מכשירים לבישים ל ניטור רציף של תפקוד קידני

גידול Need for Constant Kidney Health Tracking

הכליות הן איברים חיוניים האחראים לסינון פסולת, איזון אלקטרוליטים, ויסת לחץ דם, וייצור הורמונים התומכים בייצור תאי דם אדומים. Chronic כליות מחלה (CKD) משפיע על 850 מיליון אנשים ברחבי העולם, עם מקרים רבים שלא מאובחנים עד שלבים מתקדמים, ניטור מסורתי מבוסס על בדיקות דם תקופתיות והערכה gloology merular filationateation Rate (GFR), אשר יכול רק כדי להפחית את הפחתת זמן טיפול בתסמינים, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 יכול להיות מסוגל לשחזר תרופות קבוע, 000, 000, 000, 000, 000, 000 בדיקות טיפול פסיכולוגי, 000, 000, 000, 000 רטיקוליים, 000, 000 רטיבות, 000 יכול רק כדי להפחית את זה יכול רק כדי להפחית את בדיקות טיפול אינטנסיבי.

פגיעה בכליות חריפה (AKI), המופעלת לעתים קרובות על ידי זיהומים, ניתוח או סמים ננוכרים, דורש גם זיהוי בזמן. ניטור מבוסס בית החולים הנוכחי דורש משיכת דם תכופה, אבל לבישת יכול להזהיר רופאים מוקדם יותר.ההתכנסות של מיקרואלקטרוניקה, חיישנים גמישים ותקשורת אלחוטית עושה כעת ניטור רציף של מכשירים הניתנים למדידה טכנית.

מפתחי Biomarkers for Kidney Function Monitoring

כדי למדוד את ביצועי הכליות ברציפות, חיישנים חייבים לזהות סמנים ביולוגיים ספציפיים הנמצאים בזיעה, נוזל בין-דתי (ISF), או ביופלואידים נגישים אחרים.

• (FLT:0Creatinine:FLT:1 A תוצר לוואי של חילוף החומרים של השרירים, המופרש על ידי הכליות. רמות אלבונד מצביעות על סינון לקוי. in Sweat, קריאטינין מתאם עם רמות דם לאחר אימון או גירוי תרמי.
• (FLT:0)Urea:BuildFLT:1) A Waste product fromחלבון Crash. Urea חנקן בדם (BUN) הוא סימן סטנדרטי לכליות תפקודית.חיישנים לביבש יכולים לזהות urea בזיעה או ISF, אבל קלמנט חייב לקחת בחשבון את מצב הייבוש וקצב זרימת הדם.
• (הופנה מהדף LT:0) אלקטרוולייט (סויום, אשלגן, כלוריד, סידן): "איזון 1FreaLT" מלווה לעתים קרובות CKD ו- AKI. תנודות פוטאסום הן מסוכנות במיוחד, שעלולות לגרום לב arrhythmias.
• (FLT:0Cystatin C:FLT:1 ; חלבון במשקל נמוך מסונן על ידי הכליות.מחקר מתפתח מראה כי ניתן למדוד ב ISF עם מכשירים מיקרו-fluidic ועשוי להיות מושפע פחות על ידי מסת שריר מאשר קריאטינין.
• (FLT:0) מולקולה של פציעה כליות (KIM-1): ⁇ 1 (הביומרקם הראשונים של פציעה בכליות, מזוהה בשתן או ISF. חיישנים לביים משולבים אימונוסאות יכול לזהות אלה עבור התראה מוקדמת של AKI.

כל ביומרקר מציג אתגרים ייחודיים עבור חישה רציפה, לא פולשנית. Creatinine ו urea חיישנים לעתים קרובות להסתמך על תגובות zymatic (creatininase, urease) המייצרות מוצרים אלקטרוכימיים לזיהוי. אלקטרוליטים הם בדרך כלל נמדדים באמצעות אלקטרודות אלקטרוליטיביות ion-selective (ISE) משטחים חייבים להיות מוגנים מפני יציבות ביופובית, לשמור על פני ימים, לפעול באופן קבוע, ומשתנה תחת טמפרטורה, ומשתנה תחת טמפרטורה, ומשתנה תחת טמפרטורה שונה.

