התפקיד של משתנים סטרקטיאליים בהפרעות אופטיות

הפרעות ספציפיות לאוטיזם (ASD) כוללות קבוצה של מצבים נוירו-התפתחותיים המוגדרים על ידי גירעון מתמשך בתקשורת חברתית ואינטראקציה, לצד דפוסים מוגבלים, חוזרים של התנהגות, אינטרסים או פעילויות. בעוד שהאטיולוגיה של ASD כוללת יחסי בין-שיח מורכבים של גורמים גנטיים וסביבתיים, מחקרים גנטיים אחרונים מדגישים יותר ויותר את התפקיד העיקרי של וריאציות מבניות - שינויים מבניים בגנום ממוקדים - לא ניתן להפרעות התפתחותיות אלה.

מה הם משתנים סטרקטיים?

וריאציות סטרקטיות (SVs) הן חידושים גנטיים הכוללים פלחי DNA בדרך כלל גדולים מ-50 זוגות בסיס (bp) הם כוללים מגוון רחב של שינויים כגון מחיקה, שכפולים, שילובים, הסתלקות, וטרנסלוקורים. בניגוד nucleotides יחיד (SNVs) המשפיעים רק על בסיס אחד, SVs יכול לכלול גנים או מספר מבנים של חומרים פונקציונליים (N) אשר כוללים את מספר אחד של חומרים שונים של מספר .

SVs מתעורר באמצעות מספר מנגנונים, כולל קידוד הומולוגי (NAHR), התכנסות ללא הומולוגים (NHEJ), ומנגנונים המבוססים על שכפול כגון חסימה והחלפת תבנית. הגודל והמיקום שלהם קובעים את ההשפעה הפוטנציאלית על ביטוי גנים ותפקיד תא. חלק SVs הם תורשתיים באופן מנדלי, בעוד אחרים מתרחשים ללא כלבו ואינם נוכחים באירועים כגון ספירה רלוונטית.

פרויקטים בקנה מידה האוכלוסייה גילו כי SVs בשפע בגנום האנושי.פרויקט 1000 Genomes, למשל, קטלוג מעל 68,000 SVs על פני אוכלוסיות מגוונות, שרבים מהם נמצאים בעבר בלתי נגיש להגדרה קצרה.

הקשר בין משתנים סטרקטיאליים ו- ASD

הקשר בין וריאציות מבניות ו- ASD הופיע מתצפיות ציטטניות מוקדמות - באינדיבידואל עם חריגות chromosomal גלויות שהוצגו לעתים קרובות עם תכונות אוטיסטיות. עם הופעת ההיברציה הגלקטית המבוססת על מיקרו-ארי (aCGH), החוקרים זיהו באופן שיטתי את ה- Submicroscopic CNVs הקשורים ל- ASD.

הערכות הרסן למגוון של 50% עד 90%, וריאציות מבניות מוערכות כ -10-20% של סיכון גנטי במשפחות פשוטות של SVs ב- genomic מסוים - כגון 16p11.2, 22q11.2, 15q13.3 ו- 7q11.23 - היו מעורבים שוב ושוב ונחשבים כיום גורמים סיכון חזקים.

באופן לא צפוי, SVs הקשורים ASD לעתים קרובות כרוך גנים כי הם מאוד בא המוח לשחק תפקידים קריטיים בתפקוד סינפילטי, פיתוח עצבי, ו chromatin reמודלing. זה מתכנס כי הפרעות במסלולים מולקולריים נפוצים - במקום הפרעות גנים מבודדים - כמו פתוגנזה של ASD.למשל, סיקיקת אוטיזם ו-Creconsoconsoconsocialators Defin Defin Defin Defin (Seming Defin) זיהו את ה-Powersives) ⁇ tology Defin (Remtology Defin) ⁇ dexitation) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

ריאציות סטרקטיטוריות מפתח ב- ASD

מספר חזרות SVs מקושרים באופן עקבי ל- ASD. להלן הם חלק מההלוות המקובצות ביותר:

