הקדמה: The Imperative for Rapid Catalyst Screening

Catalysts הם העורקים של כימיה מודרנית, המאפשר מעל 90% של תהליכים כימיים תעשייתיים - מסינתזה של אמוניה ונפט refining לייצור תרופות והמרות אנרגיה מתחדשת.החיפוש אחר זרז חדש עם פעילות גבוהה יותר,סלקטיביות ויציבות היא נהג קריטי של טכנולוגיות חישוביות החל מכימיה ירוקה ועד ניצול פחמן, אך המרחב העיצוב הוא מסורתי חשוף רחב: מספר אפשרי של הדבקה מהירה של חומרים מקבילה, ואפקטיביים, יש התקדמות יעילה של שנים של חומרים הדבקה מהירה, החל מאפקטים, ואפקטיביים, החל מכימיה מהירה, ואפקטים, החל מכימיה מהירה של טכניקות טיפול תרופתית משקל, ואפקטים, ואפקטים, החל מכימיה מהירה, יש צורך ביעילות, החל מכימיה מהירה של טכניקות שקיפות, החל מכימיה מהירה, ואפקטים, החל מכימיה ירוקה לבדיקות טיפול יעיל של טכניקות הדבקה, ואפקטיביות, ואפקטים, ואפקטים של טכניקות אידיאולוגיות, החל מאפקטים, ואפקטים, החל מאפקטים, החל מכימיה ירוקה ללכידת פחמן, החל מכימיה מהירה, החל מכימיה מהירה, החל מכימיה מהירה של טכניקות הדבקה, ואפקטים, החל מכימיה ירוקה ללכידת פחמן, ואפקטים,

High- Throughput Screening (HTS) ב-Catalyst Discovery

בדיקות חישוב גבוה (HTS) חלות על אוטומציה, miniaturization, ועיבוד מקבילים כדי להגדיל באופן דרמטי את השיעור שבו ניתן לסנתז את ספריות הזרז והערכה. פלטפורמות HTS מודרניות יכול לבדוק עשרות אלפי פורמולציות זרז נפרדות בשבוע, נפח בלתי ניתן להשגה על ידי שיטות ידניות קונבנציונליות.הזרימת הליבה כוללת שלושה שלבים: תכנון ספריה וסנתזה, תגובה, בדיקות וניתוח מוצר מהיר.

Synthesis האוטומטית והבנייה

HTS מתחיל עם הדור השיטתי של ספריות זרז.מנועי מרתיעים פתרונות מבשרי חלקיקים לתוך לוחיות מיקרוטטר (למשל, 96-, 384-, או 1536-well פורמטים), המאפשר שילוב של שיפורים של יצירות אלמנטריות, טעינה, ו doping. עבור זרזי heterogeneous, טכניקות פיזור השקעות כגון הדפסה דיוג'ט, ציפוי אלקטרו-סי או ציפוי של צמידים חד-מיים חד-פעמיים חד-פעמיים של תחנות חד-פעמיים חד-פעמיים באופן אוטומטי.

שיטות תגובה ובדיקה מהירה

לאחר שהספריות מוכנות, יש לבחון אותן בתנאי תגובה מבוקרים.כורים בתפוקה גבוהה מגיעים במספר תצורה:

  • (ב) כורים:0 (ב) ,5 ;2Catph:1 עם חימום פרטני, זרימת גז, ונובע, יחידות אלה (למשל, HELFLT:2CatphFLT 3SCREEN) יכולים במקביל לרוץ עד 48 תגובות עצמאיות עם דגימה מקוונת באמצעות כרומוזומטוגרפיה גז או ספקטרום המוני.
  • (FLT:0)Parallel קבוע כורים: ibph:1 שימש בעיקר לתגובות גז-phase, מערךים אלה של עד 16 או יותר מיקרו-reactors פועלים בטמפרטורות גבוהות ולחץ, עם מעבר אוטומטי למכשיר אנליטי יחיד.
  • (FLT:0 כורים הדמיה ויזואליים:FLT:1) לתגובות המייצרות צבע או שינוי פלואורסנס (למשל, מימן של פעילות צבע או אנזים), מצלמות וקוראים צלחת יכולים לפקח על מאות תגובות בזמן אמת ללא דגימה פיזית.

טכניקות אנליטיות מפתח בשילוב עם HTS כוללות כרומוזומטוגרפיה מהירה של גז (ראה:0rapid-GCIRFLT:1), ספקטרומטריה המונית (FLT:2rapid-MSFLT 3:3)), thermography אינפרא אדום (לתגובה חיצונית), וערכים של חיישנים אלקטרוכימיים.

ניתוח נתונים וניהול HTS

(המידע העצום שנוצר על ידי קמפיינים של HTS מהווה הזדמנות ואתגר של ספריות גדולות לייצר אלפי נקודות נתונים לריצה, הדורש ניתוח סטטיסטי חזק, הדמיה, ולעתים קרובות למידת מכונה כדי לזהות מובילים מבטיחים (PCA), איסוף לאחור של נתונים, ועצי החלטות עוזרים לבטל את ההשפעה של מספר משתנים.

יתרונות ומגבלות של HTS

  • (ב) ⁇ :0) מהירות: ⁇ 1 (אלף ניסויים ליום) צמצום זמני גילוי בשנים עד חודשים.
  • (ב) ⁇ :0) ,(א) ,5 ,5 ,5 , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) תפוקה עשירה בנתונים: FLT:1 מספק מערכות יחסים רחבות-פעילותיות המדריכות עיצוב נוסף.
  • (FLT:0) אתגרים: 1) תנאים בכורים מיקרוליטר לעתים קרובות שונים משמעותית מתכורי תעשייה בקנה מידה גדול; ערבוב, העברה חום, תחבורה המונית יכול להשפיע על התוצאות.
  • (FLT:0) השקעה אינטיבית: 1FLT:1 Robotics, כורים מיוחדים וכלי אנליטיים יכולים לעלות מאות אלפי דולרים.
  • מורכבות:0 (איור 1:0) נתונים: איור 1 (ללא ניתוח מתוחכם), הנתונים מלוטשים יכולים לטשטש דפוסים משמעותיים.

סקר: מעקרונות ראשונים ללמידה מכונה

במקביל לניסוי HTS, בדיקות חישוביות הפך לשלימה רבת עוצמה - ובמקרים רבים, תנאי מוקדם - לגילוי זרז יעיל. על ידי הערכת מיליוני חומרים היפותטיים FLT:0in silicocioFLT:1, שיטות חישוביות לצמצם את מרחב החיפוש הניסויי רק את המועמדים המבטיחים ביותר.הטכניקות חישוביות המובילות כוללות תיאוריה פונקציונלית (DFT), דינמיות מולקולרית (MD), ומכונה יותר ויותר, למידה (ML).

תורת תפקוד הכחשה (DFT) ו High-Comput Computation

(ד) מאפשר חישוב של מבנה אלקטרוני, אנרגיות מודעות, מצבי מעבר, ונתיבי תגובה עבור משטחים זרז (FLT:0Materials Projects Projectph:1,FLT:2 Open Catalyst Projectrovation FLT) ו-FLT:4MADFLT: 5 מסדי נתונים מכילים תכונות DFT-computed עבור עשרות חומרים חשמליים יקרים, כגון מסד נתונים של נתונים של נתונים אלקטרוניים, כגון:

Machine Learning (ML) for Rapid Prediction

מודלים של למידת מכונות המוכשרים על DFT או נתונים ניסיוניים יכולים לחזות ביצועים זרז במילי השניות, המאפשרים את חקר של חללי הרכב והמבנה הגדולים ביותר.הגישות הנפוצות כוללות רשתות עצביות, עצים ⁇ -boosted, ותהליכי גאוסיאניים החלים על תכונות כגון תכונות אלמנטליות, גיאומטריה, והרכב.

Molecular Dynamics (MD) ו- Kinetic Modeling

בעוד DFT מספק מידע תרמודינמי ואלקטרוני, סימולציות MD מוסיפים דינמיקות זמניות, לכידת דיפוזיה, משטח להורות מחדש, ופתרון אפקטים בתנאים התגובה. Kinetic Monte קרלו (KMC) שיטות יכול לדמות מחזורים קטליטיים על פני אזורי זמן ארוכים, מתן תובנה בתדרים מחזוריים ומנגנוני טיהור.למרות אינטנסיבי, שיטות אלה הם קריטיים להבנת זרזים תחת תנאים ריאליים, במיוחד עבור פעילות ביולוגית וגמישות משחק תפקיד מכריע.

יתרונות ומגבלות של סקריפי

  • (ב) [15] ,הההתמדה: ⁇ : ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ב[[1924]], [[1924]]]], [[1924]]]]]], ניתן להעריך מיליוני מועמדים בשעות.
  • (ב) ⁇ :0) , ראה: "הראה" (בתרגום חופשי: ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (FLT:0) דיוקנות: שגיאות DFT:1 יכול להיות משמעותי עבור מתכות מעבר, פגמים על פני השטח, ממשקים מחוסנים; תחזיות דורשות אימות ניסיוני.
  • (הדגשה:0) מורכבות: 1.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.complexity: סימולציה של פני השטח) עדיין מאתגרת.
  • (ב) ⁇ :0) , 000: ⁇ 1 (המספר של תחזיות מבטיחות לעתים קרובות הרבה יותר עולה על היכולת הניסויית לבדוק אותם.

גלגולי עבודה ניסיוניים-Computational Workflows

מאמצי ההקרנה המשפיעים ביותר משלבים הן גישות ניסיוניות והן חישוביות בלולאות הרהור.זרימת עבודה משולבת טיפוסית פועלת כדלקמן:

  1. (FLT:0) חישובים מראש: 1FreaLT:1 , DFT ו ML לזהות תת-קבוצה קטנה יותר של זרזי מועמדים (למשל, למעלה 1,000 מבריכת ראשונית של 100,000).
  2. (FLT:0) באמצעות סינתזה ובדיקה: איור FLT 1 פלטפורמות רובוטיות מסנתז את המועמדים המובילים במערך מיקרו-לוגי ולמידת הפעילות שלהם,סלקטיביות ויציבות.
  3. (FLT:0) משוב נתונים: איורFLT:1) תוצאות ניסיוניות מוזנים בחזרה למודלים חישוביים, מחזר אלגוריתמים של ML ומימון DFT לדגמי דיוק החיזוי.
  4. (הופנה מהדף LT:0) ,המודל המעודן ממסך דור חדש של מועמדים, אשר שוב מסונתזים ונבדקים עד להתכנסות על חומרים אופטימליים.

גישה זו של אינטגרטיבית הוחלה בהצלחה על מנת לגלות זרזים משופרים לאבולוציה מימן, הפחתת חמצן ורפורמת מימן.לדוגמה, חוקרים במכון המחקר טויוטה ו-FLT:0 Lawson Health Research Institute of מימן, 1 השתמשו במעבדה אוטונומית המשלבת סינת את הסינתזה הרובוטית, בדיקות בעלות גבוהה, ו-ML כדי לזהות זרז מתכת פעיל מאוד לא פולשני עבור האבולוציה בתוך שבוע אחד - אשר לקח חודשים.

טכניקות סקרים מתפתחות: אופטי, אלקטרוכימי ומיקרופלודי

מעבר לשיטות HTS הדומיננטיות והחישוביות, מספר טכניקות בדיקות מיוחדות צוברות מצעים לסוגים ספציפיים של זרז או שיעורי תגובה:

סקר אופטי של שימוש ב Fluorescence ו- Infrared Thermography

עבור זרזים המייצרים מוצר פלואורסנט (למשל, בדלקת אנזימים או תהליכי פולימריזציה מסוימים), קוראי מיקרו-plate יכולים לפקח על אלפי תגובות במקביל. infrared (IR) thermography היא שיטה ללא מגע המדידה את החום ששוחרר על ידי תגובות דלקתיות אקסותרמית. An IR יכול ללכוד תמונות תרמיות של זרז שלם בו זמנית, מתן מהיר, רטיזה-מאט עבור פעילות זרז עבור זרז פעיל של זרז זה היה לזהות זרז פעיל זרז.

