טכניקות מתפתחות ב Gene Editing הפרעות גנטיות נדירות

הבנה של הפרעות גנטיות נדירות

הפרעות גנטיות נדירות, הידועות גם כמחלות יתומים, משפיעות על אחוז קטן מהאוכלוסייה - בארצות הברית המוגדרות כפחות מ-200,000 חולים למצב, ובאירופה כפחות מ-1 ב-2,000 אנשים.למרות הנדירות שלהם, מיליונים קולקטיביים ברחבי העולם חיים עם תנאים מחיתולים אלה.הם נגרמים על ידי מוטציות בגנים ספציפיים, לעתים קרובות תורשתיים בדפוסים מנדליאן, ויכולים להשפיע כמעט על כל מערכת איברים, כולל צורות טיפול גנטיות והפרעות דלקתיות נדירות, לא מטופלות, ולא פחות, ולא פחות, ולא פחות, ולא פחות, ולא פחות, ולא פחות מחוסמותרפיות, מחלות דלקתיות, ולא פחות.

המונחים: Gene Editing Techniques

פריצות דרך האחרונות בעריכה גנים מציעים פוטנציאל טרנספורמטיבי לתקן את הסיבות השורש של הפרעות גנטיות נדירות.במקום ניהול סימפטומים, טכנולוגיות אלה נועדו לתקן, להחליף או להשתיק גנים.הטכניקות הבולטות ביותר כוללות:

CRISPR-Cas9

CRISPR-Cas9 נשאר הפלטפורמה העורךנית המאומצה ביותר.זה מורכב מ-RNA מדריך שמטרתו רצף דנ"א ספציפי ו- Cas9 nuclease שיוצרת פירוק כפול באתר זה.מנגנוני תיקון הדנ"א הטבעי של התא לאחר מכן לאפשר שיבוש גנים (באמצעות ביטול לא הומולוגי) או תיקון מדויק (באמצעות תיקון הומולוגי).

בסיס עריכה

עריכת בסיס, שפותחה על ידי דייוויד ליו ועמיתיו, מאפשרת המרה ישירה של זוג בסיס DNA אחד לשני מבלי ליצור הפסקה כפולה סטרנד.זה מושגת על ידי ניצול של Cas9 לקוי קטליטי לסינטיד או אנפין דה-דמינאם אנזימים בסיס עריכת בסיס יכול לתקן מוטציות, אשר אחראי על כ -60% של מחלות גנטיות אנושיות.

עריכה

עריכת ראש היא התקדמות עדכנית יותר שיכולה להוסיף, למחוק או להחליף רצפי דנ"א ספציפיים עם דיוק גבוה.זה משתמש Cas9 nickase fused לאחור, מונחה על ידי מדריך עריכת ראשוני RNA (pegRNA) כי קודקוד את העריכה הרצויה. עריכת Prime העריכה אינה דורשת תבנית DNA התורם ויכולה להתמודד עם תערובות קטנות ודברים.

תגיות: Rare Genetics

טכניקות עריכת גנים נחקרות באופן פעיל עבור עשרות הפרעות גנטיות נדירות.כאן הן תחומי מפתח של מיקוד:

דוכסות מוסקולרית דיסטרופה (DMD)

DMD נגרם על ידי מוטציות בגן דיסטרון, המוביל להתחדשות שרירים מתקדמת. CRISPR-Cas9 שימש לשיקום ביטוי דיסטרונופי על ידי לדלג על exons מלוטש (לגלוג) או תיקון מסגרת הקריאה.משלוח לרקמות השריר נשאר מאתגר, אבל וירוס מזוהה (AAV) הראו הצלחה במודלים קליניים.

הפרעות נוירולוגיות ונוירולוגיות

תנאים כגון מחלת הנטינגטון, ספיןאוצ'ר אקרבלהר ataxias, ו amyotrophic מאוחר יותר sclerosis (ALS) נובעים ממוטציות דומיננטיות. עריכת ג'ין ניתן להשתמש כדי לאלתר את כל המוטאנט (עריכה ספציפית כלולים) או להחליף את הגן הפגם.עבודה חדשה באמצעות עריכת בסיס במודלים של מחלת הנטינגטון הראו ירידה של ציד רעיל ללא תופעות לוואי של חלבון.