חיישנים טכנולוגיות עבור ציוד קידני

חיישן אלקטרו-כימי

חיישנים אלקטרוכימיים הם הפלטפורמה הבוגרת ביותר לזיהוי ביומרקר לבישים.הם להמיר אירועים ביולוגיים (enzyme-substrate מחייב, אנטי-גנטיגן) לסימנים חשמליים.עבור ניטור הכליות, חיישני אמפרומטריים מודדים זרמים שנוצרו על ידי זיהוי אנזימים של 8 תגובות אורגנוקסיות קבועות, לדוגמה, טלאי עם מערך מיקרו-קלנט יכול לדגום, ולהשתמש ב-מפלקס אמפטי של תגובה דלקתית של סימטרית של סימטרית של ספקטרום של 8 מ-מסטרום-מסטרום-מסטרום-מסטרואנטית תגובה סטנדרטית של ⁇ ית הרחם, אשר הציגהמתית ב-מנקה, עם ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ית'ינית-מנקה, עם ⁇ 80.

חיישנים אופטיים

שיטות אופטיות, כגון פלואורנס או אסימיום כפיסים, יכול לספק קריאות לא חשמליים, שימושי כאשר רעש חשמלי הוא בעייתי.לדוגמה, אינדיקטור רגיש לריכוז urea יכול להיות מוטבע בתיקון הידרוג'ל. עוצמת הפלורינג נתפסת על ידי גלאי על לוח מודעות, לעתים קרובות רגישים פחות להפרעות אלקטרומגנטיות וניתן לתכנן להיות מעוצב על ידי חומרת אור גמישה, אך ורק על ידי גירוי סביבתי.

אלקטרודות אינפורמטיביות (ISEs)

עבור ניטור אלקטרוליט, מערכות מגע מוצקות באמצעות membranes פולימר עם ionophores הם נפוצים. Potassium ISEs מבוסס על valinomycin כבר משולב לתוך חיישנים מבוסס טקסטיל ופרקים. a גדול hurdle הוא הסחף הנגרמת על ידי היווצרות מים בין membrane לבין אלקטרודה. מראשs ב פחמן מבוסס פחמן (למשל, 000), 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000

פלטפורמות מיקרו-השפעה

כדי להתמודד עם כמויות קטנות של הזיעה או ISF ולספק אותם באופן אמין לחיישנים, מערכות מיקרו-השפעה הם חיוניים. פאסיבי מיקרו-fluidics להשתמש כוחות capillary כדי להנחות נוזל דרך ערוצים, בעוד מערכות פעילות משלבות כתמים מיקרו-אפקטיביים עבור כליות מיקרו-קלוריות לעתים קרובות כוללים אספן, תא תגובה, ומאגרי פסולת.חלק משתמשים בתגובה צבעית המיוצרת עם אפקט אלקטרו-שימושי נמוך יותר מאשר סלולארי, למרות ש-רפואי נמוך, אם הם מציעים גישה פשוטה, או צהובה, או צהובה, או צהובה, אם כיבית, או צהובה, אם כיבית, אם כיבית, אם כיבית, אם כי הם מציעים שימוש בסמארטפון, או צהובה, או צהובה, או צהובה, או צהובה, או צהובה, או צהובה, לעתים קרובות, אם כיבית, רק עם עדשות עבודה בינונית, עם עדשות עבודה נמוכה, או צהובה, עם עדשות מגע בינוני, עם עדשות מגע בינוני, עם עדשות מגע בינוני, עם עדשות מגע בינוני, אם כיבית, עם עדשות מגע בינוני, אם כיפות, אם כיבית, לעתים קרובות, עם עדשות מגע אלקטרוניות, לעתים קרובות, לעתים קרובות, לעתים קרובות, אם כיפות נמוכה יותר, אם

חיישנים חודרים ל- Wearable Form Factors

האתגר ההנדסי משתרע מעבר לכימיה של חיישן למכשיר הפיזי.יש ללבוש מעשי עבור ניטור הכליות חייב להיות נוח, לא פולשני, עמיד ללבוש מתמשך (ימים בודדים עד שבועות).

• (FLT:0Wristbands ומכשירים בסגנון השעון: אנדרט 1:1 היתרונות האלה של היכרות משתמשים ומרחב סוללה גדול, אבל הזיעה מדגימה על היד היא פחות אמינה במהלך תקופות sentary.חיישנים אופטיים יכולים להשתלב לתוך הלהקה, אבל חיישנים אלקטרוכימיים דורשים מגע עם העור ועלולים להיות מוטרדים על ידי תנועה.
• (FLT:0) פטימים (ד'סיבי, גמיש): אנדרל 1 (מקום על הזרוע העליונה, החזה או הגב התחתון, אלה יכולים לגשת ISF באמצעות מיקרונודלס או לאסוף הזיעה באמצעות iontophoresis.הם דיסקרטיים ומאפשרים מגע רציף.המגבת העיקרית היא יכולת סוללה מוגבלת והצורך בדבקות חזקה על פני תקופות ארוכות.
• (FLT:0) חיישנים בעלי פרופיל עצמי: אנדרל 1 (FLT:1) בדים חכמים עם אלקטרודות מודפסות דיוג'ט ניתן ללבוש כחולצה או פס כף יד.הם מציעים נוחות גבוהה אבל דורשים פרוטוקולים חזקים ועשויים להיות מאוישים יותר בשל נקבוביות בד.
• (FLT:0)Ear-worn או עפעפיים: irph:1 , אך קבלת תשומת לב.אוזן יכול לגשת הזיעה מהמזבל האוזן, בעוד משקפיים יכולים לפקח על דמעות.מיקומים אלה עשויים לספק רמות ביומרקר יציבות יותר, אבל שילוב הוא מורכב.

עבור ניטור תפקוד הכליות מתמשך, טופס טופס עם microneedles עבור ISF הוא עכשיו את המבטיח ביותר. ISF הרכב מתאים דם קרוב פחות מושפע פעילות גופנית וטמפרטורה מאשר הזיעה. מיקרוננים שנעשו פולימרים ביולוגיים לא תואמים (למשל, פוליקרבונט, סיליקון) עם ערוצים חלולים או טיפ ⁇ יכול לחדור ללא כאבים את התירס סטרטום הם קצרים מספיק כדי 10 ק"מ -500 דקות) עם מפוזה, 000 זמן, 000 זה לא יכול להיות עם מפוזה, 000 זמן מפואר עם מפואר עם מפואר עם מפואר עם מפוזה מפואר עם 10 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

העברת נתונים, עיבוד ואבטחה

ברגע שסימנים ביומרקר נמדדים, הם חייבים להיות מדיגיטליים, מעובדים, מועברים לשרת חכם או ענן. Bluetooth כוח נמוך (BLE) הוא תקן עבור מכשירים לבישים בשל צריכת האנרגיה הנמוכה שלה והתאמה נרחבת. חלק מהמערכות משתמשות ב-NFC להעברת נתונים לטווח קרוב, אשר מקטין את הכוח אך דורש סריקה מכוונת.

עיבוד אותות על-ידי שכפול הוא חיוני: זרמי חיישן גולמי יכולים להיות רועשים בשל חפצים בתנועה, שינויים טמפרטורה והתערבות. צינור טיפוסי כולל סינון (נמוך או Kalman), תיקון סחף בסיס, פיצוי עבור טמפרטורה ואפקטים pH. מכשירים מתקדמים משלבים מודלים למידת מכונה כדי לחזות eGFR מכמה ביומרקרים ונתונים אישיים (גיל, משקל, אלגוריתמים אלה חייבים להיות מאומתים נגד מדידות סטנדרטיות ל- E2D) עם הערכה רפואית של מחקר.

אבטחה ופרטיות הן נושא מרכזי.נתוני בריאות לבישים נחשבים למידע בריאות מוגן (PHI) בתחומים רבים.מכשירים חייבים להצפין נתונים המועברים (למשל, באמצעות AES-128) ולעמוד בתקנות כגון HIPAA (US) או GDPR (EU) על אחסון על-הדטרף צריך להיות מוגבל, ואבטחת ענן צריכה להיות מוצפנת וגישה למשתמשים יש להודיע על שיטות נתונים ולתת הסכמה עתידית עשויה לכלול טרנדים להטמיעו על מנת לספקי נתונים רגישים, אך ורק על מנת לספקי אבטחה, או עיבוד נתונים רגישים, או לתקני אבטחה.

כוח ללבוש: אתגרים אנרגיה

ניטור רציף דורש מקור חשמל אמין שאינו דורש טעינה תכופה. סוללות ליתיום טיפוסי לתיקונים קטנים לספק 50-200 mAh, שנמשך 1-3 ימים בהתאם לפעילות חיישן ותדירות שידור. Wireless טעינה באמצעות כריות צ'י יכול להאריך את יכולת השימוש, אבל המשתמש חייב לזכור לטעון בו-זמנית. חלק החוקרים בודקים קציר אנרגיה מחום הגוף (מתים), תנועה ביואלקטרית או ביוכימית שיכולה לייצר דלק דו-חמצני, לדוגמה, כדי לספק ריכוז קבוע של דלק עם דלקת חשמלית או חומר-דלקת.

אסטרטגיות ניהול אנרגיה כוללות חיישני חובה (התאוששות כל 5-30 דקות במקום ברציפות) ושימוש מיקרובקרים בעלי כוח נמוך (למשל, ARM Cortex-M0).ההעברה של נתונים גולמיים היא אנרגיה-אינסטנסיבית; דחיסה או סינכרון סוללות על שכפול יכול להפחית את מספר השידורים.

אפשרויות ל-Biocompatibility and Long-Term Wear

מכשירים שמלווים את העור במשך ימים או שבועות חייבים להיות עשויים מחומרים שאינם גורמים לגירוי או לתגובות אלרגיות. Adhesives צריך להיות כיתה רפואית ומסוגלים לעמוד זיעה, כביסה ותנועה. ממשק החיישן - במיוחד מיקרונואידים - חייב להיות מבודקים מחומרים ביו-תואמים כגון פולי (methyl methacrylate) (PM),MA (lactic-coolic) או תגובה אלקטרונית קלה לדלקת ריאות, אך לא ניתן לדווח על ידי דלקת ריאות חמורה.

חיישן מרעיש הוא מכשול מרכזי עבור תפעול מתמשך. חלבונים, תאים, ורכיבים אחרים ב ISF או הזיעה יכולים מודעות אוטב על פני השטח החיישן, חסימת אתרים פעילים וגורם לסחף.אסטרטגיות לצמצום כוללים ציפוי עם פוליאתילן גליקול (PEG), שכבות הידרוג'ל רציף, או מונות עצמיים מקובצי אצבע מיקרו-השפעה לערוצים עם חיישן יחידנימיים (בלילה) עם חיישנים ללא טיפול יומיומי לפחות, או חיישנים אמיתיים (Demic) או ליתר דיוק) באופן קבוע (Impice) או בקיצור, או בקיצור, או בקיצור, או ליתר דיוק אמיתי).

המונחים: reulatory Pathways

לפני צגים הכליות ללבוש יכול להשפיע על הטיפול בחולי, הם חייבים לעבור אימות קליני קפדני.מחקרים חייבים להפגין קורלציה עם שיטות סטנדרטיות זהב (serum creatinine, eGFR נמדד על ידי פיזור iohexol) על פני אוכלוסיות מגוונות (בריא, CKD שלבים 1-5, dialysis חולים, AKI חולים כוללים רגישות, ערך חיזוי חיובי, ו Bal-Alland-Altman התקנים צריך לשמור על דיוק, טווח של פעילות גופנית, דיוק, ביצועים.

טיהור רגולטורי (FDA, CE סימון) בדרך כלל דורש להראות את המכשיר בטוח ואת המדידות שלו אמין.עבור FLT:0wellnessFLT 1 התקנים שאינם לאבחן או לפקח על מחלה, דרישות הם קלים יותר, אבל רוב המכשירים מכוונים לניהול מחלת כליות יהיה טיפול רפואי סוג IIMA דוגמה היא ההודעה טרום FDA (510) LT 3 אשר דורש אישורים לרישום קבוע (ראוי) של התקן קליני קבוע (ראוי) או לרישום מוקדם של טיפול).

פלטפורמות מחקר ו-Intable Wearable Platforms

כמה ניסיונות אקדמיים ומסחריים מתקדמים לקראת ניטור הכליות התלות:

• (FLT:0) ⁇ הזיעה עבור קריאטינין ו urea (אוניברסיטת טקסס, דאלאס): 1 השתמש מודול iontophoretic כדי לגרום הזיעה ומערך חיישן אמperometric.התאם מתקשר דרך BLE עם טלפון חכם.
• (FLT:0)Microneedle מבוסס חיישן נוזל titial (אוניברסיטת קליפורניה, סן דייגו): 1A ⁇ micronedle מיצוי ISF לתוך ערוץ מיקרו-השפעה שבו קריאטינין ואסלם נמדדים.האבטיפוס שומר על תפקוד עבור 72 שעות. Ex vivo מחקרים על עור חשוף מראה לינאריות וסלקטיביות.
• (ב) אלגוריתמים של כליות (הדברים כמו FLT) 1HealthEquityFLT:2 ו-FLT 3 עם אלגוריתמים של כליות (Startups:5 בעוד לא ישירות מדידת כליות, חלק מהחברות מתפתחות אלגוריתמים אשר מעריכים את eGFR מגמישות לב, פעילות, תוצאות מעבדה קודמות אלה הם לא אמין פחות ואמין לשינויים חד-כימיים.
• (FLT:0Sandia National Laboratories (US): ראט'ר 1) מכשיר בעל כורה פרק כף יד המצביע על קריאטינין בזיעה באמצעות אמירות צבעוניות ולוכד תמונות עם מצלמה.המכשיר מיועד למעקב מרחוק של מכבי האש וכוח צבאי ללחץ הכליות.

מימון חיצוני מ-NIHFLT:0) המכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול וקידני (NIDDK)BuildFLT:1 תומך במספר פרויקטים אלה, המציין עלייה בהתעניינות מסוכנויות בריאות גדולות.בקשה עדכנית ליישומים (RFA) מכוונת במיוחד חיישנים בעלי שם לב במיוחד עבור ניטור CKD, אותת דחיפה לקראת מסחר.

כיוונים עתידיים: AI, Predictive Analytics ו- Closed-Loop Systems

הפוטנציאל האמיתי של ניטור הכליות מתמשך אינו רק להציג מספרים אלא גם להפוך נתונים לתובנות בלתי ניתנות להפעלה.אינטליגנציה מלאכותית (AI) ולמידה מכונה (ML) יכול לנתח מגמות ביומרק ארוכות טווח כדי לחזות התקדמות AKI או מהירה CKD. לדוגמה, מודל המשלב נתונים אישיים של סרטן, אשלגן, וגמישות לב יכול ליצור ציון סיכון מזהיר את הניטרינר או הניפוסלימי מוקדם יותר (מערכת אבטחה) לפני דינמית (מערכת אבטחה) דינמית אחת)

גבולות אחרים הם מערכות סגורות כי באופן אוטומטי להתאים תרופות המבוססות על קריאה ביומרקר.במחלת הכליות, דיסלקטיקה וקושרי אשלגן נפוצים אבל דורשים מינון זהיר. A עונד כי גילוי אשלגן עולה יכול לגרום שחרור אשלגן נמוך דל אלה נקשר אשלגן נקשר מכתם מיקרונידל, או להתאים משאבה דיאורטית.

חידושים חומרים יהיו גם קריטיים.ההההה עצמית של הידרוג'לידים שתיקון פני השטח, חיישנים ביו-עמידים עבור ניטור זמני (למשל, לאחר AKI), ואספקת חשמל אלחוטית דרך סלילים אינדוקטיביים עשויה לשפר מאוד את יכולתה.ארו-טווח, חיישן יחיד עשוי לא להיות מספיק; פלטפורמות מרובות-מודולריות המשלבות את קריאטי, urea, אשלגן, ואולי מוקדם, סימן בריאותי (IM-1), , , , , , , , הרואין) , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , הרואין) , , , , , .

להתגבר על גדרות ה-Remaining

למרות ההבטחה, אימוץ נרחב של צגים הכליות ללבוש פרצופים משמעותיים.ראשון, דיוק חיישן בתנאים בעולם האמיתי יש לאמת בניסויים גדולים יותר, יותר ארוכים.כרגע, לא ניתן לחבושת כבר ברור על ידי ה- FDA עבור ניטור תפקוד כליות מתמשך.שני, תאימות למשתמש: חולים עם CKD מאוחר הם לעתים קרובות קשישים ועשויים להיאבק עם מכשירים מורכבים.

שילוב נתונים לתוך זרמי עבודה קליניים הוא מחסום נוסף.רשומות בריאות אלקטרוניות (EHRs) חייב לקבל זרמי נתונים לבישים, ומרפאות חייבות להיות מאומן כדי לפרש מגמות רציף מול מדידות נקודה.אזהרות צריכות להיות מכווצות כדי להימנע עייפות אזעקה.תקני אי התאמה (למשל, HL7 FHIR) מפותחים, אך תאימות עם מערכות קיימות נשארות בלתי עקביות, בסופו של דבר, הן יכולות לחשוף החלטות רפואיות מסוכנות; אך לא יכולות להיות מסוכנות.

בטווח הקרוב, הדרך הריאליסטית ביותר היא להציג צגים בכליות לבישים כנספחים לטיפול סטנדרטי.לדוגמה, תיקון שחוקים במשך 72 שעות לאחר שחרור בית החולים AKI יכול להזהיר את הרופאים מוקדם re-injury, צמצום הקריאות. ב CKD, תמונה יומית של קריאטינין עלולה להוביל התאמות תזונתיות מוקדם יותר מאשר בדיקת דם חודשית.

מסקנה

מכשירים בעלי תפקוד לכליות מתמשך הוא מטרה שאפתנית הדורשת מומחיות במדעי החיישן, מיקרואלקטרוניקה, חומרים הנדסה, ניתוח נתונים ותרופות קליניות.התפתחויות האחרונות יצרו אבטיפוס מבטיח למדידת קריאטין, urea, אלקטרוליטים, וסימנים ביולוגיים אחרים בזיעה ו- interstitial נוזל. עם זאת, אתגרים נשארים בהשקעות, ביו-אופטימיות, ניהול כוח, אימות קליני הוא תוספת משמעותית של טיפול אלקטרוני, וזיהוי, עם התקדמות טיפולית של מיליוני מחלות, והערכה אישית, עם התקדמות טיפולית, והערכה אישית של מערכות ניהולית, ואבטחה של טיפוליתית, עם זאת, ואבטחה של טיפולית, עם סימטרית של טיפולית, עם סימטרית, עם דינמית של מערכות ניהולית, עם דינמית של טיפולית, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם חסכונית של טיפולית, עם התקדמות טיפולית, עם חסכונית של מערכות ניהולית, עם דינמית של טיפולית, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם