תאי גזע נשכמאליים (MSCs) תופסים עמדה מרכזית ברפואה רגנרטיבית כי הם יכולים ליצור סוגים תאים מיוחדים רבים, כולל osteoblasts, odontoblasts, מלטבסטוסטים לבנות רקמות קשות כמו עצם, דנטין, ומלטום. במשך שנים, חוקרים התמקדו בעיקר אותות דחיסה ביולוגית - גורמים צמיחה, הורמונים קטנים - כדי coxaC במורד נתיבים פיזיים רגישים, אך ורקדמן, הם מפעילים את עוצמתם של תאים פיזיים אלה.

קוים מכניים והשפעותיהם על ה-MSC שונות

(הופנה מהדף ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

מעבר לנוקשות, כוחות דינמיים כגון מתיחה מחזורית (כפי שחווה בוטה ועצם במהלך התנועה) וטעינה דחיסה (כמו השלד של משקל) גם מעצבים מחויבות MSC. מתח של פלויד הרהר, העולה מזרימת דם או זרימת דם בסינוסים מח העצם, מוסיף שכבה נוספת של הדרכה מכנית.

סטיות: הסקאפוק שמדבר

נוקשות רפלקטית היא ככל הנראה הרמז המכאני המאופיין ביותר.ב vivo, MSCs שוכן נישות המשתנה בנוקשות: מח העצם הוא רך יחסית (כ 0.1-1 kPa), בעוד הממטריקס האוסטיאואיד שהפך להיות העצם הוא הרבה יותר נוקשה (על סדר של 25-40 kp) כאשר החוקרים MSCs על הידרוגלס סינתטי או פוליקלימיד אשר ימחומים את הסימפטומים הטבעיים שלהם (Ricial) מעודד את ה-pcretras) באופן טבעי 2.

ההסבר הביולוגי שוכן באסיפה עצמאית של זעזועים.על פני השטח הנוקשות, תוך אינטגרינסים ומרכיבים את הדבקים הגדולים, היציבים שמאפשרים לתא לייצר כוחות גבוהים.כוחות אלה מועברים דרך הסיבים ה-Scytoskton לגרעין, שם הם מאמתים את הפעילות של רכיטציות רגישות mechano.

שינוי Stiffness באמצעות עיצוב חומרי

שקיפות זו מונעת של נוקשות של הנדסת ביו-חומרי.להתחדשות העצם, פיגומים עם רמות נוקשות גמישות בטווח של 25-60 kPa הם אופטימליים עבור osteogenesis. עם זאת, נוקשות לבד היא לא מספיק - שליטה עצמית, porosity, ו ligand מצגת גם חומר.

מתיחה מכנית ודיכוי: מימתיק את העומס הדינמי של הגוף

רקמות פיזיולוגיות הן לעתים נדירות סטטיות.עצמות, למשל, נתון כל הזמן לטעינה מחזורית מהליכה, ריצה, או אפילו נשימה. זן מכני זה הוא הרגולטור החזק של התנהגות MSC.FLT:0Cyclic Tenile למתוח pLTase 1 החל מ- MSCs בתרבות - בדרך כלל בגודל של 5–10% ותדירות של 0Hz - משפר את osteosicing מסלולים שונים של חלבון מתוחה- ⁇ (למשל, כולל ⁇ ) כגון ⁇ ) ⁇ (D) כולל ⁇ ) ⁇ (D) כולל ⁇ (D) כולל ⁇ (D) כולל ⁇ (D) כולל ⁇ (D) כולל ⁇ (D) כולל ⁇ ) ⁇ ) ⁇ ) כולל גודל של 5- ⁇ ) ⁇ (D) ⁇ ) ⁇ ) ⁇ (D.

