מודלים פיזיולוגיים לחקור את מכניזם של Erectile Dysfunction ואת הטיפול שלה

מודלים פיזיולוגיים מרכזיים לחקר ED

החוקרים מייחסים מודלים לשלוש קטגוריות רחבות:0in vivoFLT (אשר בעל חיים), FLT:2in vitroph 3 (רקמות או תאים מחוסנים), ו-FLT:4computational FLT:5 (סימולציות אממטיות) כל אחד מציע רמה שונה של מורכבות ושליטה.

במודלים של בעלי חיים

במודלים vivo נשארים תקן הזהב של לימוד פיזיולוגיה של זיקפה בהקשר מערכתי.המינים הנפוצים ביותר הם עכברים, עכברים, ארנבים, וכלבים.מודלים אלה מאפשרים לחוקרים למדוד לחץ תוך-טראומה (ICP) ולכוון לחץ אמנותי (MAP) לחשב את יחס ICP/MAP, אינדיקטור אמין של תפקוד ארקטוס.

• (FLT:0) מודלים:FLT:1 ; חולדות Sprague-Dawley ו- Wistar הם בעד בגלל העלות הנמוכה שלהם, קלות הטיפול, ו האנטומיה הידועה היטב. Common ED שיטות ניכוי כוללים מחץ עצבי כפול (כדי לעכב פגיעה עצבית לאחר כריתת הערמונית), סוכרת מושרה סטרפטוזוטוצין (מודל סוכרתי), ותזונה גבוהה-שומן-דמנת לשימוש בדגמי (Dreative-Fed to tube-Derto-Fed to use) בדגמיטיבית-Dators-Densation modeled to tubedators (Dexative cancered to arative-Dexative cancers) , , , , , , , , , , , , , , ptozotozoto-Dcined to tubetozotozoto-Dcined to tube-Dcined to tube-Dcined to tubetozotozotozotozotozotozoto-Dcined to tubeto-Dcined to tube-Dcined to tube-Dcined Diabetes) , , , , , ,
• מודלים:0 (Mouse:FLT:1 Transgenic and Knockout עכברים מאפשרים מחקרים מכניסטים ברמה המולקולרית.לדוגמה, eNOS (endotal חנקן synthase) עכברים מפונפים להראות זקפה לקויה, מאשרים את התפקיד המכריע של לא מודל העכבר משמשים גם כדי ללמוד ED- הקשורים ההזדקנות ואת ההשפעות של גנים ספציפיים על תפקוד שרירים חלק.
• (FLT:0) מודלים רבי-רביוט: 1 (רביטס) יש מערה דו-קרבית כי הוא אנטומי ופיזיולוגי דומה לבני אדם, מה שהופך אותם אידיאליים ללימוד הרפיה מושרה לסמים וההתכווצויות ב vitro.
• מודלים של טט:0 (Canine Models:FLT:1) כלבים שימשו היסטורית למחקרי גירוי עצביים ובדיקת טכניקות כירורגיות, אך חששות אתיים והוצאות הפחיתו את השימוש שלהם לטובת מכרסמים.

במודלים vivo הם חיוניים להערכת הרוקחנים ותופעות לוואי מערכתיות של טיפולים חדשים.הם גם מאפשרים לחוקרים ללמוד את ההשפעות של תחלואה כמו סוכרת, היפרדות, היפרדות, ו hyperlipidemia על הפונקציה זקפה.

ב-Virtro Organ Bath and Cell Culture Models

במודלים vitro מספקים סביבה מבוקרת לבחון תגובות תא ורקמות מסוימות ללא המשתנים המתואמים של חיה חיה.הנפוצה הנפוצה ביותר בהכנות vitro הם רצועות מערות corpus Cavernosum מבודדים ושריר חלק או תאים אנדוטיים.

• (FLT:0 Organ רחצה מחקרים: FLT:1 Strips של corpus Cavernosum מחולדות, ארנבים או בני אדם (התת במהלך ניתוח פרוטות הפין) רכובים ב אמבטיות רקמות מלאו פתרון מלח פיזיולוגית. גירוי שדה חשמל או אמצעי ניהול סמים חוזה ותגובה מרגיעה.מערכת זו אידיאלית להקרנה חדשה מעכבת PDE5ors, הערכת Rho-kin-ase, ואפקטים של לחץ רפויסטיקה.
• (FLT:0Cell Culture Models: FLT:1 תאי שריר חלקיים חלקיים או תאים endothelial ניתן לתרבות וכפוף למתחים שונים (גזול גבוה, hypoxia, ציטוקינים דלקתיים) כדי לחקות את תנאי ED.חוקרים יכולים אז כמו לא לעשות ייצור, רמות cGMP, וביטוי גנים אלה הם שימושיים במיוחד עבור חקר מסלולים מולקולריים כמו NOGc / RKoAGE) של מוצרים מתקדמים (RKocles) ו-RIRD.
• (FLT:0) מערכות תרבות:FLT:1 מתקדם יותר בהגדרות vitro משלבים תאים שרירים חלקיים תאים נוסטליים ב transwell או 3D matrix כדי לדמות את האינטראקציה בין שני סוגים אלה של תאים.זה מאפשר מחקר של אות פרקרין ואת ההשפעות של תרופות על תקשורת תאית.

בעוד במודלים vitro מציעים יכולת גבוהה ויכולת לבחון תנאים רבים בו זמנית, הם חסרים השפעות מערכתיות של זרימת דם, קלט עצבי, משוב הורמונלי.

מודלים מתמטיים ופוליטיים

מודלים Computational משתמשים משוואות מתמטיות כדי לדמות את התהליכים הביומכניים והביוכימיים של זקפה.מודלים אלה נעים מסימולציות תאיות פשוטות של זרימת הדם ועד לניתוחים מורכבים של עיוות רקמות.

• (FLT:0) מודלים התרמודינמיקה: FLT:1 מודלים אלה מייצגים את הפין כמערכת של מתנגדים ו capacitors, לחזות כיצד שינויים בזרימת עורקים, זרימה ארסית, וטון שרירים חלק מערערערערה משפיע על ICP.הם יכולים לדמות את ההשפעות של תרופות או מחלות שונות על פרופילים.
• (FLT:0) מודלים של מסלול נתיבים משניים: FLT:1eur משוואות שונות רגילות מודל הקינטיקה של ללא סינתזזה, ייצור cGMP, ו- PDE5 פעילות כזו מסייעת לחזות כיצד שינויים בפעילות האנזים או זמינות תת-קרקעית משפיעים על משך והיקף זקפה.
• (FLT:0) מודלים אלמנט יסוד: FLT:1eur אלה מודלים 3D משלבים את הגיאומטריה ואת המאפיינים החומריים של ⁇ ⁇ a albuginea ו corpus Cavernosum.הם משמשים כדי ללמוד גורמים מכניים כגון קריסה במהלך חדירה או את ההשפעות של fibrosis על קשיחות זקפה.

מודלים Computational הם עלות-יעילות ומאפשרים בדיקות מהירות של תרחישים רבים.עם זאת, הם דורשים ערכים פרמטריים מדויקים מהנתונים הניסוייים, והם עדיין לא יכולים לשחזר באופן מלא את התגובות הביולוגיות המורכבות שנראו במערכות חיים.

יישומים של מודלים לפיתוח טיפול

מודלים פיזיולוגיים להאיץ את הפיתוח של כל טיפול ב- ED גדול, מתרופות אוראליות לתרופות רגנרטיביות. להלן הם אזורים מרכזיים שבהם מודלים ממלאים תפקיד קריטי.

Phosphodiesterase Type 5 (PDE5) Inhibitors

התפתחותו של sildenafil (Viagra) ויורשיו (tadalafil, vardenafil, avanafil) התבססה מאוד על הן ב vitro והן במודלים vivo. מחקרים של רחצה מוקדמת של איברים הראו כי sildenafil חזק הרפיה של ארנבת קורפוס מערות דלקת מפרקים היום ⁇ sams בתגובתם ל- NO תורמים.

הזעם ההרמונלי

טיפול חלופי טסטוסטרון עבור hypogonadal ED היה מאומת באמצעות מודלים עכברים מקובצים, אשר מציגים את התגובות מופחתים ICP כי הם הפוך על ידי ניהול טסטוסטרון. in vitro מחקרים באמצעות תאים שריר חלק מבני אדם הוכיחו כי טסטוסטרון upregulates eNOS ביטוי ולא ייצור. מודלים אלה ממשיכים להודיע את המסלול האופטימלי, מנה, ותזמון של טיפול טסטוסטרון, כמו גם הערכות יעילות סיכון עבור גברים עם דאגות הערמונית.

ג'ין תרפיה וגישות מולקולריות

טיפול גנטי עבור ED נועד לספק גנים ⁇ עבור לא סינתז, גורמי צמיחה, או ערוצי יון לשחזר את הפונקציה זקפה. מחקרים קליניים בדרך כלל להשתמש במודלים עכברים של פציעה עצבית או סוכרת. לדוגמה, משלוח פתאומי של eNOS או nNOS (נוירונלי NOS) הוכח כדי לשפר את התגובות ICP בחולדות בגילאים או סוכרת.

טיפול ב-Stem Cell Therapy ו-Regenerative Medicine

טיפול תאי גזע הוא אחד האזורים המבטיחים ביותר לטיפול ב- ED אשר הוא refractory ל מעכבי PDE5, במיוחד לאחר ניתוחי פרוטסטנטי רדיקליים בעלי חיים - בעיקר חולדות - משמשים כדי להעריך את יעילותם של מחקרים תאי גזע מאומצים העצם עד 2021, לא רק לאחר ניתוח עצבי חלק של תאי גזע (MACs), אלא גם תאי גזע מבודדים (D) ותאים עצביים לאחר מכן, לאחר ניתוח עצביים של דלקת מפרקים (MAFranic) של תאים עצביים (MAFredrecrecrecregic) של תאים עצביים).

טיפול בהלם נמוך-הנמוך (Li-ESWT)

[ה] לי-ESWT התפתחה כטיפול לא פולשני ב- ED, שעלולה על ידי גירוי ניאוברליזציה והתחדשות עצבית.הפיתוח שלה התבסס על מודלים בעלי חיים. במודלים של עכברוש סוכרת, Li-ESWT הראה ביטוי של VEGF, eNOS ו- PCNA, ושיפור הפונקציה הזיקפה נמדדת על ידי ICP.

שילוב האנסים

מודלים פיזיולוגיים משמשים יותר ויותר לבדיקת השפעות סינרגיסטיות של טיפולים משולבים.לדוגמה, שילוב מעכבי PDE5 עם תאי גזע או Li-ESWT עשוי להניב שיפור גדול יותר מאשר לבד. במודל עכברוש של ED סוכרתית, השילוב של sildenafil ו- ADSCs הראה התאוששות משופרת של ICP בהשוואה למודלים של Computational יכול לדמות את הזמן של אינטראקציות כאלה כדי לזהות מרווחים אופטימליים.

הגבלות של מודלים פיזיולוגיים נוכחיים

בעוד מודלים פיזיולוגיים לא יקרו, יש מגבלות חשובות שיש לקחת בחשבון כאשר הם מתרגמים ממצאים לחולים אנושיים.

• (FLT:0) מבדילים בין הבדלים: FLT:1 מודלים רודנטים שונים מבני אדם באנטומיה הפין (למשל, נוכחות של עצם הפין במקוטים) ובכמה מסלולים מולקולריים.תרופה שעובדת טוב בחולדות לא יכולה להופיע זהה בבני אדם בשל הבדלים במטבוליזם או בחלוקת קולטן.
• (FLT:0) רדיפה נגד התנאים הכרוניים: FIRLT:1 רבים במודלים vivo לגרום ED באמצעות פציעה חריפה (למשל, חץ עצבי) אשר לא משכפל באופן מושלם את ההתקדמות ההדרגתית ורב-תכליתית של ED אנושי מהזדקנות, סוכרת או מחלת לב וכלי דם.
• (FLT:0) באפקטים מוגברים: תרבויות תאים 1 LT:1 חסר את האדריכלות תלת-ממדית ואינטראקציות פרקרין של רקמות שלמות.מדוני רחצה איברים להסיר הורמונים מערכתיים וזרימת דם, כך שתוצאות לא יכולות לשקף בתגובות vivo.
• (FLT:0) הסמכת מודל חישובית: מודלים מתמטיים של FLT:1 תלויים קלטות פרמטר מדויק.אם נתונים ניסיוניים אינם שלמים או מוטים, התחזיות של המודל יכולות להיות מטעה.
• (ב) [15] דאגות: 1) השימוש בבעלי חיים, במיוחד כלבים, מעלה סוגיות אתיות שהובילו לתקנות מחמירות יותר ולחיפוש אחר חלופות כמו מודלים מתקדמים ברוטסטר.

למרות מגבלות אלה, מודלים פיזיולוגיים נשארים עמוד השדרה של מחקר ED קליניקליני.התקדמות בהנדסת רקמות אנושיות וטכנולוגיה של איברים על שבב עשוי בקרוב לספק חלופות מדויקות יותר ואתיות יותר.

מודלים עתידיים: Next-Generation Models

החוקרים מפתחים מודלים מתוחכמים יותר, אשר יותר טוב לחקות פיזיולוגיה ומחלות אנושיות.

• (FLT:0 מודלים של בעלי חיים אנושיים: FLT:1 עכברים בלתי מוגנים מוזרקים עם תאי גזע אנושיים או מושתלים עם רקמת הפין האנושי ניתן להשתמש כדי ללמוד תגובות ספציפיות אנושית לטיפולים.
• (FLT:0) 3D ביו-מכוס המערות: 1 שימוש ביו-inks המכילים שרירים חלקיים ותאים נוסטליים, מדענים יצרו מבנים קטנים שיכולים להתכווץ ולנוח בתגובה לתרופות.
• (FLT:0Microfluidic "penis-on-a-chip" מודלים:BuildFLT:1 מכשירים אלה מחקים את זרימת הדם ואת הדינמיקה הלחץ של המערות של הגוף על מיקרו-scale, המאפשר בדיקות סמים באמצעות תפוקה גבוהה עם תאים אנושיים.
• (FLT:0) מודלים חישוביים מתקדמים המשלבים נתונים של גנומיקים ופרוטמייקים: אלגוריתמי למידת מכונה של Machine יכולים כעת לחזות כיצד מטופלים בודדים יגיבו לטיפולים ספציפיים המבוססים על פרופיל הגנטי שלהם, תוך שהוא הופך בעידן של רפואה מותאמים אישית.

חידושים אלה מבטיחים להאיץ את גילוי טיפולים ED בטוחים ויעילים יותר תוך צמצום ההסתמכות על בדיקות בעלי חיים.

מסקנה

(התפקוד של Erectile הוא מצב מורכב עם vascular, נוירולוגי, אנדוקריני, ומודלים פסיכולוגיים תחת פיקוח של סוכרת - בין אם ב vivo, in vitro, או חישובי - כבר היה חיוני כדי לפענח את המנגנונים של זקפה רגילה ואת פתוגים של EDub לאחרונה, הם איפשרו את הפיתוח של מעכבי PDE5, טיפולים הורמונליים, ולהגדיל טיפולים כגון תאים נמוכים כמו טיפול אנושי, בעוד שהם ממשיכים טיפול יעיל יותר, כמו טיפול אנושי, כמו החלמה, כמו גם כן, כמו טיפול יעיל יותר, 000, 000, 000, 000, 000, 000, טיפול יעיל יותר, 000, 000, 000, 000 החלמה, 000.