השוק הביו-פארצטי העולמי היה עדים לשינוי טרנספורמטיבי עם הופעתה של ביו-סימילרים - מוצרים רפואיים ביולוגיים ביולוגיים ביולוגיים בעלי ערך רב מאוד דומה לזה שכבר אושרו מבחינה ביולוגית. על ידי מתן חלופות טיפוליות סבירות יותר, ביוספררים מרחיבים את הגישה לחולה לטיפולים המגבילים את החיים לתנאים כגון סרטן, מחלות אוטואימוניות וסוכרת.

מימון של עיבוד Downstream

עיבוד Downstream מקיף כל ניתוח יחידה המתרחש לאחר קציר הביולוגי.המטרה העיקרית שלו היא לבודד את חלבון היעד - באופן חד-משמעי נוגדן מונוקלוני (mAb), חלבון היתוך או אנזים טיפולי - מתערובת מורכבת של תאים מארחים, פסולת תאים, רכיבי מדיה, וזיהומים הקשורים למוצר כגון מצטברים, מקטעים, או גרסאות.

  • (ב) ⁇ :0) , הבהרת ה': הסרת תאים שלמים והריסות גדולות באמצעות צנטריפוגה, סינון עומק, או שילוב של תאים שלמים.
  • (FLT:0)Capture:ureFLT:1) שחזור ראשוני וריכוז של המוצר, בדרך כלל באמצעות כרומוזומטוגרפיה של זיקה (למשל, חלבון A resin for mAbs).
  • (FLT:0) וטיהור ביניים: צעדים כגון אי-pH נמוך לנגיפים מעופפים, ואחריו chromatography מלוטש אורטוקונים (החלפת יון, אינטראקציה הידרופובית או רב-ממדית).
  • (FLT:0) טיהור אחרון: אנדרל 1 (Removal of Stay Impurities, מצטברים וחלקיקים ויראליים באמצעות כרומוזומטוגרפיה נוספת וסינון (למשל, חילופי יון, מצב זרימה).
  • (FLT:0) filtration וריכוז: ibFLT:1) שימוש במסננים nanometer-pore כדי לנקות וירוסים שאינם מפותחים, ואחריו אולטרה-סינון / סינון (UF / DF) כדי להשיג את ריכוז המטרה ואת buffer הרכב.
  • (ב) ויקרא י"א: "ה' י"א ויקרא י"ד: "ה' י"א , ויקרא י"ד , ויקרא י"ד , ויקרא י"ד .

כל צעד חייב להיות מותאם לתשואות, טוהר, ועוצמה. אפילו סטיות קטנות יכול להוביל לאותק כישלונות או חוסר עקביות של המוצר, אשר הוא קריטי במיוחד עבור ביוסמירים כי הרגולטורים דורשים רמה גבוהה של דמיון למוצר ההתייחסות על פני מחזור החיים כולו. וכתוצאה מכך, DSP הוא לעתים קרובות עלות ביותר ואת רוב הזמן-consumumumsums של מגזרי ייצור ביומילרי, נהיגה צורך לחדשנות מתמשכת.

התקדמות אחרונה ב- Downstream

העשור האחרון ראה התקדמות יוצאת דופן בטכנולוגיות DSP, שרבים מהם מאומצים כעת ברחבי תעשיית הביו-סימילרים.ההתקדמות הזו יכולה להיות מקובצים לארבעה קטגוריות עיקריות: מערכות שימוש יחיד, שיפור chromatography, אוטומציה ועיבוד מתמשך, וסינון מתקדם.

טכנולוגיות חד-לאומיות

ציוד חד-פעמי (בלתי-אפשרי) – כולל ביו-לוגיים, ערבוב, שקיות, צ'קוזי ופילטרים – הפך אבן הפינה של עיבוד ביולוגי מודרני.עבור DSP, השינוי במערכות שימוש יחיד מביא יתרונות מוחשיים:

  • (FLT:0) ,הסיכון הבין-זיהום: אנדרט 1:1 מכיוון שחומרי מגע משמשים רק פעם אחת, הסיכון של קיום בין אצילות הוא למעשה מסולק.
  • (FLT:0) שינוי מהיר יותר וזמני ההתקנה:FIRLT:1 נתיבי זרימה בלתי אפשריים להחליף פיטורים קבועים ניקוי אימות, צמצום דרמטי של זמן הסבב בין קמפיינים.
  • (FLT:0) השקעה בבירה של לואוור: 1.FLT 1 מתקנים המיועדים לשימוש יחיד DSP דורשים פחות נירוסטה פלדה, פחות מערכות ללא תשלום (CIP) וצמצום תשתיות מים לזריקת מים (WFI).
  • (FLT:0) גמישות מוגברת:FLT:1Build-use Skids ועמודות chromatography ניתן לתקן מחדש במהירות עבור ממריצים שונים של מוצרים או קשקשים תהליכים.

ספקים מובילים כגון Cytiva, Thermo Fisher, ו Sartorius מציעים כעת עמודות chromatography בשימוש יחיד (למשל, עמודות מוכן) ו חד-פעמי זרימה חד-פעמית זרימה חד-פעמי (TFF) אסיפות.ביוסלמיד היו מהירים לאמץ פלטפורמות אלה כי הם מאפשרים עלייה מהירה של עלייה מהירה של התפתחות מוקדמת לייצור מסחרי ללא עיכובים של ייצור קשה.

טכניקות Chromatography משופרות

Chromatography נשאר סוס העבודה של טיהור חלבון, וחידושים אחרונים דחפו את הגבולות של מה אפשרי הן בלכידת והן בלחיצת צעדים.

(FLT:0) פתיחות גבוהה ו-Alkali-סובלנות resinsinsinsins: FOVA:1 הדור הבא חלבון A resins מציעים כעת יכולות מחייבות מעל 60 גרם / L ויכול לעמוד בחשיפה חוזרת ל-0.5 MOH לניקוי, צמצום תדירות החלפת שרף ועלויות תפעוליות.

(FLT:0) Multimodal (משותף) chromatography:FreaLT:1 Resins המשלבים מצבי אינטראקציה מרובים - כגון חילופי יון ואינטראקציות הידרופוביות או חיבור מימן - יכול להשיג סלקטינות גבוהה בשלב אחד.לדוגמה, צעד רב-ממדי יכול להסיר במקביל מצטבר, חלבונים תאים מארחים, ודנ"א, החלפת שני עמודים קונבנציונליים יותר הוא קיצור של מספר זה של פעולות ביומטרידות באופן כללי.

(FLT:0) chromatography מגובש: FIRLT:1 למערכות לכידת מתמשך אמתיות, כגון chromatography תקופתית (PCC), מאפשר הדמיה של ניתוח מיטה נעים המשתמש מספר עמודות קטנות יותר בשפע 3 ו חמקמקה: זה עלייה דרמטית בניצול שרף (לעיתים קרובות מ 60–70% עד > 95%) ולהפחית את צריכת הטבול עד 40% מתמשכים.

עיבוד אוטומטי ורציונאלי

אוטומציה ובקרה של תהליכים התבגרו עד לנקודה שבה ניתן להפעיל את כל הרכבות של DSP עם התערבות אנושית מינימלית.

  • מערכות DSP מודרניות מצוידות בקרים לוגיים יעילים (PLCs) ומערכות בקרה מבוזרות (DCS) שמנהלות את שערי זרימת הדם, pH, מוליכות ועמודה מעבר באופן אוטומטי.חיישנים בנויים מספקים נתונים בזמן אמת, המאפשרים מענה ותהליך מונעים על ידי תגובה.
  • (FLT:0)Robotics ו- buffer אוטומטיים:031) מערכות טיפול נוזליות אוטומטיות יכולות להכין מכופרים באינטרנט, להפחית שגיאות ידניות ולשפר עקביות על פני אצילות.
  • (ברכבת DSP רציפה:0) משולב קווי מטה רציף למטה: FIRLT:1 (ברכבת DSP רציפה, קציר, לכידת, אי-פעולה ויראלית, שימתוק ו- UF/DF מקושרים ישירות ללא מיכלי ביניים.זה מקטין את מקום המגורים של המוצר בכלי נירוסטה, מצמצם את הסגירה, ומקצר את זמן העיבוד הכולל משעות מובילות - כגון F2GR) לשימוש מוצלח של ייצור תעשייתי (R.

אוטומציה לא רק משפרת את יכולת הכדאיות, אלא גם מאפשרת איסוף של נתונים באיכות גבוהה, אשר חיוני להגשת רגולציה ולאימות תהליכים.עם יותר נקודות נתונים עבור אצווה, יצרנים יכולים ליישם שליטה סטטיסטית ולהבטיח איכות עקבית על פני הרבה - דרישה קריטית עבור תאימות ביוסימית.

שיטות מתקדמות של

הפלסטרציה מוחלת במספר נקודות ב-DSP: סינון עומק להבהרת, סינון סטרילי לפני ואחרי ניסוח, וסינון וירוסים כצעד הנחוש ויראלי ייעודי.ההתפתחויות האחרונות התמקדו יותר באמצעותput, התפלגות בגודל חזק יותר, וחומרים חדשים של membrane.

  • (FLT:0) מסננים עומק הדור הבא:FLT:1 פילטרים עומק רב-שכבות עם צפיפות גבוהה וחיוב מותאם אישית יכולים להסיר גם פסולת גדולה וגם חלקיקים בסדר עם יכולות גבוהות יותר (עד 500 L / m2). חלק מהעיצובים משלבים רצועות מחייבות פעיל ללכוד חלבונים תאים מארחים ודנ"א ישירות על המדנן, צמצום הנטל על פני המדרגות שלאחר מכן.
  • (FLT:0Imrovated virus filters:FearLT:1 ,וירוס מסננים עקביים זמינים כעת עם ערכי הפחתה של קידוד (LRVs) > 4 עבור קטנים (הרשים:2FLT:250 nm) וירוסים. עיצובים חדשים יותר משתמשים במזכרות סימטריות הממקסימות את זרימתן תוך שמירה גבוהה.
  • (FLT:0) filtration זרימה (TFF) עבור ריכוז ו-buffer Exchange:FLT:1 Advances in TFF casettesettes כוללים הפצה אחידה של זרימה אחידה והיקף ליניארי, המאפשר ביצועים צפויים מספסל בקנה מידה מסחרי.

(FLT:0)PDA (Parenteral Drug Association)BuildFLT:1) מספק משאבים טכניים נרחבים על אימות סינון וניקוי ויראלי למוצרים ביו-סימיים.

השפעה על ייצור ביוסמוימפלרים

באופן קולקטיבי, ההתקדמות הזו מעצבת מחדש את הכדאיות הכלכלית והטכנית של ייצור ביוסימאלי.

(FLT:0) הפחתה: ניצול רזסין גבוה יותר, נפח עמודה קטן יותר, והפחתה של צריכת buffer מ chromatography מתמשכת יכול להוריד עלויות DSP ב -30-50%. ציוד לשימוש יחיד מפחית עלויות ניקוי ותחזוקה, בעוד אוטומציה חותך את דרישות העבודה.

(FLT:0)Faster פיתוח צירים: FLT:1 תהליכי פלטפורמה DSP באמצעות מכשירים לשימוש יחיד ו resinsized Resins לאפשר מפתחי ביו-סימיאר לנוע מסלקציה חומר קליני 12-18 חודשים ולא 2-3 שנים המסורתי. כי מפתח ביו-סימיטר חייב לבצע שקיפות אנליטית פונקציונלית נרחבת עם ההתייחסות של המוצר, זמן ייצור קצר יותר פירושו שהם יכולים להתחיל מחקרים קליניים מוקדם יותר.

(FLT:0) איכות המוצר והעקביות: ההרחבה של תהליך אמת-זמן ניטור ושליטה אוטומטית מצמצם את יכולת ה- אצווה-to-batch. הסרת עקביות של זיהומים ומגזרים מבטיחה כי הביוספרים מתאימים באופן הדוק לפרופיל הטוהר של מוצר ההתייחסות, שהוא חיוני לאישור רגולטורי תחת פעילות גופנית (EMA Guideline on Biological Productly) במוצרים ביולוגיים דומים; QE5CH5).

(ה) ציות לתקנות:0) ,(FLT:1 רבים מהטכנולוגיות החדשות יותר - במיוחד מערכות שימוש חד פעמיות עיבוד מתמשך - מרעישות רגולטוריות לאיכות על ידי עיצוב (QbD) ומעבדות טכנולוגיה אנליטית (PAT) היכולת להראות מערכות שימוש מבוקרות היטב, אימות DSP מאמת את הבקשות ל- FDA ו- EMAF:2ICH 3.

כיוונים עתידיים

בעוד ההתקדמות עד היום מרשימה, תחום DSP ממשיך להתפתח במהירות.שלוש מגמות מתעוררות מבטיחות לשפר עוד יותר את ייצור ביו-סימיאר: שילוב עמוק יותר של ניתוח תהליכים, גישות מודולריות ומותאמות אישית ושיטות עיבוד ירוקות יותר.

שילוב של טכנולוגיית אנליטיקה (PAT)

PAT מפרסם את המדידה של תכונות איכות קריטיות (CQAs) ואת הפרמטרים של תהליכים קריטיים (CPPs) במהלך הייצור. ב DSP, כלים לא פולשניים של ספקטרוסקופ (Raman, UV, ליד-infrared) ו- at-line אנליטית שיטות (HPLC, ספקטרום המוני) יכולים לספק משוב מיידי על ריכוז, רגולציה, המדינה, ורמות של מערכת ההפעלה (Folitation) כדי להתאים באופן אוטומטי את תהליכי בקרה (HPLC) כמו בקרת איכות כגון בקרת לחץ אלקטרוני) או מערכת הפעלה (HPLC)

ייצור ביוסימילר מודולרי ואישי

כמו שוק הביוסימפרי בוגר, ייתכן שיש ביקוש לייצור מותאם אישית או קטן - לדוגמה, biosimilars למחלות נדירות או ניסוחים pediatric. Modular DSP ממרכיבים סטנדרטיים לשימוש יחיד יכול להיות מוגדר במהירות לייצר מוצרים שונים ללא שיפוץ נרחב.אדריכלות זו "plug-and-play" תאפשר מתקן יחיד לייצר מספר רב של חומרים ביו-דומים או קבוע ב-Fretexertexertexertextextexereded, בעודומים מוקדמים עדיין יש צורך להגדיר אותם באופן קבוע, בעוד שעדיין קבוע, בעוד שעדיין יש צורך ב-DSP.

שיטות עיבוד בר קיימא

קיימות סביבתית הופכת למינוי מפתח עבור ביומניופיקורים.DSP המסורתית צורכת כמויות גדולות של מים (במיוחד להכנת CIP ו-buffer), מייצרת פסולת נוזלית משמעותית, ומשתמשת ב resins כי יש להחדיר לאחר החיים המוגבלים שלהם.

  • (FLT:0)Buffer reuse and Water Recycling:FLT 1 ב DSP רציף, buffers ניתן למחזר באמצעות לולאות סגורות לאחר טיהור, צמצום הביקוש הכללי של WFI עד 60%.
  • (FLT:0)Resin reuse with אינטנסיבית ניקוי:FreaLT:1) חדש stable Restable Restins יכולים לעמוד מאות מחזורי ניקוי, צמצום נפח של שרף מושקע שנשלח לקרקעות.
  • (FLT:0) גרינר פותרים ורצועות: ligands:BuildFLT) חוקרים חוקרים חוקרים חקרו את eluents המבוססים על ביו-כי (למשל, arginine או Histidine buffers) שהם פחות רעילים וגלויים לחלוטין.בדור הבא חלבון A mimetics - ligas שאינם חלבונים כי הם סינתמטיים מבחינה כימית - טביעת רגל סביבתית מופחתת בהשוואה לחלבון חיידקני.
  • (FLT:0) הפחתה של אנרגיה: 1FLT 1 מערכות שימוש יחיד לעתים קרובות דורש פחות אנרגיה לחימום וקירור מאשר כלי פלדה אל-חלד, ועיבוד מתמשך מקטין את זמני ההחזקה ואת האנרגיה המשויכת להתחדשות.

שיפורים קיימות אלה לא רק לטובת כדור הארץ, אלא גם להפחית עלויות התפעול, מה שהופך את ייצור ביו-סימיאר יותר בר קיימא מבחינה כלכלית באזורים עם מים מוגבלים או תשתיות אנרגיה.

מסקנה

עיבוד Downstream הוא עמוד השדרה של ייצור ביו-סימיאר, והתפתחויות האחרונות בטכנולוגיה שימוש יחיד, chromatography, אוטומציה, וסינון שיפרו באופן דרמטי את היעילות, העלות והאיכות של השלבים האלה. על ידי אימוץ עיבוד מתמשך, ניטור בזמן אמת ושיטות ירוקות יותר, יצרני ביו-סימיטר יכולים להאיץ את קווי הזמן, להפחית את העלויות, ולשמור על הסטנדרטים הגבוהים המבוקשים על ידי הרגולטורים, כמו מחקר, אנו יכולים להמשיך לפתח יותר של שיטות ביולוגיות, אפילו יותר, אפילו יותר, לא ניתן להגדיל את רמות נמוכות יותר, כלומר, כלומר, כמו גם על פני כדוריות זולות, זה יכול להגדיל את רמות טיפוליות, זה יכול להגדיל את רמות נמוכות יותר, זה יכול להיות יותר, כי יצרני ביולוגיות, זה יכול להגדיל את רמות נמוכות יותר, זה יכול להגדיל את רמות נמוכות יותר.