הפיתוח של איברים תורמים אוניברסליים היה מטרה ארוכת שנים ברפואה להשתלת, שבו המכשולים העיקריים הם דחייה חיסונית והמחסור הכרוני של איברים השתלות מסורתיות מסתמכ על התאמת התורם ונמען עבור אנטיגנים של לוקים אנושיים (HLA), אבל גם עם משחקים קרובים, חיסון חיסוני מתמשך חיים חייב למנוע דחייה. גישה זו היא הרבה מאידיאל, המוביל לתחלואה משמעותית והגבלת מספר בלתי-קיימא של גנים חדשים, אך ורק לאחר מכן, באופן קבוע, אשר עלולים לפתח את החיסון נגד גנים מתקדמים באופן קבוע, באופן קבוע, באופן קבוע, ללא טיפול גנטיים (בדרך כלל-המוחשיכל אחד) באופן קבוע, אשר מופעלים, אשר עלולים, באופן קבוע, ללא טיפול גנטי.

טכנולוגיית CRISPR

CRISPR הוא כלי גידן שנוצר ממערכת הגנה חיידקית טבעית.זה מורכב משני מרכיבים עיקריים: RNA מדריך שמכוון את המערכת לרצף דנ"א ספציפי, וחלבון Cas9) שפועל כמו מספריים מולקולריים כדי לחתוך את ה-DNA במיקום המדויק הזה, לאחר חיתוך, מנגנוני התיקון הטבעיים של התא ניתן לרתום כדי לשבש גן (nk) או להוסיף כמה שיטות גנטיות קודמות (כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, כדי לשפר את הפשטות) או שיטות מחקר אוניברסליות שונות).

הכוח של CRISPR הוא לא רק דיוק שלה, אלא גם בקנה מידה שלו חוקרים יכולים עכשיו מהנדס את הגנום של עובר חזיר חסר גנים מרובים כי לעורר תגובות חיסוניות אנושיות, ועריכה אלה הם מותר, המאפשר יצירת של עשבי חזיר שונים עבור קצירת איברים.בעשור האחרון, CRIS עבר ממעבדה לסקרנות עם פוטנציאל טיפולי אמיתי, יישום שלה ב Xenoperation הוא שילוב של מערכת ההפעלה 1Ftrans מבטיח.

למה חזירים? מודל החיות האהוב עליכם

חזירים נחשבים למקור המתאים ביותר ל-xenotransplantation בשל דמיון אנטומי ופיזיולוגי לבני אדם, כמו גם את הגידול המהיר שלהם ואת ההיקף שלהם.איברים נוספים של חזיר - לב, כליות, כבד, ריאות - הם בערך בגודל של איברים אנושיים, ופיזיולוגיה הלב וכלי דם שלהם הוא דומה.

ג'ינס מפתח המיועד ל-Universal Donor Organs

אלפא-1,3-Galactosyltransferase (GGTA1)

הגן GGTA1 מקודש אנזים שמחבר סוכרים אלפא-גליים אל פני השטח של תאים. Knocking Out GGTA1 מבטל את המטרה העיקרית עבור נוגדנים טרום-גזעניים אנושיים.שינוי זה היה הישג ציוני דרך והוא עכשיו סטנדרטי במודלים של חזירים מהונדסים גנטית עבור xenotransplantation.

Cytidine Monopu-N-Acetylneuraminic Acid hydroxylase (CMAH)

CMAH אחראית לייצור סוכר בשם Neu5Gc, xenoantigen נוסף כי בני אדם חסרים. בני אדם להפיץ נוגדנים אנטי-Neu5Gc עקב חשיפה תזונתית, כך שזרקו את CMAH עוד מפחיתים הכרה חיסונית. זנים רבים של חזיר מודרני הם כפול-קנוקטים עבור GGTA1 ו- CMAH.

Beta-1,4-N-Acetylgalactosaminyltransferase 2 (B4GALNT2)

הגן B4GALNT2 מוסיף מבנה פחמימות נוסף (SdcioFLT:0) אנט'ר 1 (Afiger) שגם הוא אימונוגני בבני אדם.3-knockout חזירים חסרי GGTA1, CMAH ו- B4GALNT2 מפותחים כעת כדי לכסות את ה-xenoantigens העיקריים.