צילום: Electrochemical Screening Arrays

עבור אלקטרוקטאליסיסטים (תאים דלק, אלקטרוליצרים, COIRLT:0203IRLT:1 הפחתה), סריקת מיקרוסקופיות תאים אלקטרו-כימיים (SECCM) ומערךים multielectrode מאפשרים בדיקות מקבילות של זרזים רבים על תת-קבוצה אחת.טכניקות אלה מודדות צפיפות נוכחית ומפתחות פוטנציאלים עם רזולוציה מרחבית גבוהה, ומאפשרות מהירה של הקרנה של קידוד (bina) לשימוש מיקרו-Ficerlis (Ficerlimates) ללא צורך ב-Fireativestotial) ללא צורך במיקרו-Fireativestotives (Folstod) עבור LT2electercrostial:

תגובות מיקרו-השפעהיות עבור Kinetics Screening

מכשירים מיקרו-השפעה מציעים שליטה מדויקת על זמן מגורים, טמפרטורה, ערבוב, מה שהופך אותם אידיאליים עבור זרז הומוגני ו biocatalysts. microfluidics מבוסס Droplet מלוכדים בודדים זרזים-substrate ב אריזות picoliter- to nanoliter-amples, כל אחד מהם משמש כמיקרו-reactors יקר.

אתגרים ומלכודות ב-Catalyst Screening

למרות ההתקדמות המדהימה, כמה אתגרים נותרו שיכולים להפחית את יעילות הקמפיינים:

  • (FLT:0) Scale-up מתאם: FLT:1 פעילות נמדדת במיקרו-סול לעתים קרובות אינה מעבירה לכורים תעשייתיים עקב מגבלות תחבורה, פירוק חום והרעלת זרז. אימות בחבילה בקנה מידה חרושת או כור זרימה רציפה חיוני לפני הסקאלה.
  • (FLT:0) שכפול נתונים: FLT:1 עם מערכות אוטומטיות מאוד, וריאציות קטנות בפרמטרים סינתזה (למשל, גיל מבשר, שיעור הטמפרטורות) יכול להציג חפצים. בקרת איכות ריגורית וצלבנית עם שיטות קונבנציונליות יש צורך להימנע חיובי כוזב.
  • (FLT:0) אנליטיקה דרך חישוב לעומת עומק: ההרחבה המהירה של ההרחבה המהירה (GC או IR thermography), לעתים קרובות לספק רק מדד אחד (למשל, המרה) ולא הפצה מפורטת של מוצר.
  • (FLT:0)Model overfitting: FLT:1 Machine Learning Models מאומן על נתונים מוגבלים או מוטהים יכול להוביל לתחזיות גרועות עבור אזורים מחוסנים.אסטרטגיות למידה Active Learning וזיהוי אי ודאות מועסקים יותר ויותר כדי להפחית את הסיכון הזה.

כיוונים עתידיים: מעבדות אוטונומיות וגילויי בינה מלאכותית

(הסבר הבא של זרז הוא פעולה אוטונומית מלאה, המכונה לעתים קרובות "מעבדות אוטונומיות עצמיות" פלטפורמות אלה משלבות סינתזה רובוטית, בדיקות אוטומטיות, קבלת החלטות מכונה, ומאפשרות לולאות משוב לרוץ ללא התערבות אנושית, כמו למשל:0ZymergenFLT 1 (כיום חלק של FLT:2ggoworksLTF) ויוזמות מתקדמות כגון אינטגרציה דיגיטלית של LT5 ימים).

מסקנה

טכניקות זרז מהיר גורמות לשינוי יסודי בקצב של גילוי חומרים.מערכות ניסיוניות של High-put, עם היכולת שלהם לבדוק אלפי פורמולות במקביל, לספק את הנתונים אמפיריים הדרושים כדי לזהות מובילים מבטיחים.שיטות Computational, במיוחד DFT ולמידה מכונה, להציע תובנות יעילות ומכניקה כי להפחית באופן דרמטי את החלל כדי לחקור באופן ניסיוני.