גם מגמתיות נחקרה באופן נרחב.בתרבויות הגלולות או פיגומים תלת-ממדיים, יישום של טעינה דחיסה מחזורית (למשל, 1–10% ב- 0.5-2 הרץ) מגביר את הסטיות המטרידות התאיות והמינרליזציה.כוחות הקומיים של קומבינציה (Compressive Forces מידבקים) וממריצים את הביטוי של סוג הקולגן I ו-Oסטאוסטאוסטטין.

ערוץ Ion הרגיש Mechanoרגיש: The cell Antennae

משפחת Piezo של ערוצי ion - Piezo1 ו- Piezo2 - התפתחה כחיישנים קריטיים של מתיחה מכנית ודחיסה. ב MSCs, הפעלת Piezo1 על ידי מתיחה מוביל סידן influx, אשר בתורו מפעיל calcineurin ואת הגורם הגרעיני של תאי T מופעלת (NFAT) מתקן דחיסה שונה, קידום ביטוי גנים הקשורים אוסטאוסטרומנטאלי של Piecological של Piezotsonatsonats 1 ב-apertsonatsoperts, כמו גם כן, מעכב את תפקוד תאים שונים של קולטן Cite Ungicgicated, מעכבת של קולטן 4.

מתח של שריד: הכוח הנסתר במארארו

בעוד נוקשות ומתח הם בקלות מושגת, לחץ עשב נוזלי הוא פחות אינטואיטיבי אבל חשוב באותה מידה. בתוך חלל העצם, זרמי נוזל בין-יסודיים דרך ממטריקס ⁇ , מונע על ידי טעינה מכנית של השלד. זה מייצר מתחים שהיא בדרך כלל בטווח של 0.5-20 Dyn / 2 ס"מ על פני השטח של תאי מח, כולל MSC ב vitro, חשיפת סימני C2x כגון זרימה, כמו ללח, כמו גם מ"מ"מ"מ.

המנגנון כולל הפעלה מושרה של גליקוקלקס (המעיל העשיר של פחמימות על פני השטח התא) ואת ההפעלה הנוקשות של סינתזה חנקתית סימטרית (eNOS) ואת הייצור של תחמוצת nitric oxide. Nitric oxides לאחר מכן diffuses לתוך גרעין ומקדם את הביטוי של גורמי תילגני.

אינטרפליי והירוארכיה של מכונות

ברקמות אמיתיות, MSCs נתקלות במספר רמזים מכניים בו זמנית.לדוגמה, במהלך ריפוי שבר, תא גזע בקריאות נוקשות גבוהה משבר העצם הסמוך, Tenile מתיחה מן הרקמה המודיעה, ונוזל מ-conudate דלקתית למתוחה את אותות העימותים האלה (אוסטאוסטאוסטיאוסטרציה) באופן דרמטי לא יכול להגביר את אותות הדחיסה של דלקתיים (אוסטאוסטאוסטיאוסטרציה) באופן דרמטי) או דחיסה).

יש גם צולב בין מסלולים.לדוגמה, הפעלה של RhoA/ROCK מן הנוקשות יכולה להסס את התא לסיגנלים הסידן המושרה של Shear. בדומה, טווח YAP/TAZ עשוי להיות משופר על ידי חשיפה מוקדמת נוקשות-מסובבת.זה תלוי כי תכנון ספקטרום אופטימלי של mechano-active דורש איזון זה של פרמטרים מרובים.

השלכות על רפואה רגנרטיבית

ההשפעה העמוקה של רמזים מכניים על ה- MSC שונות מציעה הזדמנויות רבות להנדסת רקמות.FLT:0Biomaterial מבוסס אסטרטגיות ⁇ FLT:1 עכשיו לשלב ⁇ s קשיחות למגוון ישיר מרחבי - לדוגמה, יצירת פיגומים נוקשה כי הוא נוקשה באזור נועד ליצור עצם ורך יותר באזור המיועד ליצור טיפול עבור תכונות osteochoalrogenic, טרום מינרלוגנציה מכנית של מחזוריות ומיזוג מכנית של מחזוריות.

