברוזיס היקפי, תוספת שילוב חומרים מזינים וניקוי פסולת.

חשוב לציין, כי פגיעה מאוחרת ב-BBB מקבילה לתוצאות קליניות: אי-נוחות מוגברת לעתים קרובות צופה התפתחות של רשלנות קרינה וירידה קוגניטיבית.

קרינת קרינה-Induced BBB Disruption

אדמה ועלייה בלחץ אינטרטורני

כאשר BBB נכשל, לחץ עלי שואב נוזל לתוך המוח interstitium, גרימת edemavasogenic.דema זו מגבירה את ההשפעה ההמונית, מעלה לחץ לא מעשי, ומחמיר גירעון נוירולוגי מוקד. Corticosteroids (למשל, dexamethasone) הם סטנדרטי ניהול סטנדרטי אבל יש תופעות לוואי משמעותיות עם שימוש ממושך.

קרינה Necrosis

סיבוך חמור, ערפיליות קרינה מציגה כמסה ערפילית בדרך כלל באזור גבוה-דוזי.ה.ל-היסטולוגית, היא מציגה ערפיליות coagulative, necrosis fibrinoid של כלי שיט, ו-BBB שנפגע כי ניגודים נלהבים ב-MRIG מחסום דליפה מאפשר סוכנים ניגודים (למשל, glinium) לvasate, מה שהופך את הניזה קשה כדי להבחין באפשרויות טיפול תרופתיות), אשר כוללים טיפול תרופתי (דלקתיות).

המונחים: Cognitive Impairment

הפרעה BBB תורמת ישירות לירידה קוגניטיבית הנגרמת קרינה.חל חלבונים פלזמה לייד, כגון fibrinogen, להפעיל microglia וגורם אובדן סינפטי.דלקת Chronic פוגעת נוירוגנזה היפפוקמפוס, צמצום הזיכרון ותפקוד המבצעי.מחקרים באמצעות דינמי ניגודיות אנליזה MRI מראה כי חולים עם יותר גמישות BBB לאחר ביצוע בדיקות קוגניטיביות גרוע יותר.

סיכון מוגבר לזיהומים ו-Sizures

BBB שנפגע מקטין את המוח & #8217; הוא פריבילגיה חיסונית, המאפשר פתוגנים ותאים חיסוניים גישה קלה יותר.מטופלים עשויים להיות בסיכון גבוה במקצת עבור דלקת מפרקים או encephalitis, במיוחד אם המחסום נשאר פתוח לתקופות ארוכות.בנוסף, אלבומם נוסף ידוע להתקפים נמוכים יותר במודלים של בעלי חיים, אולי לתרום לאפילפסיה לאחר לידה.

אסטרטגיות הגנה וגישות טיפוליות

גדרות בית מרקחת מגינים

כמה סוכנים נמצאים תחת חקירה כדי להגן על BBB במהלך או לאחר קרינה:

(ב) [15] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
(FLT:0)StatinsFLT:1 - Simvastatin ו lovastatin upregulate endothelial nitric synthase (eNOS) וייצוב צמתים הדוקים, צמצום יכולת בדגמים פרה-קליניים.
(FLT:0) מעכבי MMP (MMP) 1:1 - Doxycycline (מעכב MMP רחב) מעצימה צומת חזק בחיות מעוות.
(FLT:0) סוכנים אנטי דלקתיים 1 (Falute: 1) - Corticosteroids נשארים העיקריים, אבל ביולוגים חדשים (למשל, נוגדנים אנטי-TNF) עשויים להציע דיכוי ממוקד יותר של נוירוטוקמציה ללא דיכוי חיסוני עולמי.
(FLT:0) Angiopoietin-1 mimeticsFLT:1 ; ה-Tel2 קולטן ligand Ang-1 מקדם יציבות פולשנית; ה- mimetic, COMP-Ang1, הראה הבטחה לשימור השלמות BBB לאחר קרינה.

שינויים במשלוח קרינה

שיפור היחס הטיפולי - מקסימום מינון גידול תוך צמצום החשיפה לרקמות הרגילות - משפר את הנזק BBB:

(FLT:0)FractionationFLT:1 - הפצת קרינה למינונים יומיים קטנים יותר מאפשר זמן לתיקון נזק sublethal ולהפחית פגיעה מצטברת לתאי קצה.
(FLT:0) ,Intensity-modulated radiotherapy (IMRT)FLT:1 - התפלגות מינון פיסולית מראש כדי להימנע מבניינים קריטיים כמו ההיפוקמפוס.
(FLT:0) טיפול תרופתי (Proton TherapyveFLT:1) - מפיץ את שיא Bragg כדי לספק מנה מינימלית של יציאה מעבר למטרה, להפחית באופן משמעותי את החשיפה לקרינה לאזורי המוח המנוגדים ול-BBB.
(FLT:0) ,Stereotactic radiosurgery (SRS)FLT:1 - רק שבריר אחת גבוהה הם פחות משבש ל-BBB בהשוואה לתחומים גדולים יותר; עם זאת, הסיכון של רשלנות עולה עם נפח ומנה.

שם מקור: Biomarkers and Imaging

זיהוי חולים בסיכון לפציעה BBBB מאפשר התערבות מוקדמת.די.די.די.די.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.איי.מאשר את הווההההההההמדתווה את הווההמדתווה את ה-הההההההההמדתווה את ה-הההההההההההההה

כיוונים עתידיים

מחקר הוא רודף באופן פעיל דרכים לרתום הפרעה זמנית של BBB עבור תועלת טיפולית תוך צמצום הנזק.לדוגמה, אולטרסאונד ממוקד בשילוב עם microbubbles יכול לפתוח את BBB באופן transientiently לספק כימותרפיה ישירות לגידולים. להבין כיצד ייתכן שפתיחה הנגרמת קרינה נשלטת בזמן ומרחב יכול להוביל לטיפולים עקביים לשיפור אספקת תרופות מבלי לגרום לפציעה מתמשכת.

גבול נוסף כרוך גישות רגנרטיביות: קידום תיקון של יחידת נוירו-וסקולרי שנפגע באמצעות תאים פרוגניטור אנדאלי (EPCs), תאי גזע-דרבן perictes, או טיפול גנטי כדי לשחזר ביטוי claudin-5. ראיות קליניות מצביעות כי השתלת EPCs להפחית דליפת BBB ולשפר את התוצאות הקוגניטיביות במקלים מפוזרים.

לבסוף, שילוב רב-מימים (transcriptomics, Proteomics, metabolomics) מ דם המטופל ונתונים MRI עשוי להניב חתימות חיזוי זיהוי רגישות אישית לנזק BBB.מודלים למידה מכונה המוכשרים על DCE-MRI ומשתנים קליניים יכולים יום אחד חולים דגל הדורשים טיפול מופחת או נספח לפני ששבר מחסום הופך לברור קליני.

מסקנה

טיפול בקרינה נשאר אבן הפינה של ניהול גידול במוח, אבל ההשפעות המזיקות שלו על מחסום הדם המוחות מציבות אתגרים משמעותיים. Disruption - מהידרדרות צומת חריפה על פי שרירנים וכלי דם כרוניים - תוך שימוש בדמה, רשלנות, אובדן קוגניטיבי, וסיכון מוגבר לזיהום.התקדמות בקרינה, מגינים פרמקולוגיים, ו ניטור ביומרקיד-מדויק מתחילים להפחית את הסיבוכים הללו.

(ב) [[1924]]]]]] [[1924]]]]]] [[1924]]]]]]]] [[1924]]]]]]]] [[1924]]]]]]]] [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]]]]]]]]]]]] [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]]]]]]]]]]]] [[1924]]]] [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]] [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]]]]]]]] [[[[1924]]]]]] [[[[1924]]]]]]]] [[[[1924]]]]]] [[[[1924]]]]]] [[[[1924]]]]]]]] [[[[1924]]]]]] [[[[1924]]]]]]]]]] [[[[[[[[1924]]