Swine Leukocyte Antigen (SLA) Class I ו- Class II

מעבר לאנטיגנים של פחמימות, תאי ה- T העיקריים יכולים לזהות מולקולות SLA ולהקים התקפה חיסונית (MHC) – המכונה SLA – היא מטרה עיקרית לדחיית תאים סלולריים. תאי T יכולים לזהות מולקולות SLA ולהקים התקפה חיסונית. CRISPR יכול לשמש כדי לדפוק את SLA מחלקה I ו / או מחלקה II, ביעילות להסיר את המטרות העיקריות לדחיית תאים ממין.

שינויים אנושיים נוספים

כדי לחסן עוד את התגובה החיסונית, החוקרים מכניסים את הזנות האנושיות לגנום החזירים.לדוגמה, הוספת חלבונים רגולטוריים משלימים אנושי (CD46, CD55, CD59) מסייע להגן על תאי החזירים מהקזקדאין האנושי, תוך שילוב של 10 חודשים של הישרדות אנושית-Fenotulations, לעומת זאת, כאשר אנדוריום נחשף לדם אנושי מתקדם כמה מודלים מתקדמים, אשר משמשים כיום ל- 10 מחקרים גנטיים-Fate-Fate, מאשר ל-Fate-Tenoate-TN-TN-TNUM-TDR-T.

רשימה מקיפה של גנים שמוגדרים ב-xenotransplantation ניתן למצוא ב-FLT:0review על ידי Hryhorowicz et al. (2018)FLT:1 שפורסם ב- Frontiers in Immunology.

מחקר ופיתוח נוכחי

התקדמות משמעותית נעשתה בחמש השנים האחרונות, והגיעה לשיאה בהשתלת הניסויים הראשונה של לב חזירי בעל ערך גנטי בינואר 2022 במרכז הרפואי של אוניברסיטת מרילנד, היו לו 10 שינויים גנטיים: שלושה דציולים כדי להסיר את התוצאה הגדולה של אנטיגנים של פחמימות (GTA1, CMAH, B4GAL2) ו-6 טרנסג'נטנג'ן אנושי (CD, CD, 55, 47) לחלבון המוח שלו לא היה מסוגל לגרור את החמצן האנושי.

במקביל, חוקרים במוסדות שונים השיגו הישרדות ארוכת טווח של כליות חזיריות בעקרונות לא אנושיים באמצעות שילובים של עריכת גנטיות ופרוטוקולים מדכאים של אימונו-מערכת בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס דיווחו על הישרדות של כליות חזיר עם דצינות GGTA1 יחיד בתוספת חלבונים רגולטוריים אנושיים במשך יותר משנה ב baboons, אם כי עם דיכוי אינטנסיבי לאחרונה, נוסף של תאים אנושיים (Doutoph) הוא עדיין מחלישומי מאקרו-אוניב יותר מאשר תאים אנושיים.

מחוץ ל-xenotransplantation, CRISPR נחקר גם כדי לערוך את ה-FLT:0humancioFLT:1 איברים.לדוגמה, מערכות היתוך ex vivo יכולות לאפשר איברים אנושיים להיות גינוניים כדי להסיר או לשנות את HLA, מה שהופך אותם מתאימים למקבלים ללא קשר ל- HLAmatch - אסטרטגיה המכונה "universal" גישה אנושית זו, אשר אינה יכולה למנוע את התורמים לאיברים מתקדמים, אך ורק לאחר מכן, אך ורק לאחר מכן, לא ניתן לבצע את התורמים, אך ורק לאחר מכן, אך ורק את התורמים, אך ורק לאחר מכן, לא ניתן לבצע את התורמים, אך ורק את התורמים, אם לא יכולים להיות פחות.

