תיקון קרטליג נשאר אחד האתגרים המשמעותיים ביותר ברפואה האורתופדית רגנרטיבית.בניגוד לעצם או לעור, שחרור קלושט יש יכולת פנימית מוגבלת עבור עצמם מחדש בשל האופי הפנימי שלה, צפיפות תאית נמוכה, ואת חוסר פעילות היחסית של צ'ונדרוציטים משותפים בסופו של דבר יש לחץ דם מרכזי של מערכת הפעלה משותפת, דלקת מפרקים, ומחלות ניווניות, לעתים קרובות להוביל ללקות, כי יש השפעה מוגבלת, אם זה, כי יש השפעה מוגבלת על ידי טיפול פסיכולוגי, אך ורקמות, אך ורקמות, אך ורקמות, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לחץ דם משותף של לחץ דם משותף של לחץ דם משותף של לחץ דם, יש השפעה מוגבלת, אך ורקמות, יש השפעה מוגבלת, אך ורקמות, אך ורקמות, לאחר מכן, יש השפעה משותפת של לחץ דם, אך ורקמות, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, באופן קבוע של מחלות מורכבות, עם ירידה חלקית של מחלות מורכבות, לאחר מכן, עם ירידה חלקית של לחץ דם משותף של לחץ על ידי טיפול פסיכולוגי, יש השפעה משותפת של טיפול, יש השפעה משותפת של מחלות מורכבות, יש השפעה משותפת של לחץ דם, בסופו של טיפול, לאחר מכן,

הבנת הידרוג'ל כמכשירי אספקת סמים

הידרוגלים הם רשתות תלת-ממדיות של פולימרים פולימרים הידרופיליים שיכולים לספוג ולשמור כמויות גדולות של מים - לעתים 90% או יותר של משקלם הכולל.תוכן מים גבוה זה, יחד עם התכונות הרכות והמכניות שלהם, הופך אותם דומים מאוד לאגודות ממטרוגרפיה חוץ סלולרית (ECM) בהקשר של תיקון פחמימות, הידרוג'ל משמש תפקידים כפולים: הם פועלים כפית מבנית שממלאת את האינטראקציות בין-סגולות לרכיבי (אונקמיות) ו/אונקציה פיזית, או מחוזקות (אונקמיות) או מרשתות אלקטרו-קוגניבות).

היתרונות המרכזיים של הידרוגלס כוללים את אי-הזריות שלהם (נוסחאות ממאניות ניתן להינתן באמצעות הליכים אמנותיים פולשניים מינימליים), יכולתם להיות עמוסים בתאים ובמולקולות ביואקטיביות, והקלות שבה ניתן לכוון את התכונות המכאניות שלהם כדי להתאים את אלה של טיפול מולד (סעיף 1) עבור שחרור צמיחה מתמשך, הידרוג'ל מציע יתרונות נוספים: הם להגן על חלבונים מפני עצלות אנזים, להפחית את תדירות השימוש באפקטים של טיפול רפואי (Fre) כדי להפחית את ההשפעות טיפול קליני מתמשך של טיפול תרופתי (Fre) עם טיפול תרופתי) עם טיפול תרופתי נוסף על ידי טיפול תרופתי, כלומר, להפחתה של טיפול תרופתי, להפחתה של טיפול תרופתי, להפחתה של טיפול תרופתי, להפחתה של מערכת טיפול תרופתי, להפחתה של טיפול תרופתי, להפחתה של טיפול תרופתי, להפחתה של טיפול תרופתי, להפחתה של 20 שעות טיפול תרופתי, כדי להפחית את ההשפעות טיפול תרופתי, כדי להפחית את ההשפעות של טיפול משולב של טיפול תרופתי, כדי טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, 000) עבור טיפול תרופתי, כדי להפחית את ההשפעות של טיפול משולב של טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, 000) עבור טיפול תרופתי, 000) עבור טיפול תרופתי, 000) עבור טיפול משולב של טיפול משולב של טיפול משולב של טיפול משולב של טיפול

מרכזי צמיחה להתחדשות קרטליג

גורמי צמיחה הם אותות חלבונים כי התנהגות תאית תזמורתית, כולל התפשטות, הבחנה, וסינתזה ממטריקס. in cartilage תיקון, כמה גורמי צמיחה הראו הבטחה מסוימת:

