התופעה של פולימורפיזם בקריסטלים פרמצבטיים מתארת את היכולת של תרכובת כימית אחת לאמץ שני סידורי גבישים שונים או יותר.צורות שונות אלה, הנקראות פולימורפים, מורכבות מאותה מולקולות אך שונות באופן שבו המולקולות הללו מתאספות יחד במצב מוצק.זה וריאציות מבניות לכאורה עדין יכולות להוביל להבדלים עמוקים בתכונות הפיזיות והכימיקליות של החומר, כולל נקודת נמס, כהולה, פירוק, קצב, חריפות, , התנהגות מכנית ופוליטית.

מכיוון שנכסים אלה משפיעים ישירות על ניסוח סמים, ייצור וביצועים, שליטה בפולימורפיזם היא אתגר מרכזי ודרישה רגולטורית בפיתוח תרופות חדשות.כישלון לזהות ולנהל פולימורפים יכול לגרום לכשלים אצווה, חיי מדף מופחתים, אובדן זמינות ביולוגית, ואפילו בעיות בטיחות המטופל. מאמר זה חוקר מדוע פולימורפיזם משנה, מספק מחקרים בולטים, מתווה אסטרטגיות הנוכחיות לשליטה במגמות מדעיות, ומגמות קריטיות של תחום זה.

מדוע פולימורפיזם הוא קריטי בפיתוח תרופות

השפעה על Solubility וזמינות ביולוגית

אולי ההשפעה הבולטת ביותר של פולימורפיזם היא על מנתן המפחיד של חומר הסמים.פולימורפים שונים יש אנרגיות שונות של עצלות, אשר משפיע ישירות על האנרגיה החינמית של הגיבס שלהם של פירוק. באופן כללי, פולימורפ פחות יציב (נקרא לעתים קרובות טופס metastable) יש סוללה גבוהה יותר וקצב פירוק מהיר יותר בהשוואה לצורה יציבה תרמודינמית.

עבור תרופות עם זמינות ביולוגית מוגבלת עקב solubility מוזר, בחירת פולימורפ metastable יכול לספק עלייה משמעותית קלינית בחשיפה מערכתית.עם זאת, יתרון זה חייב להיות לשקול נגד הסיכון של המרה צורה יציבה יותר, פחות מלוטשת במהלך אחסון או במערכת העיכול.

החיים והשישים

יציבות תרמודינמית של פולימורפים קובעת את חיי המדף לטווח הארוך שלהם.לפולימורפ היציב יש את האנרגיה הנמוכה ביותר של כל צורות מוצקות של תרכובת זו ולא ימיר באופן ספונטני לכל צורה אחרת בתנאים נוחים.צורות מטבוליות, לעומת זאת, עשוי להמיר את הצורה היציבה לאורך זמן, במיוחד בתנאים של טמפרטורה גבוהה, לחות או מתח מכני (למשל, במהלך מילימטר או טבליה).

המרה כזו יכולה לשנות תכונות איכות קריטיות.לדוגמה, אם צורה metastable המשמשת ניסוח טבליות להמיר את האפקט היציב אך פחות מלוטש, שיעור הפירוק עלול לרדת, עלול לגרום למוצר להיכשל מפרטים פירוק או להוביל לאפקט טיפולי מופחת.לכן, יצרנים חייבים להוכיח כי פולימורפ שנבחר נשאר ללא שינוי לאורך כל חיי האחסון המיועדים של המוצר תחת כל תנאי האחסון המוצעים.

שיקולים ושיקולי ייצור

סוכנויות רגולטוריות כולל מינהל המזון והתרופות האמריקאי וסוכנות התרופות האירופית דורשות בדיקת פולימורפ יסודית ושליטה בחומרים סמים המציגים פולימורפיזם. מסמכים של גדוד (למשל, ICH Q6A) קריאה לזיהוי ואפיון של כל פולימורפים הרלוונטיים, כמו גם רציונלית לבחירת הטופס המשמש במוצר הסופי.

תהליך הייצור עצמו - שלבים כגון התגבשות, ייבוש, מנקה, ו granulation - יכול לגרום לפולימורפ אינטרקונסציה.לדוגמה, גרניט רטוב עשוי להציג מים כי מתווך טרנספורמציה, בעוד מילימטר יכול ליצור אזורים נומרפיים או שינוי זרע לפולימורפ אחר.

דוגמאות להשפעות של Polymorphism

ריקנה ווייר: סיפור קווקזי

אולי המקרה הידוע לשמצה ביותר בפולימורפיזם של תרופות הוא זה של מעכב HIV protease (FLT:0ritonavircioFLT:1 ; תרופה זו הייתה במקור מושווקים כמוסות ג'לטין רך המכיל פולימורפ metastable (Form I) בשנת 1998 שתי שנים לאחר ההשקה, חדש, תרמודינמית יותר יציב פולימורפ (עבור II) התחיל להופיע באופן בלתי צפוי, למרות ההתפרצות של המוצר היה כל כך נמוך יותר, כך לא יכול להיות פגום, אפילו לא יכול להיות סימולציה של חומר זה היה להיות סימולציה של חומר זה היה להיות פגום, רק לאחר ניתוח זה היה רק סוג 2, אז פחות או יותר סימולציה של חומר זה היה להיות פגום.

Carbamazepine

האנטי-אפילפסטנטי (FLT:0)carbamazepineFLT ( 1:1) ידוע להציג לפחות שלושה פולימורפים מיובשים (Forms I, II, III ו- IV) כמו גם כמה מדפים וhydrates. ahydrous ahydrphs שונים יש שיעורי פירוק נפרדים; טופס III, הצורה היחידה בשימוש במוצרים מסחריים, יש את הגמישות הגבוהה ביותר של ייצור חד-תזונה.

Acetaminophen ו Chloramphenicol

שני תרכובות אחרות שכוונו היטב מספקות פרספקטיבה נוספת.FLT:0AcetaminophenearpherLT:1 (paracetamol) יש שלוש פולימורפים ידועים, עם טופס I להיות הצורה המסחרית. Form II יש דחיסה גדולה יותר ויכולה לשפר את ייצור הטאבלט, אך יכולתה של הפטפטפטפטפטציה שלה דורשת שליטה זהירה.

דיזפאם

הדבורודיאזפין (FLT:0)diazepamphirFLT ( 1:1:1) גם מדגים התנהגות של פירוק פולימורפי שונה של צורות פולימורפיות שונות של אנקסוליות בשימוש נרחב זה הוכח להשפיע על שיעורי הפירוק, אשר בתורו יכול להשפיע על שיעור והיקף של ספיגה.

אסטרטגיות לשליטה בפולימורפיזם

בקרה על פולימורפיזם דורשת גישה רב-מכוונת המשתרעת על פני פיתוח תרופות מוקדם באמצעות ייצור מסחרי.אלמנטים מרכזיים כוללים בדיקות יסודיות, עיצוב קריסטל רציונלי, תהליך טכנולוגיה אנליטית ואסטרטגיות פורמולציה חזקות.

צילום: Polymorph Screening

בשלב הגילוי וההקדמה, מדענים עורכים בדיקות פולימורפ בעלות גבוהה כדי לזהות את כל הטפסים המוצקים של ישות כימית חדשה.זה בדרך כלל כרוך חשיפת המתחם למטריקס רחב של פותרים, טמפרטורות, רמות העליות, ותנאי התגבשות (חומרי חיזוי אינפרא אדום), כגון evaptryation, קריסטליזציה, תוספת אנטי-סולנית, ו-Surry משמשים מאות ימים של חומר סריקה (DRADRAD) מקיפים של חומר סריקה) ו-DRADRADRADRADRADRADRADRADRADRADRADRADRADRADRADRADRADRADRADRADRADRADRAEX (חומרי) מקיפים של חומר סריקה) , ניתוח סגסוגת חומר סריקה) סגסוגת חומר סריקה (חומריוריקולארי) סגסוגת חומר סריקה) , לאחר מכן , לאחר מכן, לאחר מכן, , לאחר מכן, ניתוח קפדני של חומר סריקה (חומרי תיבות של חומר סריקה).

עיצוב Crystallization

לאחר שפולימורפ הרצוי מזוהה, תהליך התגבש חייב להיות מתוכנן לייצר אותו באופן עקבי. פרמטרים מרכזיים כוללים בחירה פותרת (קוטב, יכולת ייצור מימן), פרופיל טמפרטורה, קצב קירור, מהירות ריגוש, והשימוש בזרעים. לדוגמה, כדי להשיג טופס metastable, אחד יכול להשתמש קירור מהיר או תוספת מסולפת כדי לייצר עודף גבוה וקצב מהיר, אשר מעדיף את הצורה הפולימורחת יציבה (ממת) עם קירור יציב.

Seeding הוא אחד הכלים החזקים ביותר לשליטה.על ידי הוספת כמות קטנה של גבישים עתיריים גבוהים של פולימורפ הרצוי לפתרון על-טבעי, המערכת מכוונת כדי לשחזר את אותה צורה.איכות (גודל, שטח פני השטח, טוהר פולימורפילי) יש לשמור כדי למנוע תוצאות לא מאומתות.

שימוש בתוספים ובתבניות

תוספים מסוימים – כגון כמויות של זיהומים הקשורים מבנית, פולימרים או גולשים - יכול לעכב באופן סלקטיבי או לקדם את הניקיון של פולימורפים ספציפיים. גישה זו, לפעמים נקרא "תוספים מעובדים," פועל על ידי המחייב פנים גבישים ספציפיים נבדקו ושינה את פני השטח ללא הגבלת אנרגיה. לדוגמה, נוכחות של כמות קטנה של פולימרי כמו פוליאורי (דלק) בצורת תבנית אחורית או גבישית) באופן ישיר של שימוש גבישי, אפילו על פני השטח באופן ייצוב.

In-Process Control and Process Analytical Technology (PAT)

בסביבה תעשייתית של ייצור, ניטור בזמן אמת של המדינה פולימורפית נדרש לזהות ולתקן סטיית תהליכים נכונה.מעבד כלים טכנולוגיים אנליטיים כגון FLT:0.0.Raman spectroscopyofLT:1, ליד-infrared (NIR) מעבדים את ספקטרום הראייהטרוסקופיה ממוקדת (FBRM) הם כעת באופן שגרתי.

ניסוח מתקרב ל-Stbilize Polymorphs

גם כאשר פולימורפ מטבול נבחר לטובתה המאולתרת, את המוצר הסופי של התרופה יש לנסח כדי לשמור על הצורה הרצויה לאורך חיי המדף שלה.החומרים יכולים להשפיע על יציבות פולימורפ; לדוגמה, פולימרים מסוימים יכולים לעכב התגבשות על ידי צמצום הניידות המולקולרית, ובכך לשמר את הצורה המטסולית הרצויה.

אתגרים ומגמות מתפתחות

תחזית לחיזוי של Polymorphs

למרות ההתקדמות בהקרנה ניסיונית, הנוף הפולמורפ המלא של תרכובת ידוע רק לעתים רחוקות עד מאוחר בפיתוח.הבנה קריסטל חיזוי מבנה (CSP) משתמש בשיטות חישוביות כדי לייצר מבנים גבישיים אפשריים מן הנוסחה המולקולרית ודרג אותם על ידי אנרגיית ליטיצ'ה. בעוד CSP הפך מדויק יותר ויותר, זה נשאר מאתגר בשל הגמישות התואמים הגדולה של מולקולות תרופות רבות ואת הקושי של מודלים מדויקים של כוחות דלקתיים ואפקטים כהים ניסיוניים, כמו הקרנה, למרות זאת, עם זאת, יכול לספק השפעות קריטריונים אפשריים של הקרנה.

High-באמצעות אוטומציה ולמידה

פלטפורמות התגבשות מהירות אוטומטית יכולות לחקור עד אלפי תנאים ביום, יצירת נתונים עצומים על התרחשות פולימורפ. אלגוריתמי למידת מכונות עכשיו מאומנים על נתונים אלה כדי לחזות את התנאים המעדיפים פולימורפילים ספציפיים. גישה זו "נתונים גדולים" מבטיחה להאיץ את זיהוי חלונות התגבש חזקים עבור צורות הרצויות ולצמצם את הצורך עבור ניסויים ידניים ממצה.

מעבר לפולימורפים: סולטות, רמפות, וקו-קריסטל

בנוסף לפולימורפים אמיתיים (אריזות שונות של אותה מולקולה), חומרים רבים של תרופות יוצרים solvates (עם מולקולות Solnt משולב בלחיצת קריסטל) או לחות (עם מים) אלה הם צורות גבישיות נפרדות ויכולים להיות תכונות ייחודיות משלהם, יתר על כן, תרופות co-crystalstals - שליטה קומפלקסים של תרופה עם co-former ניטרלי - הם כמו תהליך יעיל יותר ויותר, עיצוב, או מערכת יעילה, הוא שינוי של תכונות מוצקה, כמו גם.

ניהול חיים ואבולוציה

הגופים הרגולטוריים מצפים כעת לניהול מחזור חיים של צורות פולימורפיות.במהלך הפיתוח, היצרן חייב להגיש דו"ח אפיון פולימורפ, ולמוצרים ממושווקים, כל שינוי בצורת פולימורפי עשוי לדרוש אישור מראש באמצעות תוספת.הרעיון של "אסטרטגיה שליטה" התפתח לכלול לא רק את הפולימורפ שנבחר, אלא גם את השיטות האנליטיות המשמשות כדי לאמת את זה ואת התהליך כי ההשפעה היא הופכת להיות מורכבת יותר, אלא גם להגדרה פשוטה יותר, אלא גם כן, אלא גם כן, אלא גם כן, אלא גם כן, אלא גם כן, "מטורטרנטית" (מערכת אנליטית, "מהפכה" (NMR) מורכבת יותר," (NMR) מורכבת יותר, אך היא מורכבת יותר.

שיקולים סביבתיים וקיימות

עקרונות כימיה ירוקה מתחילים להשפיע על השליטה בפולימורפ.הבחירה של מעצורים, צריכת אנרגיה במהלך התגבשות, ודור הפסולת הופכים לגורמים בבחירת מסלול הייצור עבור פולימורפ הרצוי.חלק מצורות metastable ניתן לייצר באמצעות פחות מסוכנים או טמפרטורה נמוכה יותר, המציעים יתרונות סביבתיים.עם זאת, הסיכון של טרנספורמציה במהלך אחסון או תחבורה עשוי לסבך אפשרויות כאלה.

מסקנה

פולימורפיזם בקריסטלים התרופות הוא הרבה יותר מאשר סקרנות אקדמית - זה עמוד מרכזי של חומר סמים ואיכות המוצר.היכולת לייצר באופן אמין את הפולמורפ המיועד קובע אם תרופה עונה על מטרות זמינות ביולוגית שלה, שומרת על יציבות לאורך כל חיי המדף שלה, וניתן לייצר באופן עקבי.הלקחים מסיפורים זהירים כמו ritonavir ממשיכים להניע את הפיתוח של פרוטוקולים מקיף יותר, אנליטיים, יותר, יותר, שיטות בקרה מתוחכמות יותר, מתוחכמת יותר, מתוחכמת יותר, מתוחכמת יותר, מתוחכמת יותר, מתוחכמת יותר, מתוחכמת יותר.

במבט קדימה, חיזוי חישובי, בינה מלאכותית ופיזורים חזקים מציעים הזדמנויות חדשות כדי להפחית עוד את הסיכון של הפתעות פולימורפ, בעוד ההתרחבות לשחיקה משותפת ופיזורים מוצקים מציעה הזדמנויות חדשות להתאים את תכונות התרופות.עבור מדענים תרופות, שליטה פולימורפיזם נשאר תחרותי חיוני - אחד כי מתורגם ישירות תרופות בטוחות יותר, יעילות יותר ואמינה יותר לחולים.

(ב) ◄ [13]

  • (FLT:0)U.S. Food and Drug Administration) - ניהול תרופות ורפואה מוצק פולימורפיזם (2007)FLT:1
  • (FLT:0)ICH Q6A מפרט: נוהלי מבחן וקריטריונים לצריכת סמים חדשים ומוצרי תרופות חדשים: חומרים כימיים (ICHQ6A) (1999)
  • (ב) [ה]0]באוור, ג'יי, ואל-ריונאייר: דוגמה יוצאת דופן של מחקר תרופתי קונפורמטיבי.
  • (ב) [ה] [ה] [ה]] [ה]], ג'.מ. סטאט ו-Lattice Vibרציונלי Energy Differences בין Polymorphs. Crystal Growth & Design.