• (ב) [ה]: [ה]] [ה]][ה]] [ה][ה]]][ה]]][ה]][ה]]][ה]]]][ה]]]][ה]][ה] [ה][ה]] [ה][ה]]] [ה[[ה[[ה[[המאה ה-20], ו[[ה[[המאה ה-20]], ו[[המאה ה-20]], ו[[ה[[ה[[המאה ה-20]],]],]],]],]],]], ו[[ה[[המאה ה[[1924]],]],]],]],]],]],]],]],]],]],]],]],]], [[ה[[1924]], [[ה[[ה[[ה[[ה[[1924]],]],]],]],]],]], [[ה[[ה[[ה[[ה[[ה[[1924]],]],]],]],]],]],]], [[ה[[ה[[ה[[ה[[1924]], [[ה[[1924]], [[ה[[1924]], [[ה[[1924]],]]
• (ב) [ה]] [ה]: [ה] [ה]] [ה] [ה]] [ה]]] [ה]]] [ה]]] [ה]]]]] [ה']] [ה'[ה]'[ה']'[ה']'[ה']'[ה']'[ה']']'[ה'[ה']']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה']'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה']']']'[ה'[ה'[ה'[ה']']']']'[ה']'[ה'[ה'[ה'[ה']']']']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה'[ה']']']'[ה'[ה']'[ה'[ה']'[ה']']'[ה']']'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה
• (ב) [ה] [ה]] [ה]] [ה] [ה] [ה] [ה]] [ה] [ה]]][ה]]][ה]]][ה[[המאה ה-1]], [ה[[המאה ה-20]]]]], היא קשורה ל-ASD, לאפילפסיה ולנכות אינטלקטואלית.
• (ב) 770:0) ,2NRXN1 deletions: FLT: 1 ,(Falve) ,(הההההההתרסה:2NRXN1IRFLT 3), אשר מקודמת ערפיליות-1, חלבון טרום סינפטי חיוני להיווצרות סינפסה, הם גורמי סיכון חזקים עבור ASD וסכיזופרניה.
• [01:0] ⁇ [=]=[דרוש מקור] [=]]] [=]] [=]]]] [ה']] [ה']'[דרושה]]] [ה'] [ה']'[ה']'[ב']'[ה']'[ה']']'[ה']'[ב']']'[ב']']']'[ב']']'[ב'[ב[[ה']']'[ב[[ה']'[ה'[ה'[ה']']']'[ה'[ה']'[ה'[ב']']']'[ה']']'[ב']'[ה'[ב[[ה']']']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה'[ה'[ה']']'[ה']']'['['[ה'[ה']']']'[ה']']'[ב'['['['['['
• (FLT:0CNTNAP2 וריאציות: FOVALT:1) The FLT:2CNTNAP2IRRAFLT 3 מקודמת קשר עם חלבון מקבילה 2, מעורב אינטראקציות נוירון-glia וקישוריות עצבית.

כיצד משתנים מבניים סטרקטיים מקלקלים את התפתחות המוח

(הבדלי גלקסיות יכולות להשפיע על תפקוד הגנים באמצעות מספר מנגנונים: הפשט ביותר הוא FLT:0gene Modential ModcioFLT:1: deletions להפחית את מספר העותק של אחד או יותר גנים, בעוד ששכפולים מגבירים אותו.כאשר המינון של גן קריטי משתנה מעבר לסף סובלנות, מסלולים סלולריים הופכים ללא איזון.

מעבר למינון, SVs יכול גם לשבש:0 אלמנטים רגולטוריים של ההרחבה 1:1 כגון משפרים, מקדםים, או לולאות chromatin לטווח ארוך. An SV עשוי להפריד גן מן הרצף הרגולטורי שלו או להביא גן תחת שליטה של משפר אחר, מה שגורם ביטוי ectopic. לדוגמה, מעברים מאוזניים כי משבשי את ה-F:2CNT נמצאו במשפחות רגולטוריות עם ASDF2F.