  • (FLT:0) Transforming Growth Factor-Beta (TGF-β): 1FLT:1 הגורם העיקרי למד עבור chondrogenesis. TGF-β-β Super Family Partners (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β-β3) מעורר תאי גזע mesenchymal (MSCs) כדי להבדיל chondrs ולקדם את סוג ה-Cgage של רכיבי Egggggic IIgic II.
  • (FLT:0) BMP-4 ו- BMP-7, גם חברים ב- TGF-β Super Family, הם גורמים חזקים של cartilage ו- BMP-7, BMP-4, BMP-7, גם חברים ב- TGF-β Super Family, הם גורמים חזקים של cartilage ו-עצם היווצרות. BMP-7 (הידוע גם בשם חלבון אוסטאוגני-1) שימש בניסויים קליניים לתיקון קלפי.
  • (FLT:0) ,Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-103): מקדם סינתזה ממטריקס ומעכב את ההפחתה של מטריצה המאורגן על ידי ציטוקין קטבלובי.זה פועל באופן סינרגי עם גורמים אחרים לצמיחה כדי לשפר את התוצאות chondrogenic.
  • (FLT:0)Fibroblast Growth Factor Family (FGFigture): FGFLT 1:1 FGF-2 (בסיסי FGF) מעורר את התפשטות הchondrocyte והוא הוכח להגן על cartilage במודלים של אוסטאו דלקת מפרקים, בעוד FGF-18 (prifermin) נמצאת כעת בפיתוח קליני עבור ההשפעות האנבוליות שלה על cartilage.
  • (FLT:0)Platelet-Derived Growth Factor (PDGF): FLT:1 גיוס MSCs ומקדם את התפוצה שלהם; לעתים קרובות בשימוש בשילוב עם גורמים אחרים.

האתגר הוא שלחלבונים אלה יש חצאי חיים קצרים ב vivo - על סדר דקות עד שעות - עקב פרוטוזיזה, נקה מהירה, וחייב רכיבי ECM. לכן, מערכת משלוח שיכולה למקם את הגורם הצמיחה באתר הפגם ולשחרר אותו במשך שבועות או חודשים חיוני להשגת יעילות טיפולית.

סוגי הידרוג'ל עבור Sustained שוחרר תיקון קרטליג

מגוון רחב של חומרי הידרוג'ל נחקרו עבור יישומי פחמימות.הם יכולים להיות מסווגים באופן רחב לפולימרים טבעיים, פולימרים סינתטיים ומערכות היברידיות.כל מחלקה מציגה פערים נפרדים בין ביו-תחרותיות, כוח מכני, התנהגות השפלה, ואת היכולת לשלוט בשחרור קינטיקה.

פולימר הידרוגל

הידרוג'ל טבעי נגזר ממקורות ביולוגיים והם אינם עולים בקנה אחד עם ביו-אי, לעתים קרובות המכילים מוטיבים של תאי אינטרינושית אשר תומכים בהחזקה של צ'ונדרוציטים ותפקוד.

  • (FLT:0)Collegenve:FLT:1 חלבון גדול בקלוחיות הילידים ECM. Collagen hydrogels (במיוחד סוג I וסוג II) משמשים נרחב בשל הביואקטיביות שלהם ויכולת לתמוך chondrogenesis. שיעור ההשפלה שלהם יכול להיות מכוון על ידי צפיפות crosslinking.
  • (FLT:0) Hyaluronic Acid (HA): irph1 glycosaminoglycan באופן טבעי בשפע ב cartilage ונוזל סינבוני.ה הידרוגלס יכול להיות שונה מבחינה כימית כדי ליצור ג'לים יציבים והם אטרקטיביים במיוחד כי הם נקשרים לקולטנים CD44 על chondrocytes, קידום אותות תא והפקה של ווטרס.
  • (FLT:0) אלג'ינראט: 1FLT:1; פולישביד בעל כורע ים שמהווה הידרוג'ל בנוכחות של cations די שווים כמו סידן אלג'ינאטה הוא לאות, בלתי ניתן להזריק, ומשמש לערעור גורמי צמיחה ו-MSCs.החלופה העיקרית שלה היא היעדר אתרי מטריה-תא ממאמניים, הדורשים שינוי כימי.
  • (FLT:0) צ'יטוסאן: 1FLT (ד') דרבירד מצ'יטין, צ'יטוסאן היא כלי תקשורתי ויכולה ליצור קומפלקסים פוליאלקטרוניקה עם מולקולות מואשמים שלילי.זה אנטימיקרוביאלי וניתן למזג עם פולימרים אחרים כדי לשפר את התכונות המכניות.
  • (FLT:0)Gelatinue:FLT:1 Denatured collagen כי שומר מוטיבים מבוססי תאים ( רצפיםRGD) גלטין methacryloyl (GelMA) הוא נגזר נפוץ מאוד photocrossable המאפשר שליטה מרחבית וזמנית מדויקת של ג'לציה.

הידרוגלים טבעיים בדרך כלל מידרדרים באמצעות מנגנונים אנזים או הידרוליטיים, אשר יכולים להיות מועילים עבור התחדשות מלאה ושיפוץ על ידי רקמת מארחת.עם זאת, חולשתם המכנית וזמינותם ל- מילימטר נותרו מגבלות.

Polymer hydrogels סינתטי

הידרוג'ל סינתטי מציע שליטה מעולה על תכונות מכניות, שיעורי השפלה, והרכב כימי.הם לא מסתמכים על חומרים בעלי חיים, צמצום הסיכונים האימונוגניים.

  • (FLT:0) פוליאתילן Glycol (PEGIR) 1:1 הידרול סינתטי תקן הזהב של PEG הוא אינרטי, הידרופילליק, והוא יכול להיות פונקציונלי עם קבוצות crosslinkable (למשל, PEG-diacrylate, PEG-Mengel) כדי ליצור הידרוג'ים עם קשיחות טונה וגודל mesh רבים לשלב אסטרטגיות ביואקטיביות (F2, 000) עבור פאסיביים, 000-F) עבור פאסיביים (R-Agable, 000) פאסיביים (R) , 000-Ag-Ag-Ag-A) , 000-Ag-Ag-Ag-A) כדי ליצור הידרוג'ל-נקבה (R) כדי להיות בשימוש, 000) כדי ל-נקבה (R-נקבה) כדי ל-Ag-נקבה (DPRG-נקבה) כדי ליצור הידרוגל-נקבה) כדי ליצור הידרוג'ל-נקבה (R.
  • (FLT:0) פוליבייל אלכוהול (PVA): ראטל:1 (Highly hydrophilic) וקל לעבד. pVA hydrogels הם מפוצצים פיזית באמצעות מחזורי קפואה, ויצרו מיקרוקריסטלים קרח שפועלים כמו crosslinks.הם מפגינים כוח מכני גבוה ניתן להשתמש עבור פגמים נגרמים.
  • (FLT:0) פולימרי (N-isopropylacrylamide) (PNIPAM): veFLT:1 A thermoresponsive פולימר העובר מעבר שלב בסביבות 32%C, המאפשר מעבר סול-גל בטמפרטורת הגוף - אידיאלי למשלוח בלתי ניתן להזרקה.
  • (FLT:0) פולי (חומצה גליקולית-לקטית) (PLGA): FevolveLT:1 למרות שבדרך כלל נעשה שימוש כמיקרוסקופים ולא במרבית הידרוג'ל, PLGA יכול להיות משולב עם פולימרים הידרופיליים כדי ליצור הידרוגלים מורכבים עם קינטיקה של הידרדרות.

הידרוג'ל סינתטי בדרך כלל חסר ביואקטיביות אלא אם כן הוא שונה, ואת מוצרי ההשפלה שלהם (למשל, חומצה גלקטית, חומצה גליקולית) יכול ליצור מיקרונומנטים חומציים שעלולים להזיק לchondrocytes.

היברידית ו- Composite Hydrogels

כדי לרתום את היתרונות של חומרים טבעיים וסינטטיים, חוקרים רבים פנו למערכות היברידיות.לדוגמה, PEG hydrogels יכול להיות מחוספס עם קולגן, HA, או RGD peptides כדי לשפר את החידה התאית.interpeneting רשתות (IPN) לשלב שני רשתות פולימרים עצמאיות כדי לשפר את הנוקשות.

אסטרטגיות עבור Achieving Sustained Growth Factor

שחרור גורמי צמיחה מ הידרוגלס יכול להתרחש באמצעות מספר מנגנונים, לעתים קרובות פועל במקביל: דיפוזיה דרך רשת פולימר, נפיחות של הידרוג (אשר מגביר גודל מרש), השפלה (הטבע) של השרשראות פולימרים, ואינטראקציות ספציפיות זיקה בין גורם הגדילה לבין מריצה. Achieving שחרור מתמשך דורש בדרך כלל להאט את הפיזור ולהאריך את זמן המגורים של החלבון בתוך הג'ל.

מלכודות פיזיות

הגישה הפשוטה ביותר היא לפזר את גורם הצמיחה בפתרון המבשר הידרוגל לפני שחצוב.רשת פולימרית המתקבלת ממלכודת פיזית את החלבון.שחרור מתרחשת באמצעות דיפוזיה דרך ה- mesh. שיטה זו היא פשוטה אך לעתים קרובות גורמת לשחרור כחלק משמעותי של החלבון ליד פני השטח desorbs במהירות.כדי להפחית את השחרור, אחד יכול להגדיל את צפיפות החצוצרה (הגדלה שלי) או להשתמש בריכוז גבוה יותר, עם מומנטום, עם ריכוז זה יכול גם כן, עם מומנטום.

קיבולת במיקרו-או ננוקרייר

אסטרטגיה מעודנת יותר כוללת תחילה את הגורם הצמיחה בתוך נושא משני, כגון מיקרוספירות PLGA, לימפודס, או Chitosan nanoparticles, ולאחר מכן הטמיע ספקים אלה בתוך הידרוג '.הנושא הפנימי מספק מחסום דיפוזיה נוסף יכול להיות מותאם כדי לחדד לאט, שחרור הגורם הגדילה במשך שבועות עד חודשים.

תוקפנות כימית ושגשוג

על ידי קישור שווה ערך לגורם הצמיחה של ה- hydrogel backbone (או ל-Fed peptide), השחרור הופך להיות תלוי על הצטברות של האג"ח הזה, או על ידי הידרוליזה או פעולה אנזומטית. שיטה זו מספקת את השליטה המדויקת ביותר על מנת לשחרר קינטיקה וניתן להשיג שחרור כמעט אפס-order- עם זאת, נדרשת כימיה זה כדי למנוע את הצמיחה או לחסום את האתר הפעיל שלה.

Stimuli-Responsive Release

ההתקדמות האחרונה הציגה "חכם" הידרוג'לז אשר משחררים גורמים צמיחה בתגובה לרמזים סביבתיים ספציפיים.אלה כוללים טמפרטורה (למשל, PNIPAM), pH (למשל, שיטוסן / חומצה פוליאקארית תרכובת), אנזים (למשל, קישורים רגישים ל- pH), או אפילו טעינה מכנית (למשל, שחרור מונע כוח).

אתגרים מתייימים תרגום קליני

למרות תוצאות קליניות מבטיחות, רק קומץ של מערכות ייצור מבוסס הידרוגל הגיעו בדיקות קליניות לתיקון טרחוס.

  • (FLT:0 שרוף לשחרר: 1) הידרוגלים רבים עדיין מציגים פרץ ראשוני של גורם צמיחה, אשר יכול להוביל לתופעות לוואי כגון היווצרות העצם הectopic (עם BMP-2) או דלקת סינבונית. Achieving באמת אפס הזמנה שחרור במהלך חודשים נותר קשה.
  • (FLT:0) תחמושת ותגובה גוף זר: אנדרל 1 (BirFLT:1) אפילו הידרוג'ל "אינו תואם" יכול לעורר תגובה דלקתית קלה המזרזת את ההידרדרות ופשרה של שימור גורם גדילה.
  • (FLT:0) תכונות מכניות: FLT:1 hydrogels כי הם אופטימיזציה עבור שחרור לעתים קרובות יש נוקשות נמוכה ולא יכול לעמוד כוחות דחיסה גבוהה Shear במפרק הברך. הידרוגלים חזקים מבחינה מכנית, לעומת זאת, יכול להגביל דיפוזיה וחדירה תא.
  • (FLT:0Growth Factor Stability:FLT:1 Encapsulation in a פולימרים רשת אינה מבטיחה יציבות חלבון. גורמים רבים צמיחה נוטים להפחתה, מחיקה, או חמצון במהלך אחסון ולאחר השתלה. פורמולה (למשל, סוכרים, גולשים) נדרשים לעתים קרובות.
  • (FLT:0) מניטור ו Sterilization: Reproducibility in crosslinking צפיפות ועומס גורם צמיחה קשה להשיג בקנה מידה קליני. Sterilization שיטות כגון gamma irradiation או ethylene oxide יכול לזלזל הן hydrogel והן את המטען חלבון.
  • (FLT:0) אינטגרציה עם Native Tissue:cioFLT:1 , גם אם גורם הצמיחה regenerates cartilage, הרקמה החדשה חייבת להיות משולבת מכנית עם העגל הילידים שמסביב העצם subchondral.

כיוונים עתידיים וגישות מתפתחות

התחום נע במהירות לפלטפורמות הידרוגל מתוחכמות יותר, אשר מתייחסות למגבלות אלה.

ECM hydrogels

אבקת ECM (dECM) יכול להיות solubilized ו restructage לתוך hydrogels כי לשמור את האותות הביוכימיים הילידים. הידרוגלס אלה לספק מיקו של גורמי צמיחה, proteoglycans, ו קולגן כי מחקה מקרוב את המיקרו-אווירה.DECM גללs הוכח כדי לשפר את chonesigens של טרשת נפוצה ללא גורמים אקסוגניים.

3D Bioprinting and Personalized Hydrogels

הדפסה ביולוגית תלת מימדית מאפשרת היווצרות של פיגומים מרחביים של הידרוג'ל עם אדריכלות מבוקרת בדיוק, המאפשרת יצירת פיגומים מדורגים מראש המחקה את הארגון האוזון של ייעוד (על-פיפי, ביניים, אזורי עומק) ניתן להדפיס בדפוסים ספציפיים כדי להנחות את הגוון התאי ואת היווצרות מטריצה. טכנולוגיה זו מבטיחה שתלים ספציפיים לחולה שמתאימים לגיאומטריה F:0(cent) לסקירה ביולוגית עבור הדפסה 1Tertending) עבור הדפסה ויצירה של 1D.

VEGF ו-Drowth Factor אסטרטגיות

בעוד vascularization הוא בדרך כלל לא רצוי in avascular cartilage, פגמים עצם subchondral דורשים הן osteogenesis ו chondrogenesis. כפול-release מערכות המספקות VEGF (עבור אנגוגנזה העצם) לצד גורם chondrogenic (כמו TGF-β-β-β3) הראו הצלחה במודלים של osteochondral.GGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGF (עבורת שחרור ששחררוגניים ששחררוגניים בגורמים שגורמים לגורם זה מכבר רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף העצם, כמו רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף של רצף רצף רצף של

Exosomes ו- Growth Factor Mimetics

אלטרנטיבה חלבונים recombinant הוא השימוש של exosomes או סודומה מ MSCs, המכיל קוקטייל של גורמי צמיחה ו ציטוקיןes. hydrogels טעון עם exosomes יכול לספק סביבה יותר טבעי, מתמשך אות הסביבה. תרופות מולקולה קטנה כי לחקות את אותות צמיחה (למשל, Kartogenin, אשר מקדם chonesis) הם גם משולבים לתוך חלופות יותר יציב, כמו גם חלופות יותר.

עדכון קליני

מספר מוצרי הידרוג'ל נמצאים בניסויים קליניים.לדוגמה, השימוש ב הידרוג'לים מבוססי HA עמוסים ב- TGF-β3 (או MSCs אוטוביוגרפי) הראה הבטחה מוקדמת בניסויים קטנים למומים ב-Cyperage.Sphers sprifermin של TGF-β3 (F-18) מועברת גם כזרקה בתוך-art (לא גל) אך מדגימה את הפוטנציאל של מסלולים מתקדמים יותר.

מסקנה

מערכות משלוח מבוססות הידרוגל מייצגות פלטפורמה מגוונת ורבת עוצמה להשגת שחרור מתמשך של גורמי צמיחה בתיקון טרחוס. על ידי מינוף התכונות הייחודיות של הידרוגלס - חוסר יכולת, טונה, ואת היכולת לחקות את ECM - חוקרים שפותחו מערכות אשר יכול לשמור על רמות טיפוליות של חלבונים צמחיים לאורך שבועות, שיפור תוצאות במודלים טבעיים, היברידיים, היברידיים, כמו גם יתרונות מכניים, כמו גם שיפור של חומרים מכניים, כמו גם על ידי ייצור.