מעבר להנדסת פיגו, רמזים מכניים נחקרים בטיפולים ללא תאים.לדוגמה, הידרוג'לים בלתי ניתנים להזרקה כי נוקשות ב situ (למשל, באמצעות נזימטית crosslinking או ג'לציה הנגרמת טמפרטורה) יכול לגייס MSCs אנדוגניים קצה לדחוף אותם לעבר היווצרות העצם ללא הוספת תאים אקסוגניים.

תרגום קליני ואתגרים

למרות תוצאות קליניות מבטיחות, לתרגם אסטרטגיות המבוססות על אותות מכניים לתוך המרפאה ניצבות בפני כמה מכשולים.FLT:0. [הידועות לסביבה המכנית FLT:1 בכל המטופלים ואתרי ההשתלה קשים כי קשיחות של רקמות טבעית משתנה עם הגיל, המחלה, ומיקום.יתר על כן, הגודל האופטימלי ותדירות של טעינה דינמי עדיין אינם מוגדרים באופן מלא עבור בני אדם מעל עומס יכול לגרום למוות או מודל דיפרציה שונה, בעוד הם יכולים לספק מתחמיים מקומי, תוך כדי מתן לחץ דם, תוך כדי גירוי, תוך כדי גירוי מקומי, תוך כדי מתן לחץ דם, תוך כדי גירוי, תוך כדי גירוי, תוך כדי מתן לחץ דם מקומי, תוך כדי גירוי, תוך כדי מתן לחץ דם נמוך.

אתגר נוסף הוא התגובה החיסונית. תכונות מכניות של פיגומים גם להשפיע על הקיטוב של מקרופילים, אשר בתורו להשפיע על ההשוואה MSC. Stiff scaffolds נוטים לקדם פרו-דלקתי (M1) phenotype מוקדם, אשר יכול להיות מזיק אם הוא נמשך.עם זאת, שלב M1 קצר ואחריו מעבר M2 (פרו) פעיל הסביבה של osteogen למעשה תומך מעבר מכני של אזור זה.

גבולות מתעוררים: ננוטופוגרפיה, מטריקס Reמודלing, ו- Epigenetics

הרמזים המכניים שנידונו עד כה פועלים בקנה מידה המיקרומטר למילימטר, אך (FLT:0nanotopographical FeaturesFLT:1), כגון fibrils , ננו-pits, או ננוגרובes - גם משפיע עמוקות על תכונות שונות של MSC. Cells לחוש תכונות ננומטריות אלה באמצעות גודל מתפתל ו- קידוד, אשר מובילים לאותה גלגולי של גלגולי של ממש, אפילו יותר מאשר חניכיים (אולי) באופן יעיל יותר מאשר ⁇ ).

יתר על כן, MSCs אינם מקבלים פסיבי של רמזים מכניים; הם מעצבים מחדש באופן פעיל את סביבתם באמצעות פיזור ממטריקס והשפלה.לאה משוב זה משנה את הנוקשות המקומית והטופוגרפיה לאורך זמן, אשר בתורו משפיע באופן פעיל על הזיה נוספת. (FLT:0Dynamic מערכות תרבות כי recapitulate זה אינטראקציה הדדיות של 1LT:1 (למשל, על ידי כך מאפשר תאים לנפץ) או אסטרוגן חזק יותר.

ברמה המולקולרית, רמזים מכניים ידועים כעת לגרום לשינויים אפיגנטיים - שינויים בדנ"א או הטונים שמשנים ביטוי גנים ללא שינוי רצף ה- DNA.לדוגמה, מתיחה מחזורית יכולה להפחית את ה מתילציה של ה- DNA ב- Runx2, מה שהופך את הגן לנגיש יותר לגורמי תיחום כגון זיכרון אפיגנטי כזה יכול להימשך גם לאחר הסרת גירוי מכני, כלומר, כי ייתכן כי מנגנונים מכניים קצרים יכולים לפתוח את האפשרות של תאים נמוכים יותר:

