ההבטחה של האסיפה המשתנים ב-Orgatioengineering

המחסור העולמי באיברים הניתנים להשתלת נשאר אחד האתגרים הדוחקים ביותר ברפואה המודרנית.אלפי חולים מתים מדי שנה, בעוד מחכים לתורם מתאים, ואלה המקבלים השתלות לעתים קרובות להתמודד עם אימונוספירציה ארוכה וסיכונים של דחייה. bioengineering איברים ביולוגיים - בנייתן של איברים חיים, רקמות פונקציונליות במעבדה - מתפעלות פתרון פוטנציאלי.

מה הן שיטות של האסיפה המשתנים?

ההרכבה מודולרית מתייחסת לבניית רקמות מורכבות ואיברים על ידי שילוב יחידות ביולוגיות קטנות יותר, prefabricated - מודולים קבועים - באופן מדויק, מבוקר, מודולים אלה יכולים לקחת צורות רבות: הם עשויים להיות סטרואידים או איברים המורכבים תאים חיים, סדינים של ממטריקס תאי נוסף (ECM) נגזר מרקמות אופנה decellized, או bioengineedsolds עם מגוון ייחודי של תאים ייחודיים של תאים.

אסטרטגיה זו מתחתית מראה את הדרך שבה רקמות טבעיות להתפתח במהלך העוברים, שבו תאים להתארגן עצמי ליחידות פונקציונליות כי מאוחר יותר מתמזגות ושילוב. במעבדה, ההרכבה מודולרית יכולה להיות מונחה על ידי הדפסה ביולוגית, ערוצים מיקרו-קלידיים, או אפילו טכניקות ערימה פשוטות.המבנה המתקבל יכול להיות ספציפי לחולה, באמצעות התאים של הפרט כדי למזער את הגישה מודולרית היא מבטיחה במיוחד עבור איברים פנימיים, כגון תפקוד גוף פנימי, כגון תאים חיוניים, כגון תאים חיוניים, כגון תפקודים, כגון תאים פנימיים, כמו תאים חיוניים, כמו תאים חיוניים, כמו גם תכונות מורכבות, כמו גם תכונות מורכבות, כמו גם תאים פנימיים, כמו גם תכונות מורכבות, כמו תאים.

סוגים של מודולים המשמשים ביו-גריננדס

סוגים שונים של מודולים נמצאים כעת בחקירה:

  • (FLT:0)Cell spheroids ו-Oridooids:BuildFLT:1) , 3 ממדים מצטברים של תאים המחקים את המיקרו-ארכיטקטורה ואת הפונקציה של רקמות Native. Liver spheroids, למשל, לשמור על תפקוד hepatocyte וניתן להתאספו לתוך מבנים hepatic גדולים יותר.
  • (FLT:0Micropatternated hydrogel יחידות: ⁇ 1) זעיר, בלוקים בצורת אישית של הידרוג'לים שאינם מתאימים ביולוגית שניתן לטעון עם תאים, גורמי צמיחה, או רכיבי ממטריקס שלהם יכול להיות מתוכנן כדי לאפשר שילוב או היתוך מודרך.
  • (FLT:0) מקטעי ממטריקס סלולריים: FIRLT:1 פיסות של Native ECM שהושגו על ידי הסרת חומר סלולרי מאיברים התורמים.אלה שומרים על רמזים ביוכימיים ומבניים המנחים קבצים מצורפים תאים, הגירה ובדלנות. כאשר הם משולבים עם תאים חיים, הם יוצרים מודולים צילימיים.
  • (FLT:0) ומודולים ממוספרים:FLT:1 יחידות קדם-מחוספסות המכילות רשת מיקרו-וסקולרית, שנוצרו לעתים קרובות באמצעות עובש הקרבי או הדפסה ביולוגית.מודולים אלה יכולים להיות מחוברים ליצירת אספקת דם רציפה, דרישה קריטית עבור רקמות מתוחכמות, פעילות מטבולית.

בחירת המודול תלויה באורגן היעד, בתכונות המכאניות הרצויות, וביישום הקליני המיועד.קבוצות מחקר רבות משלבות כיום מספר סוגי מודול בתוך מבנה יחיד כדי להשיג מורכבות מבנית ונאמנות ביולוגית.

יתרונות bioengineering

הגישה המודולרית מציעה מספר יתרונות ברורים על שיטות הנדסיות של רקמות קונבנציונליות, אשר מסתמכות על פיגומים מונוליטיים או דה-תאוורגנות מלאה.

התאמה אישית ואישיות

מכיוון שניתן לגוון את המודולים באמצעות תאים של המטופל (למשל, תאי גזע בשפע או ביופסיה), האיבר המתקבל הוא מותאם גנטית לנמען.זה מבטל את הצורך בתרופות מדכאות אימונוחיות ומפחית את הסיכון לדחייה כרונית.יתר על כן, בנייה מודולרית מאפשרת שליטה מרחבית מדויקת על המיקום של סוגים שונים של תאים - למשל, hepats, langsupocytes, תאים אנדוציטיים בתוך תבנית כבד יכול להיות מסודרים.

סקאביה ומבנה של כוח

במקום לנסות תרבות איבר שלם ביולוגי - תהליך שלעתים קרובות נכשל בשל תחבורה תזונתית וחמצן לא מספקת באזורי הליבה - האסיפה מודולים בינוניים מאפשר לבנות מבפנים החוצה. מודולים קטנים ניתן לייצר בכמויות גדולות, ולאחר מכן התאספו שכבה על ידי שכבה או אשכול על ידי אשכול. גישה זו incremental מפחיתה את המכשולים הטכניים הקשורים לשמירה על יכולת המשיכה ברקמות עבות.

צמצום ה-Immune Rejection

גם כאשר תאים Allogeneic משמשים, מבנים מודולריים ניתן להנדס כדי למזער את immunogenicity. לדוגמה, מודולים יכולים להיות מצופים עם מולקולות immunomodulatory או מורכב של ECM decellized כי חסר מרכיבים תאיים אנטיגניים.בכמה עיצובים, המבנה הסופי כולל משטח "שחית" אשר מפחית הכרה על ידי מערכת החיסון.

ניהול יעיל ובקרת איכות

ייצור מודולרי מלווה את עצמו לתהליכי ייצור סטנדרטיים.כל מודול יכול להיות נבדק איכות לפני ההרכבה, להבטיח כי רק יחידות קיימא, פונקציונליות משולבים. זה בקרת אצווה-by-batch קשה להשיג עם מבנים מונוליטיים. יתר על כן, ההרכבה מודולרית יכולה להיות אוטומטית באמצעות מדפיסי ביו-הדקולאריים או קווי ייצור מיקרו-השפעה, מה שהופך ייצור בקנה מידה גדול.

חידושים וטכניקות אחרונות

בעשור האחרון, החוקרים פיתחו חבילת טכנולוגיות המאפשרות להביא ביו-נדסה מודולרית של איברים קרוב יותר למציאות הקלינית.ההשפעה הגדולה ביותר כוללת מערכות ביו-printing מתקדמות, מיקרו-השפעה, פרוטוקולים עצמיים, והשימוש בחומרים ממטריקסים מסולקים.

3D Bioprinting of Modulars

הדפסה תלת-ממדית התפתחה מתבנית הידרוג'ל פשוטה תאים-לדן תאים ועד מערכות מרובות-נוקל מתוחכמת המסוגלות להפקיד סוגים שונים של מודול בו-זמנית.העבודה האחרונה הוכיחה את הדפסה של רקמת דמוי-כבד על-ידי מתן משככי היפטרוציטים ותאים נוסטליים ב הידרוג'ל שמקדמת את המודולים המשתנים.

מערכות מיקרו-השפעה עבור האסיפה והאינטגרציה של מודול

מיקרודיקליקים מציעים שליטה מדויקת על זרימת הנוזל, המאפשרת תחבורה של חומרים מזינים, חמצן ופסולת בתוך מבנים מקובצים.הם גם לאפשר מודולים להיות ממוצבים ומחוצבים בסביבה מבוקרת. A Advance בולטת from FLT:0) ופסולת של HISFLT:1 מעורב מכשיר מיקרו-השפעה שאסף הידרוג'ל תאים לתוך זרם חד-לשוני שניתן לאחרונה לשלב את עצמם עם מיקרוסקופיים סטנדרטיים אחרים, אשר ניתן לשלב אותם באופן ישיר עם תאים מחוברים באופן אוטומטי, או לשנות את עצמם.

self-Assembly ו-Directed Fusion

לא כל ההרכבה מודולרית דורשת מניפולציה חיצונית.תחת התנאים הנכונים, הרואידים התאיים והאיברים של האיברדיואידים יתכנסו למבנים גדולים יותר באמצעות תהליך המונע על ידי מתח תאיים ומשטחים. חוקרים ב-FLT:0 (Columbia UniversityFLT:1) הראו כי הרואין כבד, כאשר הוצבו בתבנית לא-adhesive, למזג לתוך מאקרו בקנה מידה כי הם יכולים לתאי סינוסים מורכבים ובודדים את התאים הרקמות אלה.

מטריקס אקסטרה סלולרי מתוקן כ- Modular Component

ECM מאיברים תורמים שומרת על הסביבה התאית המקומית - קולגנס, laminins, גורמי צמיחה וסימנים מכניים - אשר מדריך התנהגות סלולרית. שברירים קטנים של ECM de cell יכול לשמש כמודולים.לדוגמה, חוקרים ברקמות:0Wake Forest Institute for Regenerative MedicineFLT:1 פיתחו "מלבנים" כי הם מוצצים עם תאים גדולים יותר ומוכרחים תאים שונים.

דוגמאות ל-Bioengineerated Organ Tissues

הישגים בולטים רבים ממחישים את הפוטנציאל של ההרכבה מודולרית:

  • (FLT:0)-livers: FLT:1 על ידי spheroids hepatic in a 3D מודפס, החוקרים יצרו רקמות כבד פולשני שניתן להשתלת עכברים עם ספיקת כבד. אלה מיני-ליברים לתמוך פונקציות מטבוליות להאריך הישרדות ללא צורך בדיכוי חיסוני בעת שימוש בתאי סינקלניים.
  • (FLT:0Kidney Organoids:FLT:1 Modular ההרכבה של כליות איברים - כל אחד המכיל מבנים דמויי ערפילי - נעשה שימוש כדי ליצור רקמות הכליות גדולות יותר המייצרות שתן ב vitro. מחקרים אחרונים הראו כי רקמות הכליות המפוצות האלה יכולות להיות קשורות למערכת ההיתוך המיקרו-השפעה, שמירה על יכולת במשך חודשים.
  • (FLT:0) לב ליב שריר שמקורו בתאי גזע בשפע מושרה נוצר לתוך מודולים מכים.כאשר ערערו ונתבעו על לבבות בלתי מאומצים במודלים של בעלי חיים, מודולים אלה שיפרו את תפקוד החוזה ושילוב חשמלי.
  • (FLT:0) בנייתו של אבהרטית: ⁇ 1 (insulin-production beta) ניתן לבודד ביחידות הידרוג'ל מודולריות שמגן עליהן מפני התקפה חיסונית, תוך מתן רגישות לגלוקוז. Aמודולים מושתלים במודולים תת-קרקעיים שהושתלו באופן קבוע, הפכו את הסוכרת למודלים פרה-קליניים.

אתגרים והגבלות נוכחיות

למרות ההתקדמות המהירה, כמה מהמכשולים נותרו לפני טכניקות ייצור מודולריות יכולים לספק איברים הניתנים להשתלת לחולים אנושיים.

המונחים: Large constructs

בעוד גישות מיקרו-השפעהיות וביו-דייטינג נעשות צעדים, יצירת רשת vascular צפופה, היררכית, המחברת לאספקת הדם של המטופל נשאר אתגר גדול.ללא היתוך הולם, הליבה של מבנה רקמה עבה יהפכו ל-Nricrotic. העבודה הנוכחית מתמקדת בעיצוב מודולים הכוללים ערוצי קצה מראש שניתן להיות ניתוחי או כי חיבור עצמי באמצעות angiesis.

שילוב עם Host Tissues

גם אם איבר ביו-מנועי הוא בר קיימא לאחר השתלה, זה חייב להשתלב בצורה חלקה עם מערכת החיסון, פולשנית, ומערכות העצבים של המארחת. דחיית החיסון יכולה להתרחש גם עם תאים אוטולוגיים אם ECM או הפיגום מחלחל תגובה של גוף זר. החוקרים חוקרים חוקרים חוקרים חוקרים בודקים ציפויים immunomodulatory ונוסחאות הידרוגל כי דיכוי תוך קידום שילוב.

שקיפות והפקה

תרגומים של ההרכבה מודולרית מספסל המעבדה לייצור קליני דורש בקרת איכות קפדנית. Variability בגודל מודול, הרכב תאים ונכסים מכניים יכול להוביל לתוצאות לא עקביות.אוטומציה וטכנולוגיות ניטור בזמן אמת מפותחות כדי לטפל בנושאים אלה. מסגרות רגולטוריות עבור מוצרי רקמות חי עדיין מתפתח, ונתיבי האישורים נשארים מורכבים.

תפקוד ארוך ויציבות

רוב המחקרים העריכו את בניית האיברים רק בשבועות עד חודשים.בין אם איברים מורכבים באופן מודולרי יכולים לשמור על תפקוד במשך שנים - התאמת עמידותם של איברים התורמים - אינו ידוע.רקמות של תאים מקודמות עלולות לעבור גיל ההתבגרות או השמדה לאורך זמן.מחקר מתמשך נועד לשפר את תוחלת התא ואת ההתבגרות התפקודית.

שיקולים אתיים והמשפטיים

כמו עם כל ביוטכנולוגיה מתפתחת, מתעוררות שאלות אתיות.השימוש בתאי גזע עובריים או מושרשים, הפוטנציאל לצמחיגניות, והפצה השוויונית של טיפולים יקרים אלה יש לטפל בהם. סוכנויות רגולטוריות כמו ה- FDA עדיין לא כדי לקבוע קווים מנחים למוצרי רקמות מודולריים, אבל הדיונים הם בדרך.

כיוונים עתידיים ותרגום קליני

העשור הבא צפוי לראות טכניקות ייצור מודולריות לעבור ממחקרים קליניים מוקדמים ועד ניסויים קליניים מוקדמים.כמה כיוונים מבטיחים במיוחד.

הנדסה אישית

שילוב של טכנולוגיית תאי גזע מבוזרת עם הרכב מודולרי יאפשר יצירת איברים ספציפיים לחולה. העור או תאי דם מחול יכול להיות reprogram לתוך תאי גזע בשפע, להבדיל לתוך סוגי תאים תאים הדרושים, והתאספו לתוך מודולים. גישה אישית זו מבטלת את הצורך בדיכוי immunosupupupion ויכולה לשמש לא רק להשתלה, אלא גם עבור מודלים ובדיקת סמים.

פלטפורמות פיתוח תרופות

ההרכבה מודולרית המלווה את עצמה לכדי ציוד גבוה, אישית, מודלים של איברים-on-a-chip. חברות תרופות יכולות למסך מועמדים לסמים על כבד אנושי, כליות, וצ'יפס לב שנבנו ממודולים ספציפיים לחולה, צמצום ההסתמכות על בדיקות בעלי חיים ושיפור דיוק חיזוי.כמה סטארט-אפים, כגון FLT:0 (EsateFpherphert) 1LT:1), הם כבר משווקים פלטפורמות של איברים-on-on-chipchipchi.

גישות היברידיות משלבות את האסיפה Modular עם 3D Bioprinting

ביו-printers הדור הבא יכילו הדמיה בזמן אמת ובקרת משוב למודולים עם דיוק תת-מילימטר. מערכות היברידיות המשלבות ביו הדפסה של Extrusion עבור ערוצים נוסטליים עם פיזור מבוסס טיפות עבור spheroids נמצאים בפיתוח.מערכות כאלה יכולות להכשיר את תהליך ההרכב כולו, החל ממודול ועד בנייה סופית של איברים.

ג'ין-ערוך מודולים לתפקוד משופר

טכנולוגיית CRISPR-Cas9 ניתן להשתמש כדי מהנדס תאים בתוך מודולים כדי לשפר חוסן, להגביר את התפוקה המטבולית, או אפילו להפוך רקמות בלתי נראות למערכת החיסון.לדוגמה, מודולים של בטא-תאים כי אנזימים נוגדי חמצון של ביטוי יכולים להתנגד ללחץ החמצן נתקל לאחר השתלה. Gene העריכה יכול לשמש גם כדי להסיר מולקולות משטח אימונוגניות של תאים אלגניים, יצירת "מתניים" מודולים "תורם".

מסקנה

טכניקות ייצור מודולריות מייצגות שינוי פרדיגמטי בהנדסת איברים.על ידי פירוק המשימה המרתיעה של בניית איבר שלם לתוך הבנייה של יחידות קטנות, אופטימיזציה, וחילופים, החוקרים פתחו רמות חדשות של התאמה אישית, קנה מידה, ושליטה. ההתקדמות האחרונה בתבנית ביולוגית, מיקרו-רידיקים, והשקעות מוכחות עצמי יצרו כבד פונקציונלי, כליות, לב, לב, ופנסיבית, כי כבר צריך אישורים קליניים, אך ורקמות, אך ורקמות מעבדה מתמשכת, יש צורך, אך ורקמות קליניות, יש צורך, יש צורך, כמובן, יש צורך, בדיקות מעבדה, אך ורקמות, בדיקות מעבדה סטנדרטיות, יש צורך, יש צורך, כמובן, יש צורך, בדיקות מעבדה סטנדרטיות, יש צורך, בדיקות מעבדה סטנדרטיות, אך ורקמות, אך ורקמות, בדיקות מעבדה סטנדרטיות, יש צורך, בדיקות מעבדה סטנדרטיות, בדיקות מעבדה סטנדרטיות, אך ורקמות, אך ורקמות, בדיקות מעבדה סטנדרטיות, יש צורך, בדיקות מעבדה סטנדרטיות, יש צורך, 000, הוא בטוח, בדיקות מעבדה סטנדרטיות, בדיקות מעבדה סטנדרטיות, 000, אך ורקמות, אך הן מבטיחות, אך ורקמות, בדיקות מעבדה סטנדרטיות, יש צורך, 000 קבועות, 000 קבועות, אך ורקמות,