אתגרים לOvercome

Immune Rejection Beyond Xenogenic Barriers

גם עם עריכת גנטית נרחבת, המערכת החיסונית מורכבת ומפוכחת.הדחייה ממוקדת נוגדנים, תגובות תאי T, וחסינות מולדות כל האתגרים הקיימים כיום.כרגע, אפילו איברי החזירים המעודכנים ביותר עדיין דורשים דיכוי משמעותי במקבלים, העלאת חששות לגבי בטיחות לטווח ארוך וסיכון הזיהום.המטרה היא ליצור איברים הדורשים מינימום או לא חיסוניים, אבל זה עדיין לא הושג.

סיכון לזיהומים Zoonotic

חזירים מחזיקים וירוסים שיכולים להדביק תאים אנושיים, בעיקר רטרווירוסים אנדוגניים (PERVs) משולבים בגנום החזיר ולא ניתן להסיר על ידי הרבייה המקובלת. CRISPR שימש כדי לאלתר את כל PERVs בתאי חזיר על ידי מיקוד הגנים פולינזיס שלהם (הנקראים כביכול PERV-C ו-V-A עותקים, עם זאת להוכיח כי הוא חופשי לחלוטין של פתים פעילים אחרים וכוללים של תאים חשמליים ועלולים להיות בלתי מוכרים.

בטיחות ויציבות של מספר רב של ג'ין Edits

ביצוע גנים מרובים באותו תא מגביר את הסיכון של מוטציות מחוץ להשגה, סטיות chromosomal אחוריות, או שלא כוונון על אפקטים target.הבריאות ארוכת הטווח של חזירים הנושאים עריכת רבים היא גם דאגה - שינויים מסוימים עלולים לפגוע בתפקוד האיברים הרגיל או לגרום להפרעות התפתחותיות.Rirorous pheyping של חזירים דחוסים הוא חיוני לפני איברים בטוחים לשימוש אנושי, יתר על ידי תאים CRgic או גרימת תפקוד CRgic (במקום זהה) רק לסיבוכים של גזע CRgicial של תאים CRgics (אך).

רדיפת ומוסרית Hurdles

הפחתת השימוש בבעלי חיים מהונדסים גנטית מעלה חששות אתיים לגבי רווחת בעלי חיים, שינוי הגנום של בעלי חיים, והפוטנציאל להשלכות אקולוגיות בלתי מכוונות אם בעלי חיים היו בורחים.את האתיקה של שימוש בנושאים אנושיים בניסויים ראשוניים, במיוחד כאשר טיפולים קונבנציונליים זמינים (למשל, דיאליזה לכשל בכליות), הם גם וויכוחים על מסגרות הריגולציה שפותחו על ידי ה-FDA, הסוכנות האירופית, תרופות, וגופים ברורים אחרים, אך עדיין לא היו צריכים ניסויים קליניים, אך ורק לאחר מכן, אך ורק לאחר מכן, אך ורק לאחר מכן, אך ורק לאחר מכן, הם לא היו קיימים, אך ורק בפרוטוקולים, אך ורק בפרוטוקולים, הם לא פרוצדורות סטנדרטיים, הם קיימים, אך ורק בפרוטוקולים, אך ורק בפרוטוקולים, אך ורק בפרוטוקולים, אך ורק בפרוטוקולים, אך ורק לאחר מכן, הם אינם מתקדמים, אך ורק לאחר מכן, אך ורק בפרוטוקולים, אך ורק בפרוטוקולים, הם נבדקים, הם קיימים, הם אינם פרוצדורה, אך ורק בפרוטוקולים סטנדרטיים, אך ורק בפרוטוקולים סטנדרטיים, אך ורק בפרוטוקולים, אך ורק בפרוטוקולים, אך ורק בפרוטוקולים.

שיקולים אתיים ובטיחות

הנוף המוסרי של איברי התורם האוניברסליים של CRISPR הוא רב-פנים. מצד אחד, הפוטנציאל לחסוך אלפי חיים בכל שנה הוא עצום - רשימת ההמתנה של איברים בארצות הברית לבדה כוללת יותר מ-100,000 אנשים, ורבים מתים לפני קבלת השתלה. Xenotransplantation יכול להציע היצע בלתי מוגבל של איברים, חיסול הצורך בתורמים מתים וצמצום התיירות והמסחר הבלתי חוקי מצד שני, הם יכולים לגרום לגניבהילציה גנטית מסוימת של בעלי חיים, אך ורק אם הם יכולים לטעון על פני השטח של גזעים גנטיים אנושיים, במיוחד, אם הם יכולים להיות מעורבים, אם הם יכולים לגרום לכך שהם יכולים לגרום לחרקים, אם הם יכולים לטעון, אם הם יכולים להיות מעורבים, אם הם יכולים, אם הם יכולים לספק יותר, אם הם יכולים לטעון, אם הם יכולים, אם הם יכולים לספק יותר, אם הם יכולים, אם הם יכולים, אם הם יכולים, אם הם יכולים, אם הם יכולים, אם הם יכולים, באופן ספציפי, באופן נרחב, אם הם יכולים, אם הם יכולים, באופן משמעותי, אם הם יכולים, אם הם יכולים, אם הם יכולים, אם הם יכולים, אם הם יכולים, למשל, למשל, למשל, למשל, אם הם, אם הם יכולים, למשל, אם הם יכולים, למשל, אם הם יכולים, למשל, אם הם,

מנקודת מבט בטיחות, הדאגה העיקרית היא הופעתה של מחלה חדשנית מחזיר לאדם. PERVs הם הסיכון המלומד ביותר, אבל פתוגנים חזיר אחרים (למשל, crcine cytomegalovirus, porcine לימפוטרופי הוירוס) יכולים גם להדביק תאים אנושיים.Rirgous סינון של חזירים, ופוטנציאל אנטי- prophylaxis פוטנציאלי, יהיה צורך, כמו גם ניסויים רפואיים מקובלים על פני תאים סרטניים (Ricreative) הוא לא ניתן לשלוט על פני חיות).

ארגון הבריאות העולמי (WHO) הקים תוכנית ייעודית ב-xenotransplantationph1 כדי לספק הדרכה בינלאומית ותיאום גישות רגולטוריות, תוך הדגשת עקרונות אתיים וסטנדרטי בטיחות.

תחזית לעתיד ומסקנות

הדרך אל איברי התורם האוניברסליים עדיין בשלבים המוקדמים שלה, אבל ההתכנסות של טכנולוגיית CRISPR, התקדמות ב immunology, והבנה עמוקה יותר של מחסומים של Xenotransplantation מציעים אופטימיות חסרת תקדים בטווח הקרוב (5-10 שנים), ניסויים קליניים מוגבלים של כליות החזירים והלבבות מהונדסים גנטית צפויים להתחיל, ככל הנראה כטיפולי גשר לחולים עם צורך דחוף וללא חלופות.

יתר על כן, הטכנולוגיות שפותחו עבור xenotransplantation עשויים גם להאכיל בחזרה לתוך allotransplantation (אנושי-לאנושי) לדוגמה, CRISPR העריכה של איברים אנושיים במהלך פיזור שתן יכול "לאחד" סוג דם או מצב HLA, מה שהופך כל איבר תרם מתאים לכל מקבל.זה למעשה לסיים את הבעיה של מחסור איברים בשל חוסר התאמה חיסונית, עם זאת, גישות טכניות משמעותיות כגון, כולל אתגרים מיוחדים, כולל את הסימפטומים המהירים של עריכת גנים, ללא צורך עריכת גנים מתקדמים, ללא צורך חיובי, וסיכון גבוה, ללא עלות גבוהה וסיכון גבוה, ללא עלות גבוהה ואפקטיביים, ללא צורך גנטי, ללא עלות גבוהה.

לסיכום, טכנולוגיית CRISPR הופכת את הנוף של תרופה להשתלת על ידי כך שהיא מאפשרת יצירת איברים בעלי חיים מהונדסים גנטית שיכולים להתחמק ממערכת החיסון האנושית, בעוד מכשולים הקשורים לבטיחות, יעילות, ואתיקה להישאר, הראשון מוצלח של השתלות חזיר-אדם כבר הוכיח את הפוטנציאל של גישה זו.PR עם המשך ההשקעה במחקר, פיקוח רגולטורי קפדני, ודיאלוג פתוח עם הציבור, התורם יכול להפוך איברים בתוך העשור האחרון של אינספור אתגרים קריטיים של מחקר חדש: