התפקיד של קבלה של תרופות בייצור

מה מתקבל על הדעת בבית המרקחת?

קבלה של הדגימה היא טכניקה מבוססת סטטיסטית של בקרת איכות אשר מעריכה מספר מוגדר מראש של יחידות מ אצווה ייצור כדי לקבל החלטה קבלה או מוחזרים על כל השפע.בייצור תרופות, שבו שלמות המוצר משפיעה ישירות על בטיחות המטופל, שיטה זו מספקת איזון פרגמטי בין 100% בדיקה ללא בדיקה כלל.

עקרון הליבה מונח על תורת ההסתברות: אם מדגם שנבע באופן אקראי משפע הומוגני מכיל כמה או ללא פגמים, סביר להניח כי הרבה מקובל.נהפוך, אם הדגימה מגלה פגמים רבים מדי, הרבה נדחתה. גישה זו מותקפת בסטנדרטים בינלאומיים כגון FLT:0 ISO 28-1FLT:1 (עבור דגימה) ו-FLT2: 39 ל-39 מדגמים ספציפיים (FLT)

מדוע קבלת בעיות בתחום התרופות

בטיחות המטופל ואיכות המוצר

מוצרים תרופות חייבים לעמוד מפרטים מחמירים עבור עוצמה, טוהר, סטריליות, אחידות. יחידה פגומה אחת עלולה לגרום נזק.קבלה דגימה פועלת כשומר שער, להבטיח כי אצווה עם שיעור גבוה ללא השגה של פגמים יירוט לפני ההגעה לשוק.זה משלים תהליך אנליטי תהליך אימות מתמשך על ידי מתן בדיקה סופית על הרבה מאוד.

המונחים: Compliance

(ה) רשם (FDA) ו-FLT:2 (U.S. Food and Drug Administration) ו-FDA) ,(FDA)FeloLT:2) הסוכנות לרפואה האירופית (EMA)S.EMA) LT:3 המנדט כי יצרנים ליישם מערכות איכות חזקות תחת ®FLT:4 ו-GMP (GMP) נדרשים "לבקרות...כלל מערכת מתאימה עבור קריטריונים של ניתוחי תיבות של חומרים של ניתוח חומרים של ניתוח קיסרי, החל מדגמים ותקנות" (GMP) 2, החל מתקנות בדיקה בינונית, 2.

עלויות ויציבות

בדיקה בכל יחידה - במיוחד עבור בדיקות הרסניות (למשל, פירוק, סטריליות) - היא לא מעשית.קבלה דגימה באופן דרמטי מפחיתה עלויות בדיקה תוך מתן הסתברות גבוהה לזהות הרבה איכות ירודה.זה גם מאיץ בדיקות שחרור, המאפשר לחברות לשלוח מוצרים מוקדם יותר.יעילות זו חיונית בייצור עת-למסחר וניהול עלויות הם גורמים תחרותיים.

תמיכה בניהול סיכונים

תחת ההרחבה:0 (ICH Q9FLT:1 (Quality Risk Management), בחירת תוכנית דגימה צריכה להיות פרופורציה לסיכון של פגם המוצר.עבור תכונות בסיכון גבוה (למשל, סטריליות עבור חומרים בלתי ניתנים להזרקות), חברות עשויות להשתמש בציפיות מופחתות עם מספר קטן יותר של קבלה (למשל, מראה קוסמטי של צורות אוראליות), יכולות לספק החלטות יעילות או יעילות, הן עבור תכונות סטנדרטיות, או סטנדרטיות, הן יכולות להיות מוגבלות, או תוכניות לחיקוי, או מותאמות אישית, או מניפולציות, הן יכולות להיות מספקות, הן יכולות לספק תוכניות סטנדרטיות, הן יכולות לספק החלטות מספקות, הן לחיקוי, הן יכולות להיות מספקות, הן למינימום של תכונות יעילות, או יעילות, הן עבור תכונות יעילות, או יעילות, הן עבור תכונות יעילות, הן עבור תכונות יעילות, או יעילות, הן עבור תכונות יעילות, או יעילות, או מניפולציות על בסיס קבועות, הן עבור תכונות יעילות, הן עבור תכונות יעילות, הן עבור תכונות יעילות, או מניפולציות על בסיס קבועות, או מניפולציות על בסיס קבועות, הן יכולות לספק החלטות יעילות, הן עבור מספריות, הן יכולות לספק, הן עבור מספר מניפולציות על בסיס קבועות, הן עבור מספר מניפולציות על בסיס קבועות, הן יכולות לספק החלטות

קרנות סטטיסטיות של קבלה

תנאי מפתח: AQL, LTPD, ו- OC Curve

הבנה של תוכניות דגימה דורשת היכרות עם כמה מושגים קריטיים:

(FLT:0) רמת איכות גבוהה (AQL)veFLT) 1:1: הפגום החמור ביותר שניתן לראות כממוצע בתהליך.
(FLT:0) לסובלנות (LTPD) FLT:1: אחוז הפגום כי הצרכן (חברת הקנייה או הרגולטור) רואה לא מתקבל על הדעת.
(FLT:0) הסיכון של פרופודור (α) ,Edph:1: ההסתברות לדחות הרבה אשר למעשה עומד ב- AQL (סוג I שגיאה).
(הסיכון של קונסול:0) הסיכון של קונסורמר (β)cioFLT:1): ההסתברות לקבל הרבה מעבר ל- LTPD (סוג II שגיאה) נקבע לעתים קרובות ב -10%.
(ה-UC) CurveFLT: 1: גרף המאגד את ההסתברות של קבלה רבה נגד הפגם בפועל של אחוז אחד בלבד. עקומת OC היא טביעת האצבע של תוכנית דגימה ומראה עד כמה טוב התוכנית מפלה בין טוב לרע.

לדוגמה, תוכנית דגימה אחת עם גודל מדגם FLT:0.06.001=125 ומספר קבלה (FLT:2cFLT 3: 3 (מקובל במידה ו- ⁇ 3 פגמים נמצאים) עשוי להיות AQL של 1%, LTPD של 5%, ומפיק / סיכון של 10% ו -10% בהתאמה.

סליחות לעומת משתנים

קבלת דגימה בבית המרקחת בדרך כלל נופלת לשתי קטגוריות:

(ב) ⁇ :0) ⁇ ⁇ ⁇ : יחידות מסווגות כקונפורציה או לא-conforming (למשל, עובר/פלה אצטט) ההחלטה מבוססת על ספירת פגמים.
(FLT:0) וניתן לקחת את הדגימות של ההרחבה: מדדים בקנה מידה מתמשך (למשל, אחידות תוכן, קשיחות) והתוכנית משתמשת בסטטיסטיקות כמו וסטייה סטנדרטית כדי לקבל את ההחלטה.תכניות משתנות דורשות גדלים מדגם קטן יותר עבור אותה כוח אפליה, אך מניחים הפצה ידועה (בדרך כלל נורמלית).

חברות תרופות רבות משתמשות במשתנה המדגימה עבור תכונות איכות קריטיות (CQAs) שבו יש לשלוט על variability, כגון אחידות תערובת או פירוק.

תוכניות קבלה לשימוש בבתי מרקחת

תוכנית תזמון יחיד

(התוכנית הפשוטה ביותר: מדגם אקראי יחיד בגודל FLT:0 irnearFLT) 1 הוא נמשך, אם מספר פגמים ⁇ FLT:2ccioFLT 3: מקבל את הסכום; אחרת דוחה.

תוכנית כפולה

(ב) , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

תוכניות מרובות

אפשרו עד שבע דגימות מוצלחות של גודל שווה.לאחר כל מדגם, החלטה התקבלה, לדחות או להמשיך דגימה.התכניות הללו ממזערות את מספר הדגימה הממוצע (ASN) אך הן מורכבות יותר לניהול.בבית, תוכניות מרובות משמשות לעתים לתכונות בסיכון גבוה, נמוך שבו משאבים בדיקה מוגבלים.

המונחים: mital Sampling

כל יחידה בודקת אחת בכל פעם, וההחלטה מעודכנת לאחר כל יחידה.תוכנית זו יכולה להניב את גודל הדגימה הממוצע הקטן ביותר, אך דורשת מידע בזמן אמת ריצוף ותקנות החלטות.זה פחות נפוץ ב-Front QC שגרתי, אך עשוי להופיע במחקרים על יציבות או ניטור תהליכים.

סליחות וסטנדרטים

חברות התרופות מתייחסות בדרך כלל לסטנדרטים ולהנחיות הבאים בעת תכנון תוכניות דגימה קבלה:

(FLT:0ANSI/ASQ Z1.4-2008 (R2018)IRLT) 1:1 - נוהלי ספיגה ושולחנות לספקולציות על ידי Attributes.זהו המקבילה של ארה"ב ל- ISO 2859-1 והוא משמש נרחב עבור בדיקות חומר גולמי וסיום של מוצרים.
(FLT:0)ANSI/ASQ Z1.9-2008 (R2018cio)FLT:1 - נוהלי סאפלינג ושולחנות להתבוננות על ידי משתנים.
(FLT:0)ICH Q6AFLT:1 - מפרט: נוהלי מבחן וקריטריונים קבלה עבור תרופות חדשות מוצרים חדשים ומוצרים חדשים של תרופות.
(FLT:0) FDA נדר לתעשייה: תהליך אימות של ההרחבה 1 (2011) - הדגשה כי דגימה חייב להיות צליל סטטיסטי במהלך שלב ההסמכה של התהליך.
(FLT:0) דוח טכני 60FLT:1 - כתובות דגימה עבור תרופות וביוטכנולוגיה, כולל גישות דגימה מבוססות סיכון.

חברות גם מעודדות להתייעץ עם ה-FLT:0 (ההנחיות ל- FDA) ו-(FLT:2EMA איכות הנחיות מיפוי 3 עבור הציפיות הנוכחיות ביותר.

קבלת אישור בסביבת GMP

שלב 1: Define Critical Quality Attributes (CQAs)

עבור כל מוצר סמים, לזהות אילו תכונות הן קריטיות ביותר לבטיחות ויעילות.אלה הופכים להתמקד של קבלת הדגימה. Common CQAs כוללים כאמור, אחידות תוכן, פירוק, סטריליות, רמות endotoxin, והופעת.

שלב 2: קביעת תוכנית ה-Sampling Plan Parameters

באמצעות AQL ו- LTPD המוגדרים במפרט המוצר, בחר תוכנית דגימה מטבלאות סטנדרטיות או עיצוב תכנית אישית באמצעות תוכנה סטטיסטית.

(ב) ,0) גודלו של ה-Valt SizeFLT:1: הרבה יותר גדול עשוי לדרוש גדלים מדגם גדול יותר, אך לא פרופורציונלית - מערכת היחסים היא תת-לינית.
(ב) ⁇ :0) , ראה מדרש (ב) ,2, או III (יותר מטושטש).
(FLT:0) הפעלת כללים: תוכניות יכולות להיות "נורמליות", "מתפתחות", או "מוחזקות" בהתאם לביצועים של הספק לאחרונה.התוכניות המוחזקות משמשות כאשר איכות היא עני; תוכניות מופחתות כאשר איכות היא טובה באופן עקבי (למשל, 10 רציפות מקובלות).

שלב 3: כתוב את ה-SOP

מסמך התוכנית בהליך סטנדרטי תפעולי (SOP) כולל הוראות איסוף דגימות, טיפול, שיטות בדיקה וקריטריונים של החלטות.לוודא ש-SOP נבדק על ידי אבטחת איכות ואושר על ידי ניהול.

שלב 4: מפעילי רכבות ואנליסט

אדם חייב להבין את החשיבות של אקראיות, שלמות הדגימה, ופירוש נכון של תוצאות.אימון צריך להדגיש כי קבלת קבלה אינה תחליף שליטה בתהליך אלא משלימה אותו.

שלב 5: איסוף וניתוח נתונים

ביצוע התוכנית, מומים בתיעוד וקבלת ההחלטה לקבל/ההיציאה לאחר כל החלטה, עדכון יכולות תהליך מדדים.אם הרבה נדחתה, יוזם חקירה של סטייה ופעולות רציונטיביות / עופרת (CAPA).

שלב 6: מעקב והתאמה

מעת לעת לבדוק את עקומת OC ואת ביצועי תוכנית דגימה.אם איכות התהליך משתפרת, לשקול מעבר לתכנית מופחתת.אם איכות מתדרדרדר, הידוק התוכנית או לעבור למשתנים דגימה.

אתגרים ומגבלות

הנחה סטטיסטית

קבלת הדגימה מניחה כי רבים מזדמנים והומוגניים. במציאות, תהליכים תרופתיים עשויים להציג stratification (למשל, תחילה מול התחנה האחרונה) או הפצה לא-random של פגמים.אם דגימות אינן ייצוגיות באמת, החלטות יכולות להיות מטעה. השתמש בטכניקות אקראיות מתאימות, כגון מספר אקראי עבור בחירת קונטיינרים או עמדות.

סיכון של קבלת הרע (סיכון של הצרכן)

אין תוכנית דגימה יכולה להבטיח 100% זיהוי של פגמים. עבור שיעורי פגם נמוכים מאוד (למשל, 0.1% או פחות), גדלים מדגם גדול מאוד נדרשים להיות הסתברות גבוהה של זיהוי. במצבים בסיכון גבוה כמו סטריליות, כמה תקנות דורשות 100% בדיקה (למשל, שחרור סיממטרי עבור מוצרים מסופיים סטריליים).

גודל Batch

ב- Pharma, גדלים רבים יכולים להשתנות באופן נרחב - מכמה מאות שבילים עבור אספקה קלינית למיליוני טבליות עבור מוצרים מסחריים.תוכנית המיועדת לגודל אחד עשויה להיות לא מתאימה עבור טבלאות התאמה בגודל של לוט בתקנים, אבל חברות צריכות לאמת תוכניות עבור טווחי גודל ספציפיים שלהם.

עלויות של Rejectedהרבה

עם זאת, הפחתה של הרבה על מומים בדגימה יכולה להיות יקרה.עם זאת, קבלת הרבה יותר גרועה יכולה להיות הרבה יותר יקרה בגלל זיכרון, עונשים רגולטוריים ופגיעה בחולה.המפתח הוא למצוא תוכנית שמאזנת מבחינה כלכלית את הסיכונים האלה.ניתוח עלות עלות-תועלת, כולל השפעה של עבודה או הרס, צריך להנחות את הבחירה.

ניהול ספקים

עבור חומרים גולמיים ומניעים נכנסים, קבלת הדגימה היא שליטה קריטית.עם זאת, overreliance on sampling יכול להסוות בעיות תהליך ניהול בעיות.הפרקטיקה הטובה ביותר היא לשלב קבלת הדגימה עם ביקורת הספק, תעודה של ניתוח (CoA) אימות, ודירוגי הספק.

Best Practices for Modern Acceptance להורדה

(ב) ⁇ :0) גישות מבוססות סיכון של CQAs צו הידוק תוכניות; תכונות בסיכון נמוך עשויות לאפשר ירידה או לדלג על דגימה.
(FLT:0) מינוף נתונים היסטוריים של נתונים היסטוריים FLT:1: יכולת תהליכים מעידה (Cpk, Ppk) צריך להודיע את נקודת ההתחלה עבור דגימה. תהליך בעל יכולת גבוהה מאוד (Cpk > 2.0) עשוי להצדיק ירידה בדגימה, בעוד תהליך לא יציב דורש בדיקה תכופה יותר.
(FLT:0) integrate with אלקטרונית איכות מערכות אלקטרוניקה 1: השתמש בתוכנה חישובים בגודל מדגם, תוצאות שיא, ומייצרת עקומות OC. זה מקטין את השגיאה האנושית ואת שבילי ביקורת הזרמים.
(FLT:0) תוכניות סקירה שגרתיות של ההרחבה:1: תוכניות לחיקוי צריכות להיות מסמכים חיים.עדכון אותם כאשר יש שינויים בתכנון המוצר, תהליך, ספק או דרישות רגולטוריות.
(FLT:0) שיטות חלופיות חלופיות של ההרחבה:1: כאשר ניתן, להחליף קבלה עם בדיקות שחרור בזמן אמת (RTRT) או אימות מתמשך. RTRT משתמשת ניטור והנתונים מכל היחידות, ביטול הצורך בפירוק דגימה מבוססת הרבה.

דוגמה אמיתית לעולם: קבלה של אחידות תוכן

שקול יצרן המייצר טבליות מיידיות עם עוצמה של 100 מ"ג לכלטאבלט.CQA הוא אחידות תוכן, שצוין להיות בתוך 95-105% של התווית. AQL מוגדר ב 1.0% פגומים, עם LTPD של 5.0% וסיכון הצרכנים של 10%.

גודלו של ה-FLT:0 ânveFLT:1
מספר קבלה (FLT:0) ,0 (הקבלה במידה רבה אם טבליות ⁇ 3 נופלות מחוץ לגבולות)
מספר ה[[17]]: [[1924]]

לאחר בדיקות, אם 2 טבליות אינן מפורטות, הרבה מתקבל.אם 5 הן מתוך מפרט, הרבה נדחה, מה שגורם חקירה של OOS ועבודות עבודה אפשריות. עקומת OC עבור תוכנית זו מראה כ-95% סיכוי לקבל הרבה ב- 1% פגומים, וכ-10% סיכוי לקבל הרבה ב-5% פגומים - לעמוד בפרמטרי העיצוב.

מגמות עתידיות: מעבר להסכמה המסורתית

תעשיית התרופות משתנה בהדרגה לקראת ייצור מתמשך ותהליך טכנולוגיה אנליטית (PAT) גישות אלה מאפשרות ניטור בזמן אמת של כל יחידה, צמצום ההסתמכות על sampling קבלה באינטרנט, עם זאת, אפילו בתהליכים רצופים, קבלת קבלה נותרת שימושית להגדרת גדלים מדגם מעבדים ושחרור בדיקות של מכולות דיסקרטיות.

עם זאת, קבלת הדגימה לא תיעלם.זה נשאר כלי יעיל, מאומת עבור תרחישים רבים, במיוחד עבור מוצרים בינוניים-נמוכים, הסמכה הספקית, ומצבים שבהם 100% בדיקות הרסניות או לא מעשיות.

מסקנה

קבלת הדגימה היא אבן הפינה של בקרת איכות התרופות.כאשר היא מתוכננת והוצאה להורג, היא מגנה על חולים על ידי מניעת מנות תת סטנדרטיות להגיע לשוק, תוך מתן אפשרות ליצרנים לפעול ביעילות.המפתח להצלחה הוא בבחירת התוכנית הנכונה, הבנת התכונות הסטטיסטיות שלה, ושיקום מתמיד על בסיס נתוני תהליך וסיכון.