בנוסף, SVs יכול לגרום RNAFLT:0 gene fusionמאורעות FLT 1 או לשנות את מספר ה- SVs המורכב מעורבים RNAFLT 3 ביטויים עלולים לשבש את השלמות של גן ללא שינוי מספר עותק, ו- SVs מורכבים מעורבים מספר רב של נקודות תורות יכול להוביל ל chrothripsis - אירוע אחורי קטסטרופלי לכל אלה כדי למזג אווירי, כדי לנפץ מנגנונים עצביים הדרושים כדי לכדי מנגנונים לוגיים, לוגיים, מנגנונים לוגיים, מנגנונים לוגיים, לוגיים, לוגיים, לוגיים, מנגנונים לוגיים, מנגנונים לוגיים לפירוק לוגיים עבור מנגנונים לוגיים, לוגיים, לוגיים, לוגיים, לוגיים, מנגנונים לוגיים הדרושים כדי לכדי מנגנונים לוגיים לכדי לוגיים לכדי לוגיים לכדי לוגיים לשחיתים, לוגיים לשחיקה מנגנונים מתמטיים לכדי מנגנונים מנגנונים מנגנונים מנגנונים מנגנונים מנגנונים לוגיים לשחיקה מנגנונים מנגנונים מנגנונים מנגנונים לוגיים לוגיים, לוגיים לוגי

מחקרים פונקציונליים באמצעות תאי גזע pluripotent (iPSCs) ומודלים בעלי חיים סיפקו ראיות ישירות על האופן שבו SVs ספציפיים משפיעים על פנוטיפים עצביים.לדוגמה, נוירונים iPSC-derived נושאים את תוכנית deletion 16p11.2 ששינתה פעילות סינכרונית ושיבוש סינתזה לקויה.

בדיקות קליניות לטיפול באבחון וטיפול

זיהוי של וריאציות מבניות אצל אנשים עם ASD יש תועלת קלינית מיידית. בדיקות גנטיות - במיוחד מיקרוארי (CMA) ו, ויותר, שלם-genome ריצוף (WGS) - מומלץ כמבחן ראשון בעל שכבה ראשונה עבור ASD. CMA יכול לזהות CNVs חזרה עד 50-100 k ויש לו תשואה של כ -10-20% ב ASD, יותר מאשר קרינת XVS, משפרת את הפסיפסים, או יותר מעוד יותר מעודפותח, מאשר קרינת XV.

אבחון מוקדם של SV גורם יכול להנחות את ה- SV:0genetic ConsultingerFLT:1 ועדכן את הסיכון להחלמה למשפחות.לדוגמה, de novo 16p11.2 deletion מרמז על סיכון של החזרה נמוכה לאחים, בעוד שמחיקה תורשתית של הורה מושפע קלות מושפעת מעידה על הישנות גבוהה יותר של SVs - אותה SV יכול להוביל ל-ASD, או לא לשקף את ההשפעה הקלינית של המשפחה.

(ב) בחזית הטיפול, הבנת ה-SV הספציפית עשויה לפתוח דרכים עבור מודל העכברים (FLT:0precision TherapysveFLT:1 (לדוגמה, ה-SFLT:2CNTNAP2IRFLT 3LT: 3) מראה מספר מופחת של טיפולים עצביים ו gamma oscillations, וטיפול עם GABAFLT:4Bal: 5n-of-of-D) הם גם טיפול בעכברים פוטנציאליים של ⁇ .

[ה]:0 [ה] וגיל הגישות הגנוטיפ-ראשון במחקר האוטיזם, הסיט את המיקוד שלנו מפנוטיפים התנהגותיים לאדריכלות גנטית הבסיסית.

מחקר וטכנולוגיות

הופעתה של טכנולוגיות ריצוף:0 , קוראות ארוכות ריצוף 1 טכנולוגיות - כגון אוקספורד ננופור ו-PpBio HiFi - מהפכה בגילוי של וריאציות מבניות.בניגוד לריצוף קצר לקריאה, אשר מאבקים במפה קורא על פני אלמנטים חוזרים, קריאה ארוכה יכולה לעגל את כל נקודות השבורות SV, לפתור פעולות מורכבות עם דיוק גבוה לאחרונה באמצעות שיחות ארוכות של עשרות גנום, אשר נחשפו בעבר של אלפי גנום בלתי נראים, אשר היו נראים בעבר.

יוזמות בקנה מידה האוכלוסייה כמו FLT:0Autism Sequencing ConsortiumFLT:1 ואת ה-FLT:2SPARKFLT 3 ; הם משלבים נתונים SV עם תמלילים, אפיגנומים, ופרוטמיקים כדי לבנות מפה מקיפה של שינויים מולקולריים. לדוגמה, מחקר של למעלה מ -11,000 משפחות ASD זיהה 33 חדשים סיכון ודגימה לעתים קרובות גנים מעורבים SVtic.