כיוונים עתידיים: מודלים רב-ממדיים משולבים וממכונו-מיודינין

המורכבות של הסביבה המכנית דורשת גישות משולבות.מודלים של Computational שדמיינו כיצד MSCs מגיבים לנוקשות, למתוח, הרהר, וטופוגרפיה בו זמנית מפותחים כדי להנחות אלגוריתמים של למידה מכונות המוכשרים על נתונים סטטיסטיים באמצעות חישוב גבוה יכול לחזות אילו שילוב של פרמטרים מכניים מניב את התפוקה האוסטאוגנית הגבוהה ביותר עבור מקור תאים נתון.

mechano-medicine אישי הוא עוד גבול.במיוחד "mechanotypes" - נקבע על ידי הנוקשות של מח העצם שלהם או הרגישות שלהם לטעינה מכנית - יכול להודיע על הפיגרעות מעוצבות אישית ופרוטוקולים טעינה. לדוגמה, חולים מבוגרים לעתים קרובות יש מח עצם נוקשה יותר ולהפחית רגישות לרמזים מכניים; פיגומים עבור חולים כאלה עשויים להיות רכים או לשלב פרופילים bioaffable עם חומרים bioaffs.

התפקיד של רמזים מכניים בהבחנה של MSCs לקופסות רקמה קשה התפתח מהתבוננות נישה לעיקרון בסיסי של ביולוגיה תאי גזע. על ידי שילוב עיצוב חומרי, ביולוגיים דינמיים, ומודל חישובי, החוקרים נעים קרוב יותר לטכניקה של עצם בר קיימא ואסטרטגיות התחדשות דנטין.העשור הבא סביר לראות את הניסויים הקליניים הראשונים של מוצרי MSC המבוססים במפורש, המציעים תקווה עבור חולים גדולים, עם פגמים עצם, פגום, עם פגמים דלקת ריאות, ורקמות לא שיניים.

מסקנה

רמזים מכניים אינם רק רעש רקע; הם מכריעים העיקריים של גורל תאי גזע mesenchymal. נוקשות substrate, מתח מחזורי, דחיסה, ונוזל מתח כל אחד להפעיל מסלולים ספציפיים mechanotransduction כי התכנס על ביטוי גנים אוסטאוגני עכשיו התחדשות אלה דרך biomaterials מעוצבים רציונלית ומשטר גירוי מכני מציע אסטרטגיה רבת חזקה, לאגנטית כדי לכוון MSC שונה לתוך אותות רגשיים אלה, ולהפחית את הרקמות חזק, ולהפחית את היישר אל תוך ספסלים חזק, ולהפחית את היישר אל תוך ספסלים חזק, ולהפחית את היישר אל תוך ספסלים של תאים מכניים הקשורים לרקמות עמוק, וחיזוי של תאים עמוקים, וצפוי של תאים חזקים, וחיזוי של חומר כימי חזק, וחיזוי, בין תאים עמוקים של חומרניים, ולהפחית את היישר אל תוך ספסל חזק, בין תאים חזקים, ולהפחית את היישר אל תוך ספסל קשיחים הקשורים לרקמות הקשורים לרקמות הקשורים לרקמות הקשורים לרקמות חזק, בין תאים מכניים חזקים, וחיזוי של ספסלים חזקים, וחיזוי של תאים חזקים, וחיזוי של ספסלים חזקים, וינטגן, וינטגן, וינטגן, וינט

(ב) [ה] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]]] [ה]]] [ה]]] [ה']]]] [ה']'[ה']'[ה']'[ה']'[ה']'[ה']'''']'[ה']'[ה'[ה']']'[ה']']']'[ה'[ה']'[ה'[ה'[ה'[ה']'[ה'[ה']']'[ה'[ה']'[ה'[ה']']']'[ה']']'[ה'[ה'[ה']']']']']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה'[ה']']']'[ה'[ה']']'[ה']'[ה'[ה']'[ה']']'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה