מודל האינטראקציה בין מערכת העצבים ותגובה החיסון במחלות דלקתיות

מבוא: ציר נוירו-אימונים במחלת דלקת

מחלות דלקתיות כמו דלקת מפרקים rheumatoid (RA), sclerosis מרובות (MS), פסוריאזיס ומחלות מעיים דלקתיים (IBD) נחקרו במשך זמן רב דרך העדשה של אימונולוגיה, התמקדות על ציטוקינים, תאים T, ו autoantibodies חיוני כי דלקת עצבית המוחית היא גוף גדל של ראיות כי מערכת העצבים אינה דרך הפרעה פסיבית אבל פעיל של דלקת דלקת עצבית (דלקת עצבית), במיוחד דלקת עצבית המוחית המוחית, במיוחד, לחץ דם עצבית, במיוחד, לחץ דם עצבית המוחית, לחץ דם עצבית המוחית, אבל היא דלקת עצבית המוחית, אבל היא דלקת עצבית המוחית המוחית, במיוחד, לחץ דם המוחית, אבל היא דלקת עצבית המוחית, אבל מערכת העצבים היא הגוף מתפתח דלקת עצבית המוחבת דלקת עצבית המוחבת דלקת עצבית המוחית, במיוחד.

מודלים מתמטיים ו חישוביים הופיעו ככלי רב עוצמה כדי לסבך את האינטראקציות הדינמיות, הרב-ממדיות בין עצבים לבין תאים חיסוניים.מודלים אלה משלבים נתונים מסימן מולקולרי, קינטיקה סלולרית, ופיזיולוגיה ברמת האיברים כדי לדמות כיצד הפרעות - כמו זיהום חיידקי, התפרצות אוטואימונית, או תרופה חדשנית - להצטבר דרך הרשת העצבית.

תפקידה של מערכת העצבים בתקנה של Immune

מערכת העצבים יכולה להשפיע על תפקוד החיסון באמצעות מסלולים מרובים.היפותלמית-pituitary-adrenal (HPA) ציר משחרר קורטיזול, הורמון אנטי דלקתי חזק יותר ישירות, מערכת העצבים הסימפתטית (SNS) משחררת אופסינפרין בפסקאות עצביות באיברים לימפואידים וברקמות מופרכות, הפעלת או מדכאת את תת-דלקתיות שונות בהתאם לקולטן עצבי (SNS) על רקע גרורות עצבים (PTNPTINEPic) ותחת גרורות עצבים (PTINEPsy) על גבי צוואר הרחם) ותחת גרורות עצבים (PTNPTINEPsy) על גבי צוואר הרחם (PTINEPsy) על גבי צוואר הרחם (PTINEPsy) על גבי צוואר הרחם) ולהפחית את הפחתת גרורות עצבים אחרים), גרורות עצבים (PTINEPsy) על גבי צוואר הרחם (PTINEPsy) על גבי צוואר הרחם (מסוגיות נוגדות עצבים (PTINEPsy) ותחת מאקרו-PTINEPsy) על גבי צוואר הרחם (מערכת העצבים על גבי צוואר הרחם (PTINEPsy) על גבי צוואר הרחם) על גבי צוואר הרחם) על גבי צוואר הרחם (מערכת העצבים

נביחות עצביות ודלקת

רפלקס דלקתי הוא דוגמה קלאסית של שילוב נוירו-אימיוני.סיבים חושיים מזהים ממתווכים דלקתיים (למשל, IL-1β) ברקמות היקפיות וסימן למוחות.המוחם מפעיל אז סיבים אדפטיים אדפטיים (למשל, cytggic vagal סיבים אשר מדכאים שחרור Cytokine ממאקרוphages splenic באמצעות α Nicotinic atraic atraic atraic) של רפלקסic רפלקסic (Ric) מ-aic) מ-atraic Ric Ric Ric Ricaperic R.

נוירופלסטיות ב- Chronic Inflammation

בתנאים דלקתיים כרוניים, מערכת העצבים עוברת שינויים מבניים ותפקודיים.מסופי עצב היקפיים הופכים לרגישים (רגישות היקפית), ונתיבי כאב מרכזיים מגבירים אותות (רגישות מרכזית), תורמים לכאב כרוני.בנוסף, מיקרוglia - התאים החיסוניים של מערכת העצבים המרכזית - גם מופעלים באופן כרוני, שחרור רעילים אשר תורמים לתסמינים עצביים כגון מחלות עצביות, אך לא רק כדי לשפר את תפקודן של מחלות עצביות.