אזור פעיל נוסף הוא המחקר של FLT:0 somatic SVelosFLT ( 1:1) - שינויים ציוריים שעולים במוח לאחר הפריה והם נוכחים רק במצע של תאים.ניתוחים רקמות פוסט-מורטום חשפו את ה- Somatic CNVs בנוירונים של אנשים אוטיסטים, מה שמרמז כי אפילו פסיפס ברמה נמוכה עשוי לתרום להפרעה.

אתגרים ב-SV פרשנות

למרות ההתקדמות הטכנולוגית, הפרשות החשיבות הקלינית של SVs עדיין מאתגרות.רבים SVs הם נדירים או פרטיים, ואימות פונקציונלי הוא זמן-consuming. מסדי נתונים גדולים כגון FLT:0ClinVarFLT:1 ו-FLT:2 gnomADFLT 3: הם חיוניים להעלאת תדרי SV ברחבי אוכלוסיות, אך הם עדיין אינם שלמים עבור אוכלוסיות שאינן ידועות, בנוסף לערים רגולטוריות רבות.

כדי להתמודד עם אתגרים אלה, החוקרים מפתחים כלים חישוביים המשלבים סוגים מרובים של נתונים - כולל תואמים chromatin (Hi-C), שימור אבולוציוני וביטוי גנים ספציפי רקמות - כדי לאשר מודלים פתוגניים SVs. מכונות-learning מודלים גם הם להיות מאומן לחזות את ההשפעה התפקודית של SVs בהתבסס על תכונות כגון חיבור פורץ, רצף, חפיפות עם אלמנטים רגולטוריים.

כיוונים עתידיים במחקר

עתיד המחקר של SV ב- ASD שוכן באופי מקיף של וריאציות מבניות על פני הגנום כולו, כולל החלקים הלא-מכוערים שנותרו מובנים בצורה גרועה.

• (FLT:0) מדגימה את הספקטרום המלא של SVs:cioFLT:1) פרויקטים משותפים בקנה מידה גדול פועלים כדי לרצף עשרות אלפי גנום באמצעות טכנולוגיה ארוכת טווח לקריאה כדי ליצור קטלוג SV שלם עבור ASD.
• (FLT:0) הבנת אינטראקציות בין-סביבה גנטית: אנדרל 1 (SVs) עשוי לשנות את הרגישות לחשיפה סביבתית - לדוגמה, הפעלה חיסונית אימהית או חשיפה לטוקסין.
• (FLT:0Functional אימות במערכות מודל:03F1 ; עריכת גנום מבוססת CRISPR מאפשרת כעת לחוקרים לשחזר SVs ספציפיים ב- IPSCs או באיברדיואידים אנושיים וללמוד את ההשפעות שלהם על פיתוח עצבי.
• (FLT:0) תרגום הידע SV לתוך תרגול קליני: ⁇ 1) כמו רשימת ASD-קשור SVs גדל, מאמצים הם מתקדמים לפתח ציוני סיכון פוליגניים המשלבים הן CNVs וגרסאות נפוצות.בנוסף, ניסויים קליניים מיקוד מסלולים ספציפיים SV מונחה - כגון IGF-1 טיפול עבור מחסור SHANK3 - התקדמות.

במקביל, התפקיד של קרינת המוח:0 (הוריאציות של התפתחות המוח) 1 נחקר על ידי הפרעות נוירו-פסיכיאטריות מרובות. ראיות קונברגנטיות מצביעות על כך ש-SVs המשפיעים על גנים סינפטיים מועשרים גם בסכיזופרניה, הפרעה דו קוטבית, ונטיבות אינטלקטואלית.

מסקנה

וריאציות סטרקטיטוריות מייצגות מקור עיקרי של סיכון גנטי להפרעות אופטיות של אוטיזם, לפעול באמצעות מנגנונים מגוונים המשבשים את ההתפתחות העצבית ואת הפונקציה הסינפילית.מזה של ה- CNVs חוזרים כמו 16p11.2 ו-22q11.2 מנגנונים לגילוי המתעורר של פסיפסים סוציומטיים, SVs לספק תובנות קריטיות לביולוגיה של ASD.

(ב) ויקרא: "א' אֱלֹהֶיךָ" (בראשית כ"ד)

• (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
• (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
• (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
• המכון הלאומי לחקר הגנומה: העתק מספר משתנה עובדה שetFLT:1