הפרעות דם בלתי פוסקות

מחלה תא מחלה ו Beta-thalassemia הם בין המטרות המתקדמות ביותר לעריכה גנטית. Ex vivo העריכה של תאי גזע hematopoietic עם CRISPR-Cas9 הובילה לתועלת קלינית מתמשכת בניסויים מוקדמים. Editing the BCL11A הגן מגיב hemoglobin עובר עבור hemoglobin מבוגר פגומים.

מחלות מטבוליות וחיות

הפרעות מטבוליות נדירות כגון phenylketonuria, מחלת שתן סירופ ממפה, ו hyperoxaluria נגרמות על ידי ליקויי אנזים. in vivo lipid nanoparticle משלוח של העורכים הבסיס תיקן מוטציה במודל עכברים של טיפוס tyrosinemia תורשתי I.

אתגרים וכיוונים עתידיים

למרות התקדמות יוצאת דופן, יש להתגבר על כמה מכשולים לפני שעריכה גנטית הופכת לטיפול סטנדרטי עבור הפרעות גנטיות נדירות.

משלוח ל- Target Tissues

משלוח יעיל ובטוח נשאר האתגר העיקרי. וקטורים ויראליים כמו AAV הם בשימוש נרחב אבל יש להם יכולת מטען מוגבלת ועשויים להצית תגובות חיסוניות. אפשרויות לא-ויראליות כגון חלקיקים ליומנים חלקיקים וחלקיקים דמויי וירוסים הם אופטימיזציה אבל עדיין דורשים שיפור עבור משלוח מערכתי לאיברים קשים ללחיצת שרירים כמו המוח והשרירים.

השפעות על מטבוליזם וגינוקסיות

עריכת בלתי מאוישים ברצף הומולוגי יכול לשבש גנים חיוניים או לגרום לסידורים chromosomal. טכניקות זהירות כמו עריכת ראשוני להפחית את הסיכון של ה-target, אבל אימות קפדני באמצעות כל genome ריצוף וכלים חישוביים הוא הכרחי.

תגובה חיסונית

שני מרכיבי העריכה הגנים (Cas9, העורכים הבסיסים) ו וקטורים למשלוח יכולים לעורר תגובות חיסוניות, להפחית את היעילות וסחבת סיכונים בטיחותיים.אסטרטגיות כוללות שימוש באנזימים הומניים, אימונוטיפציה חולפת, וננו-חלקיקים.

שיקולים אתיים והמשפטיים

עם זאת, עריכה של ה-Ggermline נותרה שנויה במחלוקת מבחינה אתית, וכיום אסורה על יישומים קליניים במדינות רבות.עריכה סומטית, אך היא נרדפת תחת פיקוח רגולטורי.מסגרות ברורות להסכמה סבלנית, מעקב ארוך טווח, וגישה שוויונית נדרשת כטיפולים מראש.

אישיות ו Scalability

כל מוטציה נדירה עשויה לדרוש מדריך ייחודי RNA או בנייה, מה שהופך את הייצור מורכב ויקר.התקדמות בפלטפורמות אספקה מודולריות ואלגוריתמים עיצוב יכול לעזור סטנדרטיזציה של טיפולים, אבל תרופה אישית להפרעות אולטרה-ריאות תצטרך מודלים עסקיים ורגולטוריים חדשניים, כגון ניסויים קליניים N-of-1.

תחזית עתיד

עריכת ג'ין מיועדת לחולל מהפכה בנוף הטיפולי של הפרעות גנטיות נדירות.כאשר טכנולוגיות אספקה בוגרות ופרופילי בטיחות משתפרות, אנו יכולים לצפות צינור גדל והולך של ניסויים קליניים ובסופו של דבר לאשר טיפולים.שלבים - באמצעות עריכת בסיס עבור מוטציות נקודה, עריכת ראשוניים עבור כופרים, ו-CRISPR-Cas9 עבור ניתוקים גדולים - יפתרו טווח רחב יותר של מוטציות.

שיתוף פעולה בין חוקרים אקדמיים, חברות ביוטכנולוגיה וקבוצות תמיכה בחולים יזרז את ההתקדמות.עם המשך ההשקעה והמדע הקפדני, הפרעות גנטיות נדירות רבות עשויות להיות ניתנות לטיפול או אפילו להפעלה בעשור הקרוב.

מקור:0 (ב) מקורות חיים