תגובה ראשונה: מהגנה מקומית לזיהום מערכתי

התגובה החיסונית לפציעה או לזיהום היא תהליך מתואמת מאוד הכולל זרועות מולדות והתאמה. תאי חיסון מולד (macrophages, neutrophils, תאים dendritic) לזהות דפוסים מולקולריים משועבדים (PAMPs) ודפוסי מולקולריים הקשורים בסכנה (DAMPs), מה שגורם לשחרור מהיר של ציטוקין וצ'וקינים שמגייסים תאים נוספים.

במחלות דלקתיות, תגובה זו הופכת לדיסורגויה.עצמים מותקפים בטעות (autoחיסונים), או ה cascade דלקתית אינה פותרת. שחקני מפתח כוללים TNF-α, IL-6, IL-17, ו- interferon-gamma.כל ציטוקינה דלקתית משתנה ללא שינוי, מטרה, וכמובן, תאים חיסוניים מבטאים נוירוטרנסמרסנסרים (קולטיים) בין קולטנים, לבין קולטנים עצביים).

מודלים של אינטראקציה נוירו-אימנטית: גישות ואתגרים

מודלים של אינטראקציה נוירו-אימונית דורש שילוב תהליכים המתפרשים על פני מולקולרית (קבלן-ligand Reference), תא (התמדה, התפשטות, אפופטוזיס), רקמות (היפוי של ציטוקין, התנהגות עצבית), ואורגניזם (התנהגות, קצבים סביביים).

מודלים מתמשכים המבוססים על מקרים שונים

משוואות שונות רגילות (ODEs) ומשוואות שונות חלקית (PDEs) הן הגישה ה ⁇ יסטית הנפוצה ביותר.מודלים ODE מייצגים אוכלוסיות של תאים או ריכוזים של מתווך בתאים מתוערבים היטב (למשל, דם, נוזל סינברלי, מודלים של parenchyma המוח להוסיף דיפוזיה מרחבית, רלוונטית לתהליכים כגון cytokine ⁇ או פעולות עצביות פוטנציאליות.

לדוגמה, מודל ⁇ של רפלקס דלקתי עשוי לכלול משתנים המדינה עבור ריכוז סרום TNF-α, splenic מאקרוphage הפעלה רמת, שיעור ירי vagal efferent, ו α7nAChR occupancy.המודל כולל משוואות קצב עבור TNF-α ייצור (Loutrated), השפלה, ודיכוי על ידי acetylcholine הם לעתים קרובות ניתוח דלקתי תיבות של ניתוח דלקתיות.

מודלים גנובים

משוואות שונות סטוצ'סטיות (SDEs) ומודלים של שרשרת מרקוב משלבים אקראיות כדי להסביר את הרעש הפנימי בביטוי גנים, חלוקת תאים ואירועים נדירים כגון קולטן תאי T. במודל נוירו-אימיוני, סטוצ'סטיות היא חשובה כאשר מדגימים מספר קטן של תאים מרכזיים - לדוגמה, תאי זיכרון תושב במניפסט או תפקוד זעיר במוח.

מסגרת סטוצ'סטית יכולה גם ללכוד את האופי הפרוביביליסטי של ירי עצבי.קצב הירי של אליטות vagal אינו קבוע; זה משתנה עם מחזורי נשימה, קצב לב, ותבניות פורצות. על ידי טיפול בירי כתהליך Poisson, מודלים יכולים לחשוף כיצד תזמון של קלט עצבי משפיע על יעילות ציטוקין.

מודלים מבוססי סוכנים

מודלים מבוססי הסוכן (ABMs) לדמות ישויות אינדיבידואליות (תאים, נוירונים, מולקולות) שעוקבים אחר כללים המבוססים על הסביבה המקומית והארצית שלהם.כל סוכן יכול לייצג תא חיסוני (למשל, מקרוספירה) עם משתנים פנימיים (רמת הפעלה, ייצור ציטריטוני, ביטוי פני השטח) הסביבה יכולה להיות רשת 2D או 3D עם מערכי תקשורת דיפרנציאליים יכול להיות ייצוגית (S) כסוכני עצבות המוגדרות).

