התקדמות ב-Azymatic Catalysis תהליכי ייצור ה-API הירוקים

בשנים האחרונות, תעשיית התרופות הפכה יותר ויותר לשיתוק נזימטי כאלטרנטיבה בת קיימא לסינתזה כימית מסורתית.שינוי זה נועד להפחית את ההשפעה הסביבתית תוך שיפור היעילות בייצור מרכיבים פעילים תרופות (APIs) מונע על ידי הידוק דרישות רגולטוריות ומחויבות קיימות תאגידית, יצרנים כעת פריסת אנזימים ממונדסיים כדי להחליף רטיחות מסוכנים, צמצום השימוש, ודרישות אנרגיה נמוכות יותר של הגוף המתגברים פחות אנזימים של תהליכי פסולת או אנזימים באופן משמעותי, בעודם, יכולים להוכיח את אנזימים פחות אנזימים של תהליכי פסולת קונבנציונליים או אנזימים, בעוד שמעבדים סטנדרטיים, בעוד שמעבדים פחות אנזימים, בעודם, בעודם, בעודם, בעודם, פחות אנזימים, פחות אנזימים, בעודם, פחות אנזימים, בעודם, בעודם, בעודם, הם יכולים להתאים אנזימים אנזימים, באופן משמעותי, באופן משמעותי, בעודם, באופן משמעותי, באופן משמעותי, תוך כדי להחליף אנזימים אנזימים אנזימים אנזימים אנזימים, באופן משמעותי, בעודם, פחות אנזימים אנזימים, באופן משמעותי, בעודם, בעודם, פחות אנזימים אנזימים אנזימים

החשיבות של כימיה ירוקה בייצור API

עקרונות כימיה ירוקה - כפי שתואר ב -12 העקרונות של פול אנסטה - מדגיש את ההפחתה של חומרים מסוכנים, צריכת אנרגיה ובזבוז הדור. פסיכואנליזה סימטריה תואמים באופן מושלם עם עקרונות אלה על ידי הצעת תגובות ספציפיות, יעילות וידידותיות לסביבה.לדוגמה, תגובות ביו-קטליטיות פועלות בדרך כלל בתנאים קלים (טמפרטורה מאומצת, pH, לחץ נמוך) בהשוואה לשיטות ⁇ הדורשות טמפרטורות גבוהות או רעילות.

המגזר התרופות עומד בפני לחץ ייחודי לאמץ כימיה ירוקה. APIs הם מולקולות מורכבות, לעתים קרובות דורשות סינזזות מרובות שלבים המייצרות 25-100 ק"ג של פסולת לקילוגרם של המוצר.על ידי החלפת זרזים כימיים עם אנזימים, חברות יכולות להשיג גבוה יותר בכלכלת אטום ולהפחית את ה- E-factor שלהם (אפקט סביבתי) של הסוכנות להגנת הסביבה של ארה"ב ו- HIV של החברה הכימית יש תהליכי פיתוח קלינימיים מוקדם יותר ויותר (בנוסף לפיתוח חומרים מתקדמים) בהמשך לפיתוח חומרים ביולוגיים).

יתרון ברור אחד: אנזימים הם biodegradable נגזר ממקורות מתחדשים, בניגוד זרזים כבדים רבים הדורשים סילוק זהיר.הביקוש הגדל ל- API "ירוק" משני הרגולטורים וצרכנים הקצה מאיץ את השילוב של ביו-קטאליזה לתוך קווי ייצור מסחריים.לדוגמה, יישום של Pfizer של מסלול מבוסס transaminase עבור סוכרת sitagtination ירידה של 19% ירידה במשקל גבוה של 109%.

התקדמות ב-Azymatic Catalysis

התקדמות בהנדסה אנזים, כגון אבולוציה מכוונת ושינויים בחלבון, הובילו אנזימים עם יציבות מוגברת, פעילות והיקף תת-קרקעי. שיפורים אלה מאפשרים אנזימים לתפקד ביעילות בתנאים תעשייתיים, כולל ריכוזים תת-קרקעיים גבוהים, טמפרטורות אורגניות, וטמפרטורות גבוהות שפעם חשבו שלא תואמים את זרזי פרס נובל על האבולוציה סללו את הדרך ליצירת אנזימים טבעיים שלא ניתן לקבל תגובות לא טבעיות או לא טבעיות.

מודרני גבוה באמצעות סינון וחלבון חישובי עיצוב מאיץ את התגלית של אלגוריתמים חדשים של למידה מכונה עכשיו לחזות אפקטים מוטציה ומדריך מהנדסים לעבר thermostable, גרסאות סובלניות.לדוגמה, Codexis (כיום חלק של נובונזיס) משווקת אנזימים רבים מהנדס עבור יישומים פרמצבטיים, כולל קטורטטטסיה, טרנסמסים, ו nitrilass כי הם פועלים כעת בקנה מידה מסחרי רלוונטי עבור אנזימים אלה.

הפיתוח של אנזימים לא-מובילים מאפשר את השימוש שלהם, צמצום עלויות ולהגדיל את קיימות התהליך. Novel biocatalysts עכשיו מסוגלים לזרז תגובות מורכבות שהיו מאתגרות או בלתי אפשריות בעבר עם שיטות מסורתיות, כגון פעילות C-H פעיל, חמצון אלקטרוני של האתר, ו aldol-type condenations. Flow - שבו אנזימים הם מורכבים ממריצים לתהליכי ייצור קלים יותר, מקודמים מתקדמים יותר, בהשוואה לתהליכי ייצור קלים יותר, ומשתנים.

Enzyme Cascade ו- Multi-Step Biotransformations

מחקר עדכני התמקד ב-אנזימים קזקטס, שבו מתרחשים מספר שלבים ביו-קטליטיים בכלי תגובה אחד ללא בידוד ביניים. גישה זו מחקה מסלולים מטבוליים טבעיים ומפחיתה באופן דרמטי את השימוש, העבודה, ואת דרישות ציוד ההון.לדוגמה, הסינתזה חד-פעמית של התרופה HIV הואלאהוי באמצעות אנזימים מהונדסים ממרק ו Codexis החליפו 7-שלב כימי עם הפחתה של 81% ב-קקט, ו-ק-ק- 81%.

הרחבת תיבת הכלים הביו-קטליטית

מעבר הידרולס ו- oxidoreductas, כיתות אנזים חדשות יותר נכנסות לייצור API. Imine להפחית את ה- ene-reductases ו- ene-reductases מאפשרות הפחתה סימטרית של תת-סטריטים פרוצ'יאליים. Carbene-transferases המונדסים מחלבונים heme חלבונים יכולים לזרז את ה-Cyopropanations ולהכניסות לפני כן בלעדית לזרזי מעבר.

יישומים ב- API Synthesis

תהליכים אנזים משמשים יותר ויותר בסינתזה של תרכובות chiral, אשר חיוניים רבים APIs. שלהם stereoselectivity גבוהה להבטיח ייצור של אננטימרס טהור, צמצום הצורך טיהור נרחב.זה חשוב במיוחד עבור תרופות chiral .9% שבו אננטימרס אחד פעיל באופן טיפולי בעוד השני עשוי להיות רעיל או פעיל.

דוגמאות כוללות את הסינתזה של אנטיביוטיקה (למשל, מעכב HIV cephalosporins באמצעות penicillin G acylase), אנטי-ויראלי (למשל, מעכב מעכב HIV darunavir באמצעות transaminase), ואנטי-inflammatory סוכנים (למשל, תנומה באמצעות פתרון רזולוציה סינטטית-קטאז), שבו לספק אנזימים יותר יעיל על ידי הדבקה כימית, 000 גרם המדרגות היה שיפור יותר.

סיפורי הצלחה מסחריים

כמה יישומי ציון דרך להוכיח את הבשלות של ייצור API האנזימטי.הייצור של Januvia ביניים השתמש transaminase שהונדס באמצעות 11 סיבובים של האבולוציה מכוונת.התהליך המתקבל בוצע ב-200 גרם / L טעינה תת-קרקעית, עם 92% תשואה ו ⁇ 5% אנגנטימי טוהר. בדומה, Boehringer Ingelheim פיתחה קטסטרופט מטבולית עבור תהליך של אובדן משמעותי של 100 מחזורי.

