המחקר של ההזדקנות והשפעתה על מערכת העצבים עומד בחזית של מדעי המוח המודרניים, מונע על ידי העלייה העולמית בתוחלת החיים ואת שכיחות התגברות של הפרעות עצביות הקשורות לגיל, הבנת כיצד מעגלים עצביים, סינפסים, ונתיבים מולקולריים מתדרדרים או להסתגל לאורך זמן דורש כלים שיכולים לבודד משתנים, לדמות אינטראקציות מורכבות, והתערבות בדיקה בטוחה.

הבנת מודלים פיזיולוגיים

מודלים פיזיולוגיים הם פשוט, אך ייצוגים פונקציונליים של מערכות ביולוגיות אשר מבססים מחדש היבטים מרכזיים של הפיזיולוגיה של האורגניזם האמיתי. בהקשר של מערכת העצבים, מודלים אלה מחקים אותות עצביים, מפלסטיקה סינפטית, חילוף החומרים התאיים, ודינמיקה רשתית.הם נועדו לבודד משתנים ספציפיים - כגון מתח חמצון, תפקוד לקוי של מיכונדרי יקר, חלבון או הדבקה ניסיונית - בעוד שגורמים לניסויים סביבתיים אלה הם מסוגלים להעריך את הגורמים לתהליכים של ניסויים קשים של ניסויים, כדי לנהל את התהליכים האנושיים.

שלוש קטגוריות רחבות שולטות בתחום: (FLT:0) במודלים vivovesFLT:1 (מודלים בעלי חיים), FLT:2in vitro ModelsFLT 3: (תרבויות סלולריות ורקמות), ו-FLT:4in silicolipcioph:5 (סימולציות משולבות) לכל אחד יש יתרונות ברורים, ואת תוכניות המחקר החזקות ביותר משלבות מודל רב-ל-ל-לדוגמא, או מודלים של אובדן מולקולרי של התפתחותי של מודלים של מודלים של התפתחות מולקולרית.

סוגים של מודלים פיזיולוגיים במחקר Aging

מודלים בבעלי חיים

מודלים בבעלי חיים נשארים תקן הזהב ללימוד ההזדקנות במערכת חיים, משולבת. רודנטים - במיוחד עכברים וחולדות - הם הנפוצים ביותר בשל תוחלת החיים הקצרה יחסית שלהם, עמידות גנטית, ו- כריזמים היטב נוירונונטומיה. טרנסג'נדרים-עכברים המבטאים גנים אנושיים הקשורים למחלת האלצהיימר (למשל, APP, PSEN1) או מחלת פרקינסון (למשל, אפילפטיד) אפילפטיים (D) , לדוגמה, פולשים ל-D.

(הראשונה ל[[המאה ה-20]], [[המאה ה-20]], [[1924]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]] ו[[1924]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] ו[[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]], [[[[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[[[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]], [[[[1924]]]]]] [[[[1924]]]]]]]] [[[[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[[[[[1924]]]]]] [[[[1966]]]]]]]] [[[[[[[[1924]]

מודלים סלולריים ו-Tissue Models

תרבויות ראשוניות של נוירונים וglia מבעלי חיים ניאונטליים או עובריים מאפשרות התבוננות ישירה של תהליכים סלולריים.כאשר נגזר מבעלי חיים בגילים, תרבויות אלה מציגות פנוטיפים הקשורים לחנקן, כגון נזק חמצון מוגבר, מופחת נשכונדרי ללכידת מטבולית, ורמות גבוהות יותר של חלבונים מצטברים.

(Oracotypic פרוסות תרבויות, אשר שומרות על אדריכלות תלת מימדית, לספק גשר בין תאים בודדים ובעלי חיים שלמים.תרבויות אלה לשמר קישוריות סינפטית מקומית ואינטראקציות גליות, מה שהופך אותם מתאימים ללימוד שינויים ברמת הרשת כגון גירעון חזק לטווח ארוך (LTP) המתרחש עם הזדקנות.

מודלים

מודלים Computational ממנפים משוואות מתמטיות וסימולציות לייצג דינמיקות עצביות, מפלסטיק סינתטי והתנהגות רשת.הם שימושיים במיוחד כדי לחקור כמה שינויים מולקולריים קטנים בקנה מידה לתפקוד המוחי השלם:0Biophysical מפורט מודלים של הזדקנות מודל FLT:1 - כגון אלה המבוססים על הודג'קין-הקסלייזם - משמידים את תאי העצב והפעילות הפוטנציאלית של הדור:

גישות למידת מכונות מוחלות יותר ויותר על מחקר ההזדקנות.לדוגמה, FLT:0 ( למידה עמוקה) למידה עמוקה (Digital) יכול לחזות את ההתקדמות של מחלת אלצהיימר מהנתונים הנוירויים, בעוד ש-FLT:2reinforcement Learning (FLT) מודלים של למידה עמוקה (FLT 3: 3) סימולציה כיצד הירידה הקשורה לגיל ההתבגרות ב- dopamine מגבירה את קבלת ההחלטות.

מכניזם מפתח של Aging למד עם מודלים פיזיולוגיים

מודלים פיזיולוגיים היו חיוניים לזיהוי ואימות סימני ההיכר של ההזדקנות העצבית. להלן כמה מנגנונים שבהם מודלים סיפקו תובנות קריטיות.

מתח אוקסידטיבי ומיטוכוניאל Dysfunction

מינוכנדריה הן מקור והן מטרה של מינים חמצן תגובתיים (ROS) עם הגיל, ירידה של יעילות mitochondrial, המוביל לייצור ROS ונזק מצטבר ל- lipids, חלבונים ו- DNA.מודלים של בעלי חיים, ניתוק אנזימים נוגדי חמצון כמו דיסנקטאז superoxidesectsectal Compulation, בעוד overexpression מרחיבה את החיים ב-FLT:0Calrcans הראו כי הם משפיעים על מודלים של תאיים של תאים חשמליים (D) של תאים חשמליים (Dicicicicicicicicicicicic) כולל תאים מנטרקויים של תאים מנבאדוקסדוקסמתים של תאיים של תאיים של תאיים של תאיים של תאיים של תאיים (D) עם תאים) עם תאים של תאי עצבנים).

דיספונקציה וסילוק

ירידה סינתטית היא בין השינויים המוקדמים ביותר במוח ההזדקנות והוא מאוד תואמים עם ליקוי קוגניטיבי. במודלים מוטנטיים, ההזדקנות מפחיתה את מספר עמוד השדרה הדנדריטי ומפחיתה חלבונים סינפטיים כגון סינפטיאופילסין ו- PSD-95. Electrophysiological מחקרים בסמלים במוח שינויים מחיות בגילאים מבוגרים חושפים לקויים ודיכאון ארוך טווח משופר (LTD).

Neuroinflammation ו-Gelal Activation

מיקרוglia ו אסטרוציטים עוברים שינויים משמעותיים עם הגיל, המעבר מן ההומוסטטי למדינות פרו דלקתיות. במודלים מוטנטיים, זריקות כרוניות של לימפופולזיסאקיד (LPS) גורם דלקת סטרילית אשר מחדש את האזורים הקשורים לדלקת מיקרוגליאלית הקשורים לגיל.

חלבון Aggregation and Clearance Mechanisms

הצטברות של חלבונים מעוותים - כגון amyloid-β, tau, ו-α-synuclein - היא סימן ההיכר של מחלות ניווניות.מודלים בבעלי חיים המבטאים צורות מוטאנטים של חלבונים אלה מראים הדבקה מתמשכת של פתוריד והתפשטות. לדוגמה, ה-αFLT2:0PS19 tau19 tconsulation ModelFLT:1 מתפתח tanglesסלקטיבי במוח ה-Fitedexateic.

יישומים במחקר התרגום

מעבר להבנה מכניסטית הבסיסית, מודלים פיזיולוגיים הם מרכזיים לפיתוח ובדיקת התערבויות טיפוליות.

גילוי סמים וטיהור

בדיקה גבוהה באמצעות מודלים סלולריים (במיוחד נוירונים iPSC-derived) זיהה תרכובות להפחית נטל amyloid, לשפר את הפונקציה mitochondrial, או לשחזר פעילות סינפטית.לדוגמה, ספריות סינון של תרופות שאושרו על ידי ה- FDA בנוירונים תרבותיים נוירונים מסוימים נוירונים מחוסנים מחדש את התרופות הקיימות כמו מעכבי rapamycin (מעכב) כסוכנים אנטי-מעכבי-מעכבי-מעכבי-מעכבי-מעכבי-מדומים פוטנציאליים לשימוש עבור ניסויים ב- Animal Analytics.

גנטיקה ואפילגנטית

(ה-CRISPR-Cas9 Gene עריכה) במודלים בעלי חיים ותאים אפשרו לחוקרים לבחון את ההשפעה של גרסאות גנטיות ספציפיות הקשורות לסיכון ארוך או מחלה.לדוגמה, תוך גניבת ה-FLT:0APOE4OVAFLT:1 כל השלד בעכברים מקטין את ה- amyloid deposition או שיפור ביצועים קוגניטיביים.

גורמי איכות חיים וסביבתיים

מודלים פיזיולוגיים מאפשרים מחקר מבוקר של איך דיאטה, פעילות גופנית, וסטרס משפיעים על ההזדקנות במוח. רודנטים הוכיחו כי הגבלת קלוריות וצום לסירוגין לשפר את הפלסטיות הסינפיליות ולהפחית דלקת. בניגוד, מתח כרוני מעלה רמות גלוקוקורטיקואידים, המוביל ל- dendritic atrophy ב- hippocampus. Computational מודלים המשלבים פעילות עצבית ומורמונלית יכול לדמות משוב רב של גורמים באורח חיים.