ABMs מתאימים במיוחד לבחינת תופעות מרחביות כגון היווצרות granuloma, פיתוח מבנה לימפואיד טריטיארי, או הפצת נוירו-דלקתמה במושגים MS. הם יכולים לשלב הגירה תאים לאורך ⁇ chemokine, אנשי קשר תאי תאים (למשל, T-macrophage), והשפעות עצביות של סיבים סמוכים.

יישומים של מודלים במחלות דלקתיות

מודלים עצביים-אימיטיביים כבר מוחלים על מספר מצבים דלקתיים, ומספקים תובנות לגבי מנגנוני מחלה ואופטימיזציה לטיפול.

Rheumatoid Arthritis

דלקת מפרקים Rheumatoid היא מחלה אוטואימונית כרונית המאופיינת על ידי דלקת מפרקים סימפונית, היווצרות pannus, ושחיקה העצם. מעורבות נילי הוא ברור: סיבי עצב אוהד הם בשפע בסינוביום, ו מסלולים אנטי דלקתיים נגד דלקתיים יכול להפחית נפיחות משותפת במודלים של בעלי חיים.

• הראה כי גירוי עצבי vagal (VNS) יכול לדכא את ייצור TNF-α בדלפק, להפחית חומרת דלקת פרקים במודל עכברוש (ראה FLT:0Tracey, 2012BuildFLT:1). מודל ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ של רפלקס גילה כי התזמון של VNS ביחס למחלה על ידי תחילת יעילות קריטית קובע.
• השתמש במודל מבוסס סוכן של סינביום rheumatoid כדי לדמות את ההשפעה של שחרור נורפין מקומי מעצבים אוהדים.המודל חזה כי β2-adrenergic הפעלה על מקרופילים סינבוניים משמרות ציטוקין מ pro-inflammatory (NF-α, IL-1) ל-inlammatory (IL-10 זה הוכח כי הוא יותר מתואם נתונים קליניים.
• בשילוב עם תרופות רוקחוניות / רוקנודינמיקה (PK /PD) מודלים כדי להתאים את מעכבי TNF בחולים עם תפקוד ארגונומי concomitant.המודל הציע כי חולים עם טון נמוך עשוי לדרוש מינון גבוה יותר סמים כדי להשיג את אותו דיכוי TNF.

מספר Sclerosis

מספר רב של sclerosis הוא מחלה דלקתית של מערכת העצבים המרכזית.תאים דלקתיים (תאים T, B תאים, מקרופילים) לחצות את מחסום הדם המוח לתקוף את שלילין הית'ים, המוביל לאובדן אקסוניאל וגירעון נוירולוגי.מערכת העצבים שניהם סובלים ולתרום לדלקת.

• סימל את הפלישה לתאי T תגובתיים לתוך המוח parenchyma. A PDE מודל של T cell הגירה דרך מחסום הדם-מוח המשולב ⁇ chemokine ואפקט של vagal Modulation על נחיתות ריריתית.המודל הראה כי הגדלת אש גלית אש מפחיתה את מספר תאי T פלשת על ידי הידוק המחסום באמצעות aceylcholine על תאים קולטנימיים.
• המודל מבוסס הסוכן של פעילות מיקרוגליאלית בתגובה ל- Myelin debris.המודל תפס כיצד פעילות מיקרוגליאלית מקומית מתפשטת לאזורים שכנים באמצעות ATP ו-cytokine diffusion, ויצר גל של נוירו-אינפלציה עצבית.הכללה של קלט נודוררג'י מהקורקאוקוס הראה כי Norepine מדכאת microgliesal הפעלה, עם תפקוד תקין של המוח ה-מגונן.
• באמצעות מודלים סטוצ'יסטיים לחזות הסתברות של הישנות בהתבסס על אמצעים פונקציונליים יום יומיים (קצב הלב) מחקר מקרה (FLT:0Thoma et al., 2020igFLT:1) הראה כי ירידה בנסיגה של טון vagal לפני התמוטטות קלינית עד 2-3 שבועות, מה שמרמז כי מודלים יכולים לשמש כמערכות התראה מוקדמות.

מחלת באזל

מחלת מעיים דלקתית (IBD), כולל מחלת קרוהן ו קוליטיס ulcerative, כרוך דלקת כרונית של מערכת העיכול.המעיים מושתים עשיר על ידי מערכת העצבים הנכנסת ו avagal afferents / afferents. Modeling עבודה יש:

• פיתח ODE /ABM היברידית כדי ללמוד את ההשפעה של גירוי עצבי vagal על דלקת המעי הגס.המודל חזה כי VNS להפחית את המאקרוphage-derived TNF-α ומגביר את IL-10, המוביל לריפוי מהיר יותר mucosal. ניסויים קליניים של VNS עבור מחלת קרוהן (למשל, FLT:0NC31023177Fir) הם באופן חלקי על ידי מודלים אלה.
• השתמש במודל ⁇ סטי של ציר HPA ודלקת מעיים כדי להסביר כיצד הלחץ הפסיכולוגי מחמיר את IBD. המודל המשולב משוב שלילי של קורטיזול על תאים חיסוניים; לחץ כרוני מפחית את הרגישות לקולטן, המוביל לכישלון של קורטיזול כדי לדכא דלקת.זה תואם תצפיות קליניות של מתח כגורם להתרבות.

מידע רב-אופטימי ו-Hol-Specific Data

ההתקדמות האחרונה בטכנולוגיות בעלות ערך גבוה (transcriptomics, Proteomics, metabolomics) וחיישנים בעלי יכולת לב (קצב קצב הלב, פעילות אלקטרודרמית) מספקים נתונים עשירים עבור מודלים קיטור ואימות מודלים עצביים-אימוניים.עם זאת, שילוב של סוגי נתונים heterogeneous נשאר אתגר.

מודל ספציפי לחולה הוא מטרה גבולית.על ידי מדידת פרופיל ציטוקסין של הפרט, פעילות אוטונומית (באמצעות ללבוש), ופולימורפיזם גנטי (למשל, ב-α7nAChR או β2-adrenergic קולטנים), מודל יכול להיות מותאם אישית לחזות את משטר הטיפול האופטימלי - בין אם זה יהיה ביולוגי, VNS או NS מוקדם של שימוש בדוגמאות דלקת מפרקים) של סטרואידים (Ric) של סטרואידים.

כיוונים עתידיים ואתגרים

למרות התקדמות, כמה אתגרים להגביל את התרגום הקליני של מודלים נוירו-אימוניים. ראשית, המורכבות של המערכת פירושה כי מודלים לעתים קרובות יש פרמטרים רבים מאומנים היטב.ניתוח רגישות יכול לזהות את הפרמטרים המשפיעים ביותר, אבל נתונים ניסיוניים עבור פרמטרים אלה עשויים להיות נדירים (למשל, ריכוזים מקומיים של cetylcholine ב spleen) השני, מודלים צריך להיות מאומתים על פני מינים ואיזה אופן - מודל אמיתי של דלקת עצבית חודשים קשה) עם גודל של זמן רב-טבעי (גיל בינוני) עם מזערי ארוך טווח של דלקת עצבי ארוך-ידי דלקת עצבית) עם ממדי ארוך טווח של זמן רב-חודשיים של דלקתיים של סרטן ארוך-חודשיים של סרטן ארוך-חודשיים של סרטן ארוך-חודשיים (כלומר, לעומת שנים).

כיוונים עתידיים כוללים: הפיכה מודלים עצביים-אימיים עם טכנולוגיה תאומה דיגיטלית, שבו המודל של המטופל מעודכן ללא הרף עם נתונים המכיליםיים; תכנון מכשירים ביו-אלקטרוניקה סגורה-פרונטליים שמתאימים ל-VNS בזמן אמת בהתבסס על תחזיות מודל; ולהגדיל מודלים לכלול גורמים פסיכו-חברתיים (מתח, דיכאון) המשפיעים הן על תפקוד עצבי ותפקוד עצבי של HPA ו-vagus.

מסקנה

הממשק בין מערכת העצבים לבין התגובה החיסונית הוא עמוד יסודי של פתוגנזה מחלה דלקתית. מתמטית ומודל חישובי מספק מסגרת קפדנית כדי לנתק את הממשק הזה, יצירת השערות ניתנות לבדיקה, המנחה עיצוב ניסיוני, ובסופו של דבר ליצור אסטרטגיות טיפוליות מותאמות אישית.מ-DIS ועד גישות מבוססות סוכן, כל מודל מציע תובנות ייחודיות לתוך הדינמיקה של רגולציה עצבית-איבית.