יצרנית API סינית העלתה לאחרונה מסנזה של שפתאז-קטאליסזז של שרשרת צד סטטין מפתח ל-10,000 כרכים אצווה, השגת ירידה של 40% בעלויות הייצור הכוללות בהשוואה לתוואי הכימי.

אתגרים וכיוונים עתידיים

למרות ההתקדמות, אתגרים נשארים, כגון יציבות האנזים בתנאים תעשייתיים קשים ואת ההיקף של תהליכים ביו-קטליטיים.מחקר מתמשך נועד להתגבר על המחסומים הללו באמצעות עיצוב אנזימים ואופטימיזציה של תהליכים.לדוגמה, הנדסת חלבון יכולה להגדיל את הגמישות על ידי הצגת אגרות חוב דיספלריד או על ידי האבולוציה בטמפרטורות גבוהות. Immobilization גם מגן על אנזימים מ decorration ומאפשר הפעלה רציפה בכורים.

מעכבי חומרים ועיכובים של מוצרים הם נושאים משותפים הדורשים הנדסה תגובה זהירה. פד-באטץ או אסטרטגיות dosing רציף יכול לשמור ריכוזים נמוך. Solvent הנדסה - באמצעות מערכות דו-פפטיות או co-solvents - יכול לשפר את כלולה ללא מעכב את האנזים. Computational כלים כמו דינמיקה מולקולרית ומכניקת מכניקה קוונטית / מולקולרית (M / MMM) משמשים כעת כדי לחזות את הגרסאות מורכבות יותר של עיצוב וריאנטים ומורכבות של וריטרינרטיביים ומורכבות.

קבלת גמלאות של תהליכים נזימטיים משתפרת.סוכנויות רבות מקבלות כעת נתונים מנתיבים ביו-קטליטיים מבלי לדרוש בדיקה מלאה אם פרופיל הזיהומים הסופי מתאים לתהליך הרשום.ה-Q11 הדרכה לפיתוח וייצור של חומרים בסמים מזכירים במפורש ביו-קטאליזה כטכנולוגיה מקובלת.ה-FDA האמריקאי הוציא מספר מסמכים מנחים המעודדים את השימוש בייצור רציף וביוליטיגציה כדי לשפר את האיכות על ידי עיצוב.

שילוב עם ייצור מתמשך

השילוב של תגובות נזימטיות עם עיבוד זרימה מתמשך הוא אזור צמיחה גדול. biotransformations רציף מציעים חום טוב יותר העברה המונית, נפח כור מופחת ופיתוח תהליך מהיר יותר. כמה חברות לבנות קווי ייצור רציף מקצה לקצה המשלבים שלבים אנזומטיים מרובים עם טיהור באינטרנט.אינטגרציה זו יכולה להפחית את משך מחזורי הכולל מ שבועות עד ימים.

ניתוח חיים וספורט חיים

כדי לכמת הטבות, הערכת מחזור חיים (LCA) מוחלת יותר ויותר על מנת להשוות מסלולים נזימטיים עם שיטות מסורתיות.לדוגמה, LCA של מסלול מלוטש ל-API כללי הראה ירידה של 60% פוטנציאל התחממות כדור הארץ והפחתה של 70% בצריכת מים בהשוואה לתוואי הכימי.

העתיד של שיתוק אנזאימטי בייצור API מבטיח, עם המשך החדשנות הצפויה לייצר ירוק את הסטנדרט בתעשיית התרופות.כפי שכלי עיצוב חישוביים התבגרו וניסויי חישובים הופך זול יותר, זמני פיתוח אנזימים מתכווץ בשנים עד חודשים.ההתכנסות של ביוקליטיזה, סטרימינג כימיה, וניתוח תהליכים יסיע את הגל הבא של קיימות תרופות - בסופו של דבר יספק תרופות בטוחות יותר בעלות סביבתית נמוכה יותר.

משאבים חיצוניים לקריאה נוספת