יתרונות ומגבלות של מודלים פיזיולוגיים

יתרונות מפתח

  • (FLT:0) מניפולציה: FLT:1ir Variables כגון טמפרטורה, מתח חמצן וריכוז סמים ניתן לשלוט בדיוק, בידוד מנגנונים סיבתיים.
  • (FLT:0) הפחתת ההפחתה האתית של ניסויים בבני אדם: התגלות 1:1) ניסויים פולשניים רבים - כמו מיקרודיאליזה או אופטיקוגנטים - הם אפשריים רק במודלים, עוטפים את בני האדם.
  • (FLT:0) מעקב אחר אורך: FLT:1מודלים בבעלי חיים ותרבויות אירגוטיפיות ניתן לפקח על פני ימים עד שנים, מתן נתונים בזמן אמת על מסלולים מזדמנים.
  • (FLT:0) יכולת גבוהה באמצעות חישוב: FLT:1eur ומודלים מופנים מאפשרים לאלפים תנאים להיבדק בו זמנית עבור אינטראקציות גנים או סמים.
  • (FLT:0) אינטגרציה של נתונים רב-מימים:מודלים 1:1 יכול לשלב תמליל, פרוטומיצי, ו metabolomic נתונים כדי לבנות רשתות חיזוי של ההזדקנות.

אתגרים קריטיים

  • (FLT:0) הבדלים בין הבדלים: FLT:1 המוח רודנט חסר תכונות מסוימות של אדם ספציפי, כגון קליפת טרנטלי מפותחת היטב וצוערי מורכב, אשר מגביל את התרגום.
  • (FLT:0) טכניקות האצה: 1FLT מודלים רבים מאיצים את ההזדקנות באופן מלאכותי (למשל, עכברים פרוגראידיים), אשר עשויים לא להתרבות נאמנה של הזדקנות טבעית.
  • (FLT:0) ל-הקשר מערכתי: FLT:1 במודלים vitro להתעלם תרומות ממערכת החיסון, מערכת לב וכלי דם, ומיקרוביומה, המשפיעה באופן משמעותי על הזדקנות המוח.
  • (FLT:0) מודל ההגדלה של מודל: ⁇ 1 (Simulations:0) דורש לעתים קרובות הנחות שלא יכולות ללכוד לא ליניאריות, תכונות מרשימות של רשתות עצביות.
  • (FLT:0) הסתברות: 1FLT) משתנה בין מעבדות בפרוטוקולים של תרבות תאים, דיור בעלי חיים וניתוח נתונים יכול לערער על עקביות.

כיוונים עתידיים וטכנולוגיות מתפתחות

מודלים פיזיולוגיים ממשיכים להתפתח עם התקדמות טכנולוגית.מספר דרכים מבטיחות נועדו להפוך מחקר ההזדקנות בעשור הבא.

מערכות שבבים Multi-Organ Chip Systems

פלטפורמות "אורגן על-a-chip" המחברות "מוחן-על-עצ'יפ" עם כבד, לב, וצ'יפס בכליות יכולות מודל אפקטים הזדקנות מערכתיים.מערכות אלה משחזרותות את הדיבורים של איברים, כגון כיצד תפקוד כבד הקשור לגיל מוביל להצטברות של metabolites עצביים עצביים.

מודלים הומניים

ההתקדמות ב-xenotransplantation מאפשרת את ההשבחה של מיקרו-glia אנושי או נוירונים במוח עכבר, יצירת מודלים שימרניים המבטאים גנים אנושיים ותאים חיסוניים.גישה זו כבר שימשה כדי ללמוד כיצד האדם (FLT:0)APOE4FLT:1 microglia משנה synaptic pruning במוח העכבר.

רשתות המוח הכמעט-פופולריות

פרויקט המוח האנושי ויוזמות אחרות הם בניית סימולציות של כל המוח הכוללות נתונים רב-ממדיים מקבוצות ההזדקנות.מודלים הווירטואליים הללו יכולים לדמות את ההשפעות של פתולוגיה amyloid על דינמיקות רשת במשך עשרות שנים, וחיזוי אילו אנשים נמצאים בסיכון הגבוה ביותר לירידה קוגניטיבית.

תרופות פרטיות Pipelines

באמצעות נתונים ספציפיים לחולה iPSCs ו-MRI, החוקרים יכולים ליצור מודלים חישוביים מותאמים אישית המנבאים את התגובה של אדם להתערבויות.לדוגמה, מודל עשוי לדמות כיצד שילוב מסוים של פעילות גופנית ותרופה סמנטית ישפיע על מסלול ההזדקנות במוח של האדם.

מסקנה

מודלים פיזיולוגיים הוכיחו הכרחי כדי לנתק את התהליכים המורכבים, רב-תחומיים המגבילים את ההזדקנות של מערכת העצבים.מרמה של מולקולות בודדות לרשתות עצביות בקנה מידה גדול, מודלים אלה מספקים פלטפורמות ניתנות לבדיקה, ניתנות להשגה, בעוד שאף מודל יחיד אינו יכול להמשיך ללכוד את ההזדקנות האנושית במלואה, שילוב בהשקעות vitro, ובגישות של סילקו מציע את התצוגה המקיפה ביותר.

(ב) לעיין במשאבים של המכון הלאומי (FLT:0) ב- AgentiingFLT:1, The FLT:2Alzheimer Research ForumsFLT 3:0) וסקירות אחרונות ב-FLT:4 Nature Reviews Neuroscienceph:5 על FLT:6aging ModelFLT 7.